Alt
Gorm Meitiléine agus Neamhord Dépholach: An Taighde Cliniciúil a Scrúdú
An leagan gearr
Tá staidéar á dhéanamh ar ghorm meitiléine i neamhord dépholach le tréimhse níos faide ná mar a thuigeann formhór na ndaoine, ó na 1970idí i leith, nuair a bhí taighdeoirí ag lorg roghanna eile in áit litiam agus cóireálacha breise lena úsáid in éineacht leis. Tá an bonn fianaise iomlán beag: sraith cásanna oscailte amháin, dhá thriail rialaithe stairiúla, agus staidéar randamaithe trasmhalartaithe nua-aimseartha amháin. Is é an comhartha comhsheasmhach atá iontu ná feabhas ar chomharthaí dúlagair agus ar chomharthaí iarmharacha nuair a cuireadh gorm meitiléine leis an gcóireáil a bhí ar bun cheana. Níor léirigh aon staidéar éifeacht fhrithmhainiach, agus níor tháinig comhartha soiléir aistrithe go mainia chun cinn in aon staidéar, cé go raibh na samplaí i bhfad róbheag chun ceist an aistrithe a réiteach. Ba cheart d’aon duine atá ag measúnú an chomhdhúil seo iad a léamh mar staidéir ar chóireáil bhreise, ní mar fhianaise ar mhonaiteiripe, agus ba cheart na rabhaidh faoi idirghníomhaíochtaí a mheá sula dtiocfaí ar aon chonclúidí praiticiúla.
Cén fáth ar tharraing neamhord dépholach aird go luath
Níorbh é an réasúnaíocht riamh go raibh gorm meitiléine cosúil le gnáthchobhsaitheoir giúmair. Ó thaobh struchtúir de, tá sé cosúil le feinitiaisíní, agus mhol na taighdeoirí luatha go bhféadfadh sé vanadáit sa phlasma a dhí-ocsaídiú go foirm nach mbeadh chomh gníomhach céanna, rud a d’athródh gníomhaíocht ATPáis sóidiam-potaisiam a ceanglaíodh le timthriallú giúmair. Mar chruthúnas coincheapa, chuir Naylor agus a chomhghleacaithe cóireáil ar bheirt othar a raibh a ngiúmar ag timthriallú go leanúnach agus thug siad tréimhsí níos faide de ghiúmar cothromaithe faoi deara. Spreag sé sin gach a tháinig ina dhiaidh. Cuireann cuntas stairiúil Howland ar ghorm meitiléine sa tsíciatracht an obair seo i gcomhthéacs, agus rianaíonn sé forbairt na comhdhúile ó réamhtheachtaí feinitiaisín go substaint shíceatrópach thurgnamhach.
Rinne obair níos déanaí ar na meicníochtaí an réasúnaíocht a athmhúnlú timpeall ar fheidhm na miteacoindre agus ar chothromaíocht ocsaídiúcháin-dí-ocsaídiúcháin. Ceanglaíodh mífheidhm mhiteacoindreach le neamhord dépholach trí staidéir ar theaghlaigh, torthaí ar léiriú géine tar éis báis, agus samhlacha ainmhithe amhail an luch shóiteánach POLG1, a bhfreagraíonn a feinitíopa atá cosúil le neamhord dépholach go páirteach do litiam. Áitíonn athbhreithniú Alda ó 2019 ar ghorm meitiléine i neamhoird néarshíciatracha go dtugann cumas na comhdhúile leictreoin a iompar thar phointí blocáilte sa slabhra iompair leictreon, agus sceitheadh speiceas imoibríoch ocsaigine a laghdú, luach heorastúil di mar mhodhnóir miteacoindreach. Cuireann athbhreithniú ar leith ar ghorm meitiléine mar iarrthóir frithdhúlagráin cosc ar MAO-A, bac ar shintéisáis ocsaíde nítrí agus ar chiocláis ghuainileáite, agus éifeachtaí frith-athlastacha leis an léargas ar na meicníochtaí. Is hipitéisí iad na meicníochtaí, áfach. Is í an cheist chliniciúil ná cad a thomhais na trialacha, agus faoi na coinníollacha a rinneadh na tomhais.
