Gorm meitiléine le haghaidh gortú inchinne: an fhianaise réamhchliniciúil a thuiscint

D’fhéadfadh an gearán céanna teacht as buille don chloigeann, artaire bactha, nó galar néar-mheathlúcháin a fhorbraíonn go mall: níl an fuinneamh ag an inchinn a thuilleadh chun a cuid oibre a dhéanamh. Is mar gheall ar an toradh deiridh comhroinnte sin a thagann comhdhúil amháin chun cinn arís agus arís eile sna trí réimse litríochta. Ach ní hionann toradh deiridh comhroinnte agus coincheap comhroinnte. Déantar smaointe éagsúla a thástáil le cóireáil a thugtar roimh ghortú, le cóireáil a thugtar san uair an chloig ina dhiaidh, agus le cóireáil a ndéantar a torthaí a thomhas míonna ina dhiaidh sin, fiú nuair atá an leacht gorm céanna sa steallaire.

Díríonn an t-alt seo ar an gcuid den litríocht sin a bhaineann le gortú. Déantar athbhreithniú ann ar a chiallaíonn gorm meitiléine le haghaidh gortú inchinne i dturgnaimh ar ainmhithe, déantar idirdhealú idir gortú trámach, stróc agus néar-mheathlú ainsealach, agus léirítear cén fáth a míníonn uainiú na dáileoige formhór na ndifríochtaí idir staidéir.

Trí chineál gortaithe, cliseadh fuinnimh amháin

Tá an mheicníocht a nascann na samhlacha seo taobh istigh de na miteacoindrí. De ghnáth, téann leictreoin síos an slabhra iompair leictreon chun ATP a tháirgeadh, agus coimeádann slabhra sláintiúil speicis imoibríocha ocsaigine faoi smacht. Tar éis gortaithe, cliseann codanna den slabhra, titeann táirgeadh ATP, agus méadaíonn táirgeadh saorfhréamhacha. Déantar cur síos in athbhreithniú 2018 in Molecular Neurobiology ar ghorm meitiléine mar iompróir malartach leictreon: glacann sé le leictreoin ó NADH agus cuireann sé ar aghaidh chuig cíteacróm c iad, rud a mhéadaíonn gníomhaíocht choimpléasc IV agus a athbhunaíonn sintéis ATP fiú nuair atá an chuid tosaigh den slabhra lagaithe.

Tá na huimhreacha a tuairiscíodh nithiúil. In ullmhóidí ceall agus slisní fíocháin, mhéadaigh gníomhaíocht choimpléasc IV 30 go 100 faoin gcéad agus mhéadaigh tomhaltas ocsaigine dá réir. Tugann sé sin le fios go ndearna na leictreoin bhreise obair úsáideach seachas sceitheadh amach mar fhréamhacha. I samhail stróc i bhfrancaigh, bhí táirgeadh ATP sa réigiún a raibh tionchar air thart ar 30 faoin gcéad níos airde 24 uair an chloig tar éis cóireála ná mar a bhí in ainmhithe nár cuireadh cóireáil orthu. Cuireann athbhreithniú 2022 in Biochemistry (Moscow) na hiarmhairtí ina dhiaidh sin leis an bpictiúr: níos lú struis ocsaídithigh, níos lú néar-athlasadh, níos lú apaptóise, chomh maith le héifeachtaí ar ocsaídáis mhonaimín, sintéis nítreach-ocsaíde, bithghiniúint miteacoindreach, uathafagaíocht, agus comhiomlánú próitéiní atá fillte go mícheart.

Mar sin, tá an coincheap simplí. Cuireann gortú bac ar ghnáthbhealach na leictreon, agus cuireann gorm meitiléine bealach eile ar fáil. Baineann gach rud ina dhiaidh sin leis an gcineál gortaithe, leis an uair a thugtar é, agus leis an gcaoi a ndéantar an toradh a thomhas.