Na trialacha, ceann ar cheann
Sraith cásanna Narsapur agus Naylor: othair nach raibh ag freagairt do chóireáil, cóireáil oscailte
Ba é an chéad tuairisc ná sraith neamh-rialaithe de 24 othar a raibh tinneas ainsealach nó trom orthu, ar tugadh gorm meitiléine dóibh mar bhreis ar chóireáil ag 200 nó 300 mg in aghaidh an lae, ar feadh tréimhsí ó chúpla lá go breis agus bliain. Bhí tinneas dépholach (mainiach-dúlagrach) ar naoi nduine dhéag, agus measadh go raibh feabhas cinnte tagtha ar 14 den 19 sin, cion freagartha de 74 faoin gcéad. Níor fhreagair triúr othar a raibh amhras faoi dhiagnóis an neamhoird dhépholaigh orthu.
Breathnaigh air seo mar ábhar chun hipitéisí a cheapadh, ní mar shonraí éifeachtúlachta. Ní raibh randamú, dalladh ná scála caighdeánaithe ann, agus níor tuairiscíodh na cógais a bhí ar bun cheana go hiomlán. Léiríonn figiúr 74 faoin gcéad ó shraith oscailte in othair nach raibh ag freagairt do chóireáil breithiúnas an bhreathnóra agus roghnú na n-othar chomh mór céanna leis an gcógaseolaíocht.
Naylor et al. 1986: triail thrasmhalartaithe dhá bhliain ar phróifiolacsas in éineacht le litiam
Ba é seo an staidéar ba uaillmhianaí de na staidéir luatha: triail randamaithe dhé-dall thrasmhalartaithe dhá bhliain i 31 othar a raibh tinneas dépholach orthu. Bhí gach rannpháirtí le 300 mg in aghaidh an lae a fháil ar feadh bliana amháin agus 15 mg in aghaidh an lae don bhliain eile, in ord randamach. Ba í an dáileog 15 mg an comparadóir, a roghnaíodh den chuid is mó toisc nárbh fhéidir dalladh a dhéanamh le fíorphlaicéabó támh mar gheall ar athrú dhath na fuail. Rud ríthábhachtach, d’fhan gach rannpháirtí ar litiam ar feadh na trialach, mar sin ba phróifiolacsas breise é seo ón tús.
Chríochnaigh seacht nduine dhéag den 31 an dá bhliain. Ina measc siúd a chríochnaigh an triail, bhí comharthaí dúlagair i bhfad níos éadroime go staitistiúil le linn na bliana 300 mg ná le linn na bliana 15 mg, ach ní raibh difríocht i ndéine na gcomharthaí mainia idir na dáileoga. Tuairiscíodh go raibh rátaí iontrála san ospidéal níos ísle le linn na trialach ná roimpi, cé go dtugann athbhreithniú níos déanaí Alda faoi deara go raibh sé sin fíor fiú le linn na dtréimhsí 15 mg, rud a chuireann leis an deacracht léirmhínithe. Chuir na taighdeoirí féin na laigí in iúl: sampla beag, titim amach 45 faoin gcéad, scálaí rátála simplí, amhras faoin dalladh, agus éiginnteacht faoi cé acu an raibh 15 mg támh ó thaobh cógaseolaíochta de. Bhí bunús leis an imní dheireanach sin, mar a mhínítear thíos.