Ní hionann gortú trámach agus stróc

I samhail de ghortú trámach inchinne, tagann an fórsa ar fad in aon bhuille amháin. Is damáiste meicniúil é an damáiste príomhúil: stróictear fíochán, réabtar soithí, agus osclaíonn an bacainn fola-inchinne laistigh de nóiméid. Is é an tonn thánaisteach a leanann thar uaireanta agus laethanta an chuid a bhféadfadh gorm meitiléine dul i bhfeidhm uirthi go réasúnta, de réir mar a chliseann ar mhiteacoindrí san fhíochán a mhaireann, a leathnaíonn athlasadh, agus a mhéadaíonn éidéime. Léiríonn na críochphointí sna staidéir seo an seicheamh sin: toirt na loite, cion uisce na hinchinne, marthanas néarón in aice leis an áit ar tharla an buille, agus iompar níos déanaí amhail téarnamh mótair nó foghlaim i gcathair ghríobháin.

I samhail stróc nó iscéime dhomhanda, tá patrún contrártha ag an díobháil. Stopann sreabhadh fola, tagann cliseadh fuinnimh laistigh de nóiméid, agus cruthaíonn athbhunú an tsreafa a ghortú athfhuilithe féin. Anseo, déantar an dáileog a uainiú leis an teagmhas sa soitheach, go minic laistigh de nóiméid tar éis occlúid nó athfhuiliú, agus tomhaiseann na críochphointí cad a tharlaíonn don fhíochán go géar thar uaireanta nó lá nó dhó: méid an ionfairc, sreabhadh fola, agus téarnamh feidhmiúil luath. Patrún amháin sa litríocht ar stróc is ea réamhchóireáil: tugtar dáileog d’ainmhithe roimh occlúid an tsoithigh. Tástálann sé sin cosc ar bhealach nach bhféadfaí a mhacasamhlú go heiticiúil i dturgnamh ar thráma cloiginn i ndaoine.

Is iad na torthaí ar stróc na torthaí is láidre sa litríocht ar ghortú, agus áirítear iontu an toradh nialasach is soiléire freisin. I bhfrancaigh ar tugadh gorm meitiléine dóibh tráth an athfhuilithe tar éis uair an chloig d’occlúid na hartaire ceirbrí láir, bhí na hionfairc 30 faoin gcéad níos lú ar lá 2, agus sábháladh níos mó den chroí-réigiún agus den pheanambra a bhí i mbaol (Shen, 2013). Fuarthas i staidéar ar occlúid bhuan gur athraigh fíochán a bhí i mbaol ina ionfarc níos moille, ach nár laghdaíodh toirt dheiridh an ionfairc ag 24 uair an chloig ag ceachtar den dá dháileog a tástáladh (Rodriguez, 2014). Laghdaigh tríú staidéar ar occlúid méid an ionfairc thart ar leath ag an dáileog lárnach agus rinne sé doiciméadú díreach ar ultra-struchtúr miteacoindreach agus ar mhíteafagaíocht san inchinn iscéimeach. Ag an am céanna, tuairiscíodh an mionsonra a théann in aghaidh na hintuisceana gur mhéadaigh an apaptóis a tomhaiseadh agus gur laghdaigh an neacróis (Di, 2015). Agus in iscéime dhomhanda, d’athbhunaigh insileadh leanúnach ar dháileog íseal gníomhaíocht ocsaídáis chíteacróim c, leibhéil ATP, agus poitéinseal na scannán miteacoindreach i réigiún leochaileach CA1 den hipeacampas, chaomhnaigh sé na néaróin sin, agus chosain sé cuimhne spásúil (Lu, 2016). Is fiú stopadh ag an tomhas CA1 sin: sonraí díreacha ar ATP agus ar an slabhra riospráide ón taobh istigh d’inchinn ghortaithe, rudaí a bhaintear de thátal den chuid is mó sa litríocht ar TBI seachas iad a thomhas.