Staidéar Naylor ar dháileog íseal don dúlagar: cén fáth a bhféadfadh an “plaicéabó” a bheith gníomhach
Rinne comparáid dhé-dall trí seachtaine ina dhiaidh sin tástáil ar 15 mg in aghaidh an lae in aghaidh plaicéabó támh i 35 othar a raibh tinneas dúlagrach trom orthu, agus fuarthas go raibh gorm meitiléine i bhfad ní b’fhearr go staitistiúil. Cohórt dúlagair a raibh dúlagar aonpholach ar a bhformhór a bhí anseo, seachas triail ar neamhord dépholach, mar sin baineann sé leis an bhfianaise ghinearálta ar an dúlagar seachas leis an bhfianaise ar neamhord dépholach. Is ó thaobh modheolaíochta de atá sé tábhachtach do léitheoirí a bhfuil suim acu i neamhord dépholach: bhí an dáileog 15 mg a úsáideadh mar chomparadóir sa dá thriail thrasmhalartaithe tar éis feidhmiú níos fearr ná plaicéabó támh inti féin. Dá bhrí sin, is dócha go ndéanann aon chodarsnacht cóireála a thomhaistear in aghaidh 15 mg an difríocht iomlán i gcomparáid le gan aon chóireáil a fháil a mheas faoina luach. Ciallaíonn sé freisin nach raibh fíorghrúpa plaicéabó i gceachtar den dá thriail stairiúla.
Alda et al. 2017: an triail thrasmhalartaithe nua-aimseartha ar chóireáil bhreise
Sa staidéar is déine go dtí seo, rinneadh 37 duine fásta a raibh neamhord dépholach I nó II agus comharthaí iarmharacha orthu a randamú chun gorm meitiléine 195 mg in aghaidh an lae nó 15 mg in aghaidh an lae a fháil, gach ceann acu ar feadh 13 seachtaine i ndearadh trasmhalartaithe. Cóireáil bhreise a bhí anseo go sainráite: bhí gach rannpháirtí cobhsaí ar lamotrigine le trí mhí ar a laghad agus lean siad á ghlacadh, agus ceadaíodh litiam, divalproex, frithshícóisigh agus frithdhúlagráin ag dáileoga cobhsaí. Tá an triail innéacsaithe ag PubMed 27284082. Bhí na comharthaí ag an mbunlíne éadrom go measartha, le meánscóir dúlagair Hamilton thart ar 7.6 agus scóir Montgomery-Asberg gar do 12.7.
Bhí na torthaí i bhfabhar 195 mg ar thomhais dúlagair agus imní. Ina measc siúd a chríochnaigh an triail, bhí méideanna na héifeachta thart ar 0.71 ar scála dúlagair Hamilton, 0.80 ar scála Montgomery-Asberg, agus 0.79 ar scála imní Hamilton, gach ceann acu suntasach ó thaobh staitistice de. Thug an anailís inar tugadh an bhreathnóireacht dheireanach ar aghaidh sna 37 othar ar fad torthaí suntasacha comhchosúla. D’fhan scóir mainia íseal agus cobhsaí gan aon éifeacht cóireála, agus níor léirigh an tacar tástálacha cognaíocha aon tairbhe shuntasach ar thomhais cuimhne briathartha, feidhme feidhmiúcháin ná aire. Tharraing deichniúr rannpháirtithe siar ar chúiseanna lena n-áirítear dul in olcas na gcomharthaí dépholacha, imní, coinneáil sreabháin, agus toiliú a tharraingt siar. Ba iad na fo-éifeachtaí ba choitianta ná dó sealadach le linn fuail, suaitheadh gastraistéigeach, agus tinneas cinn.