Tá néar-mheathlú ainsealach éagsúil ón dá cheann. I samhlacha de ghalair Alzheimer, Parkinson agus Huntington, tugtar dáileoga d’ainmhithe ar feadh seachtainí nó míonna agus tomhaistear comhiomlánú próitéine, láimhseáil dopamine, nó meath cognaíoch de réir a chéile. Níl beagnach aon rud i bpáirt ag na críochphointí sin le lot a thomhaistear laethanta tar éis buille. Léitheoirí a aistríonn toradh ó cholún amháin go colún eile, tá siad ag tabhairt fionnachtana thar theorainn nár thrasnaigh na turgnaimh riamh. Coinníonn ár dtreoir don litríocht ar néar-mheathlú na staidéir fhadtéarmacha sin ina gcomhthéacs féin, agus déanann an chomparáid leis an bhfianaise a bhaineann le stróc amháin idirdhealú mionsonraithe idir dearaí a bhaineann le bac ar shoithí agus dearaí a bhaineann le buille.

An méid a rinne na samhlacha TBI i ndáiríre

Níor foilsíodh aon triail ar ghorm meitiléine le haghaidh gortú trámach inchinne i ndaoine. Obair ar ainmhithe atá sa taifead TBI ar fad, francaigh agus lucha den chuid is mó, agus tá sé dírithe ar líon beag turgnamh ar fiú iad a ainmniú, mar tá difríochtaí ina gcuid sonraí a cheileann achoimrí.

Sa staidéar ba luaithe ar bhuille rialaithe don choirtéis, tugadh 1 mg/kg do fhrancaigh go hinfhéitheach uair an chloig tar éis buille éadrom, ansin 0.5 mg/kg ag trí huaire an chloig (Watts, 2014). D’fhan toirt na loite ar MRI níos ísle sna hainmhithe a cuireadh faoi chóireáil le linn dhá sheachtain d’obair leantach. Tháinig laghdú suntasach ar chéimeanna lochtacha i dtástáil siúil ar laethanta 1, 2 agus 7, ach ní ar lá 14. Faoin micreascóp ar lá 14, bhí 270 néarón a bhí ag meath sa choirtéis ghortaithe i gcomparáid le 368 in aghaidh an réimse, agus 41 cás de dhathú neamhghnácha Nissl i gcomparáid le 73. Cosaint luath, i bhfocail eile, ach an buntáiste iompraíochta ag dul i léig faoin dara seachtain.

I ndearadh a bhain le gortú idirleata, úsáideadh cnagadh sreabháin ar an lárlíne i lucha agus dáileog infhéitheach amháin de 2 mg/kg laistigh de leathuaire (Fenn, 2015). Léirigh na hainmhithe a cuireadh faoi chóireáil léiriú níos ciúine ar ghéinte athlastacha, níos lú micreaglia athlastacha, níos lú éidéime dealraitheach, agus gan aon iompar cosúil le dúlagar ar lá 7. Tá na torthaí nialasacha chomh tábhachtach céanna: níor mhéadaigh an gortú féin uisce na hinchinne ach go measartha, agus níor chuir gorm meitiléine deireadh le cailliúint mheáchan an choirp ná leis an easnamh i gcomhordú mótair. Ní hionann éifeacht fhrith-athlastach agus cosaint iomlán.

D’úsáid dhá staidéar ar lucha an sceideal céanna, 1 mg/kg ag uair an chloig, 0.5 mg/kg ag sé huaire an chloig, ansin dáileog laethúil ar feadh trí lá, agus leathnaigh siad an tuiscint ar an meicníocht. I samhail de bhuille don choirtéis, laghdaigh an chóireáil toirt na loite ag 24 uair an chloig, ag 72 uair an chloig, agus ar lá 14, agus néaróin á gcaomhnú agus marcóirí uathafagaíochta á méadú aici (Zhao, 2016). I samhail de chnagadh sreabháin, laghdaigh sí apaptóis néarónach, dhaingnigh sí bacainn fola-inchinne a bhí ag sceitheadh, agus d’fheabhsaigh sí scóir néareolaíocha thar dhá sheachtain (Shen, 2019). Ní raibh aon difríocht i gcion uisce na hinchinne faoi 72 uair an chloig i staidéar Zhao, áfach, agus ní raibh aon difríocht i bhfeidhmíocht ar an rotarod ar laethanta 1 agus 3 i staidéar Shen. Tháinig athrú ar na críochphointí maidir le loit agus marthanas ceall; níor lean na críochphointí maidir le hat agus feidhm mhótair luath iad i gcónaí.