Tábla na dtrialacha cliniciúla: cad a tástáladh i ndáiríre
| Staidéar | Dearadh agus n | Dáileog gorm meitiléine | Cóireáil chomhthráthach | Críochphointí | Príomhthoradh | Teorainneacha |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Narsapur agus Naylor, sraith oscailte | Sraith cásanna neamh-rialaithe, 24 san iomlán (19 dépholach) | 200 go 300 mg in aghaidh an lae, 3 lá go 19 mí | Othair nach raibh ag freagairt do chóireáil; níor tuairiscíodh na réimis a bhí ar bun cheana go hiomlán | Breithiúnas an chliniceora ar an bhfeabhas | Measadh go raibh feabhas tagtha ar 14 de 19 othar dépholach | Gan rialú, gan dalladh, críochphointe suibiachtúil, nochtadh ilchineálach |
| Naylor et al. 1986 | Triail thrasmhalartaithe dhé-dall 2 bhliain, 31 cláraithe, 17 a chríochnaigh | 300 mg i gcomparáid le 15 mg, bliain amháin an ceann | Leanadh de litiam i ngach rannpháirtí | Rátálacha ar chomharthaí dúlagair agus mainia, iontrálacha san ospidéal | Dúlagar níos éadroime ar 300 mg; gan difríocht sa mhainia | Titim amach 45 faoin gcéad, scálaí simplí, dalladh lagaithe, 15 mg gníomhach b’fhéidir |
| Staidéar Naylor ar dháileog íseal | Triail randamaithe rialaithe dhé-dall 3 seachtaine i gcomparáid le plaicéabó támh, n=35, dúlagar trom | 15 mg in aghaidh an lae | Níor tuairiscíodh na cógais a bhí ar bun cheana go leordhóthanach | Déine an dúlagair | 15 mg ní b’fhearr ná plaicéabó | Ní cohórt dépholach é; gan méid uimhriúil na héifeachta san achoimre innéacsaithe |
| Alda et al. 2017 | Triail thrasmhalartaithe dhé-dall 13 seachtaine, 37 randamaithe, 27 a chríochnaigh | 195 mg i gcomparáid le 15 mg | Lamotrigine i ngach duine; litiam, divalproex, frithshícóisigh agus frithdhúlagráin ceadaithe má bhí na dáileoga cobhsaí | MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, cognaíocht | Feabhas suntasach ar an dúlagar agus ar an imní ar 195 mg; gan éifeacht ar mhainia ná ar chognaíocht | Sampla beag, comharthaí iarmharacha (ní géarmhíochaine), ilchógaisíocht, éifeachtaí a mhaireann ón tréimhse roimhe sin, 15 mg gníomhach b’fhéidir |
| Triail Naylor ar mhainia | Staidéar dé-dall ar mhainia, n=18 | Ní féidir na sonraí a fhíorú ón tuairisc innéacsaithe | Ní féidir é a fháil ón tuairisc atá ar fáil | Comharthaí mainia | Níor léiríodh tairbhe fhrithmhainiach | Tuairisc dhá leathanach, gan achoimre innéacsaithe, ní féidir an dáileog ná an scála a fhíorú |
An patrún a léamh go hionraic
Seasann trí bhreathnóireacht fiú nuair a chuirtear na teorainneacha san áireamh. Ar an gcéad dul síos, tá treo na héifeachta comhsheasmhach: tháinig feabhas ar chomharthaí dúlagair agus ar chomharthaí iarmharacha leis an dáileog níos airde sa dá staidéar rialaithe ar neamhord dépholach, le méideanna measartha éifeachta sa triail nua-aimseartha. Ar an dara dul síos, ní thacaíonn aon rud sa litríocht seo le maíomh faoi éifeacht fhrithmhainiach. Bhí toradh diúltach ar an triail a dhírigh go sonrach ar mhainia, agus níor aimsíodh aon difríocht sa mhainia sna staidéir thrasmhalartaithe. Is easpa éifeachtúlachta frithmhainí é sin, ní fianaise ar chobhsú giúmair ag an dá phol. Ar an tríú dul síos, níor tháinig comhartha mainia chun cinn de bharr cóireála, ach is beag meáchan atá leis an ráiteas sin. Bhí scóir mainia ag an mbunlíne gar do nialas agus ní raibh sna samplaí a nochtadh don chóireáil ach cúpla dosaen duine, mar sin ní fhéadfadh na staidéir seo riosca aistrithe a raibh tábhacht chliniciúil leis a bhrath. Is é an cur síos ceart ná nár tugadh comhartha aistrithe faoi deara, ní gur cuireadh riosca aistrithe as an áireamh.