Is é an turgnamh ar dháileog mhoillithe an ceann is suntasaí ó thaobh uainithe de (Watts, 2016). Ag úsáid na samhla céanna de bhuille, níor tugadh an chéad dáileog go dtí 24 uair an chloig tar éis an ghortaithe. Faoi lá 2, léirigh an grúpa moillithe laghduithe ar na loit a bhí inchomparáide leo siúd sna hainmhithe a cuireadh faoi chóireáil sna chéad uaireanta an chloig, agus mhair an laghdú ar laethanta 7 agus 14. Bhí an comhartha iompraíochta níos laige: treocht nach raibh suntasach ó thaobh staitistice de a bhí san fheabhsú ar chéimeanna lochtacha sa ghrúpa moillithe. Saotharlann amháin, samhail amháin, fuinneog amháin de 24 uair an chloig. Is fíorfhianaise é sin go síneann an fhuinneog thar na chéad uaireanta an chloig, agus is í an fhianaise ar fad don mhaíomh sin í freisin. Tabhair faoi deara an gaiste san fhocal moillithe in áiteanna eile: i sraith Rúiseach a raibh néarchosaint mhoillithe mar ábhar ina teideal, tugadh dáileog ag 30 nóiméad agus úsáideadh moillithe le torthaí fadtéarmacha a chiallaíonn sé, ní tosú déanach.

Cuireann staidéar níos lú ar ghortú fócasach i bhfrancaigh leis an bpictiúr uainithe ón taobh eile: laghdaigh dáileog díreach roimh an ngortú agus dáileog 30 nóiméad ina dhiaidh mífheidhm na ngéag araon (Stelmashook, 2019). Oibríonn réamhchóireáil sa tsaotharlann go díreach toisc go socraíonn an tsaotharlann am an ghortaithe.

Tá tábhacht le cruinneas maidir le dáileoga anseo. Déanann na hathbhreithnithe cur síos ar dháileoga ísle mar dháileoga a spreagann riospráid mhiteacoindreach agus ar dháileoga arda mar dháileoga a choisceann í, an patrún déphasach céanna a fheictear ar fud chógaseolaíocht ghorm meitiléine. Sin an fáth nach féidir na torthaí a léamh mar níos mó gorma, níos mó téarnaimh. Tástálann gach staidéar pointe amháin ar chuar. Rianaíonn an míniú ar an ngaol idir dáileog agus freagairt an cuar sin thar shamhlacha, agus pléann an próifíl sábháilteachta agus fo-iarmhairtí an méid a dhéanann dáileoga níos airde ina ionad sin.

Léigh trasna an tábla sin: an chomhdhúil chéanna, trí chlog éagsúla. Baineann cosc leis an ró lárnach, cóireáil láithreach leis an gcéad dá ró, agus torthaí moillithe leis an gcéad ró agus leis an tríú ró.

Cosc, cóireáil láithreach, torthaí moillithe

Is é cosc an maíomh is fusa a mhíthuiscint. I samhlacha iscéime, éiríonn níos fearr le hainmhithe a dtugtar dáileog dóibh roimh occlúid soithigh, agus luaitear an toradh sin uaireanta amhail is go gcosnaíonn gorm meitiléine aon inchinn ar aon díobháil amach anseo. Ní léiríonn sé a leithéid. Léiríonn sé go seasann miteacoindrí atá ullmhaithe le bealach malartach leictreon cailliúint sceidealaithe de shreabhadh fola níos fearr. Ní sceidealaíonn aon duine gortú cloiginn.