Is fiú béim a chur ar dhá fhadhb mhodheolaíochta mar go mbaineann siad leis an mbonn fianaise iomlán. Bhí an dalladh lagaithe ó bhonn i ngach staidéar trasmhalartaithe, ós rud é go n-athraíonn gorm meitiléine dath na fuail agus gur roghnaíodh an comparadóir ísealdáileoige go sonrach chun an éifeacht sin a mhacasamhlú, agus é ceaptha a bheith neamhghníomhach. Níor sheas an toimhde sin: d’fheidhmigh an dáileog íseal níos fearr ná plaicéabó támh sa dúlagar, rud a chiallaíonn gur comparáidí dáileoige idir dhá réimeas a d’fhéadfadh a bheith gníomhach a bhí sna codarsnachtaí cinntitheacha, seachas tástálacha idir druga agus plaicéabó. Tá sé deacair méideanna éifeachta a thomhaistear ar an mbealach seo a léirmhíniú, agus ní féidir iad a chomhthiomsú le gnáth-thrialacha frithdhúlagrán faoi rialú plaicéabó.
Tá sé tábhachtach cloí le raon feidhme na fianaise anseo. Trialacha ar neamhord dépholach iad seo a bhfuil críochphointí dépholacha acu, agus níor cheart iad a mheascadh le fianaise ó dhaonraí eile. Ba cheart do léitheoirí ar spéis leo réimsí litríochta gaolmhara dul i gcomhairle leis na torthaí ar imní, an taighde ar chognaíocht, agus an phróifíl sábháilteachta agus idirghníomhaíochtaí ar leithligh, toisc go mbaineann dearaí staidéir agus gnéithe riosca éagsúla le gach ceann acu.
Comhthéacs sábháilteachta don ilchógaisíocht i neamhord dépholach
Baineann dhá rabhadh go díreach le hothair dhépholacha, a n-ordaítear oibreáin séireatoinéaracha dóibh go minic. Is coscairí cumhachtacha inchúlaithe MAO-A iad gorm meitiléine agus a mheitibilít Azure B, agus is féidir siondróm séireatoinine a spreagadh má thugtar iad in éineacht le SSRIs, SNRIs agus drugaí séireatoinéaracha eile. Bhain beagnach gach cás foilsithe tocsaineachta le gorm meitiléine infhéitheach, agus ceadaíodh frithdhúlagráin do 20 den 37 rannpháirtí sa triail nua-aimseartha ar neamhord dépholach gan teagmhas séireatoinéarach. Ní sháraíonn an taithí theoranta sin an rabhadh faoi idirghníomhaíochtaí, áfach, agus tá rabhadh i mbosca faoin bpointe seo ar lipéadú reatha an táirge infhéithigh. Ar leithligh, is fritásc é easnamh díhidrigineáise glúcóis-6-fosfáite mar gur féidir le gorm meitiléine haemalú a spreagadh, agus eisiadh othair den sórt sin ón triail nua-aimseartha. Teastaíonn maoirseacht ó chliniceoir ó aon duine a chomhcheanglaíonn na hoibreáin seo; is cógaseolaíocht í seo ar féidir léi dul amú ar bhealaí dáiríre, ní idirghníomhaíocht neamhdhíobhálach le forlíonadh.
Cá bhfágann sé seo an cheist?
Is éard atá sa litríocht ar ghorm meitiléine i neamhord dépholach ná corpas beag, sean, a thugann leideanna, mar aon le staidéar píolótach nua-aimseartha fiúntach amháin. Seo an achoimre ionraic: mhaolaigh gorm meitiléine mar chóireáil bhreise, ag thart ar 195 go 300 mg in aghaidh an lae, comharthaí dúlagair agus comharthaí iarmharacha arís agus arís eile i samplaí beaga; léirigh sé comhartha feabhais ar imní uair amháin; níor léirigh sé tairbhe chognaíoch ná éifeacht fhrithmhainiach; agus níor léirigh sé aon chomhartha aistrithe go mainia a bhféadfadh samplaí den mhéid seo a bhrath. Ní dhearnadh trialacha níos mó le fíorrialú plaicéabó, daonraí a raibh dúlagar dépholach géarmhíochaine orthu, monatóireacht réamhshonraithe ar aistriú go mainia, agus nósanna imeachta leordhóthanacha dallaithe. Go dtí go ndéanfar iad, is cóireáil bhreise imscrúdaitheach é gorm meitiléine sa chomhthéacs seo fós: tá sé suimiúil go leor le tuilleadh staidéir a dhéanamh air, ach tá an fhianaise i bhfad róthearc chun tacú le conclúidí.