Is ar chóireáil láithreach a dhíríonn an chuid is mó den fhianaise TBI. Díríonn dáileoga sna huaireanta tar éis an bhuille ar easghluaiseacht an ghortaithe thánaistigh agus í fós ar siúl: cliseadh fuinnimh, strus ocsaídithigh, athlasadh, at. Is fíoréifeachtaí cóireála iad na feabhsuithe ar chríochphointí loite agus éidéime anseo, ach is cóireáil ar phróiseas iad, ní aisiompú ar fhíochán stróicthe.

Is iad torthaí moillithe an tríú coincheap. Freagraíonn iompar a thomhaistear seachtainí tar éis gortaithe, nó láimhseáil próitéine a thomhaistear míonna isteach i samhail mheathlúcháin, an cheist ar mhair an chosaint luath nó ar athraigh próisis mhalla a gcúrsa. Is trí mhaíomh éagsúla iad lot níos lú ag 24 uair an chloig, treocht iompraíochta nach bhfuil suntasach tar éis dáileog ar cuireadh moill 24 uair an chloig uirthi, agus feabhsú i gcathair ghríobháin míonna isteach i ndáileadh ainsealach. Tá ualach cruthúnais éagsúil ag gach ceann acu, agus faoi láthair níor chomhlíon ach an chéad cheann a chaighdeán féin níos mó ná uair amháin.

An méid nach féidir leis an bhfianaise seo a léiriú

Tá an teorainn chéanna ag gach toradh thuas. Freagraíonn miteacoindrí creimirí do ghorm meitiléine ar bhealaí a d’fhéadfadh a bheith i bpáirt ag miteacoindrí daonna, ach ní hionann francach a dtugtar dáileog infhéitheach dó nóiméid tar éis buille calabraithe agus duine a shroicheann rannóg éigeandála uaireanta tar éis titime. Cuireann ainéistéise, déine ghortaithe rialaithe, ainmhithe óga sláintiúla, agus obair leantach ghearr teorainn leis an méid is féidir a aistriú. Níl aon staidéar ar ghorm meitiléine i ngortú de bharr pléasctha ann ar chor ar bith, mar sin is é an cineál gortaithe is ábhartha do léitheoirí míleata an ceann is lú fianaise.

Ní chuirtear aon aistriú dáileoige ar fáil ach oiread. Úsáideann an litríocht ar ainmhithe bealaí infhéitheacha agus ionpheireatóineacha ag dáileoga a roghnaítear le haghaidh rialú turgnamhach, ní na braonta béil a dhíoltar sa mhiondíol. Ní shocraíonn aon rud sna staidéir seo réimeas do dhaoine, agus ní thástálann aon rud anseo gorm meitiléine in éineacht le gnáthchúram gortaithe cloiginn.

Mar sin, is féidir an achoimre ionraic a thabhairt in aon mhír amháin. I gcreimirí, caomhnaíonn gorm meitiléine a thugtar thart ar am gortaithe thrámaigh nó iscéimigh inchinne táirgeadh fuinnimh miteacoindreach, agus leanann loit níos lú agus scóir téarnaimh níos fearr an caomhnú sin. I staidéar amháin ar bhuille, coinníodh cuid den éifeacht ar an lot nuair a cuireadh moill 24 uair an chloig ar an gcéad dáileog. Níor tástáladh an dtarlaíonn aon chuid de seo in inchinn ghortaithe duine, agus tástálann an litríocht TBI agus an litríocht ar stróc uainithe éagsúla i gcoinne críochphointí éagsúla. Aon duine a dhíolann cinnteacht bunaithe ar an bhfianaise seo, tá comhábhar á chur léi nach raibh sna turgnaimh riamh.