Alt
Gorm meitiléine agus fearóptóis: iarann, sárocsaídiú lipidí, agus bás cille
Is bás cille de bharr damáiste don scannán í an fhearóptóis. Ocsaídítear saillte il-neamhsháithithe sna scannáin in imoibriú slabhrach, cliseann ar an scannán, agus faigheann an chill bás. Tá iarann riachtanach don cheimic. Sin an coincheap iomlán in aon abairt amháin, agus is tástáil ar chuid de é gach rud san alt seo.
Tá an cheist anseo níos cúinge: cad a dhéanann gorm meitiléine don slabhra sin i dturgnaimh ar chealla, agus cad a léiríonn an toradh sin i ndáiríre? Is é an freagra gairid gur laghdaigh gorm meitiléine ag tiúchain nanamólacha sárocsaídiú lipidí miteacoindreacha in dhá staidéar saotharlainne agus gur choinnigh sé cealla beo tar éis spreagthóirí a bhíonn ina gcúis le fearóptóis murach sin. Tá an freagra níos faide níos tábhachtaí, toisc gur tástáladh gach nasc sa slabhra le hidirghabháil dhifriúil, agus go bhfuil teorainneacha le gach idirghabháil.
Fearóptóis in aon mhír amháin
Tá pointe lag ag fosfailipid scannáin a bhfuil eireaball d'aigéad sailleach il-neamhsháithithe air: adaimh hidrigine atá éasca a ghoid. Nuair a ghoideann radacach ceann acu, ceanglaíonn ocsaigin leis an lipid, foirmítear radacach sárocsaile lipidí, agus goideann an radacach sin ón gcéad lipid eile. Leathnaíonn an t-imoibriú feadh an scannáin mura gcuireann rud éigin stop leis.
Is einsím darb ainm GPX4 an príomhchoscán. Úsáideann sí glútaitión chun sárocsaídí lipidí a dhí-ocsaídiú go halcóil lipidí neamhdhíobhálacha. Ionsaíonn spreagthóirí saotharlainne an chosaint seo ag pointí sainithe. Cuireann erastin bac ar iontógáil cistín tríd an gcóras xc-minus, rud a fhágann nach bhfuil dóthain cistéine ag an gcill chun glútaitión a shintéisiú. Cuireann buthionine sulfoximine bac díreach ar shintéis glútaitión. Coscann RSL3 GPX4 féin. Fágann an triúr acu sárocsaídí gan bhaint, ach déanann siad é ag céimeanna éagsúla, mar sin ní bhaineann toradh ó spreagthóir amháin leis na cinn eile go huathoibríoch.
Tá fearóptóis difriúil ó apaptóis sna hairíonna a shainíonn í. Níl aon easghluaiseacht caspáisí ná aon choirp apaptóiseacha ann. Cuireann ceanglóirí cealáiteacha iarainn amhail deferoxamine agus oibreáin a ghaisteálann radacaigh amhail ferrostatin-1 í faoi chois. Sin í an tástáil oibríochtúil a úsáideann taighdeoirí chun bás a aicmiú mar bhás fearóptóiseach seachas mar bhás neacróiseach amháin. Cuireann an raon níos leithne de chonairí báis cille rialaithe an t-idirdhealú seo i gcomhthéacs, agus míníonn an chaoi a láimhseálann cealla iarann so-athraithe cén fáth a bhfuil cealáitiú chomh cinntitheach sin mar rialú.
Ról na miteacoindrí, agus cén fáth a raibh sé faoi chaibidil
Tuairiscíodh i saothar luath go dtarlaíonn fearóptóis fós i gcealla gan DNA miteacoindreach, rud a thug le fios nach bhfuil miteacoindrí riachtanach. Fuarthas i saothar níos déanaí gur féidir le hídiú miteacoindrí, nó le bac ar riospráid, fearóptóis de bharr easpa cistéine a chur faoi chois, ach nach féidir leo fearóptóis de bharr cosc díreach ar GPX4 a chur faoi chois. D'fhéadfadh an dá thoradh a bheith fíor má bhraitheann rannchuidiú na miteacoindrí ar an spreagthóir, ar chineál na cille, agus ar an áit a dtarlaíonn an sárocsaídiú cinntitheach.
Chuaigh an staidéar atá mar bhonn leis an alt seo i ngleic leis an díospóid le tóireadóir a bhí sonrach do urrann cheallach. Is leagan de thuairisceoir sárocsaídiú lipidí é MitoCLox a dhíríonn ar mhiteacoindrí: athraíonn a fhluaraiseacht nuair a thagann sé ar radacaigh sárocsaile lipidí laistigh de mhiteacoindrí. I snáithchealla a cóireáladh le erastin, bhí ocsaídiú an tóireadóra mhiteacoindrigh le feiceáil i gcealla a bhí fós beo sula bhfuair siad bás, agus bhí éagsúlacht ann ar fud an daonra. Tá an t-ord ama sin tábhachtach. D'fhéadfadh sárocsaídiú a thagann roimh bhás a bheith ina chúis leis. Ní léiríonn sárocsaídiú a thomhaistear i gcealla marbha amháin ach iarsmaí. Míníonn treoir chomhlántach ar mheasúnachtaí sárocsaídiú lipidí agus ar an méid a thuairiscíonn gach tóireadóir cén fáth a gcinneann suíomh an tóireadóra brí an chomhartha.
Bhí an patrún céanna le feiceáil sa dara samhail. Fuair snáithchealla ó othar a raibh néarapaite snáthoptaice oidhreachtúil Leber air bás trí fhearóptóis nuair a ídíodh glútaitión, ach sheas snáithchealla rialaithe ina coinne. Bhí sóchán i gcoimpléasc I agus strus ocsaídiúcháin bunlíne níos airde sna snáithchealla ón othar. Tháinig ocsaídiú an tóireadóra mhiteacoindrigh ar dtús arís. Tá na sonraí sa staidéar ar shárocsaídiú lipidí miteacoindreacha i bhfearóptóis i snáithchealla.
An méid a d'athraigh gorm meitiléine sna turgnaimh seo
Is iompróir ocsaídiúcháin-dí-ocsaídiúcháin é gorm meitiléine. Glacann a fhoirm ocsaídithe le leictreoin ó cheimic a bhaineann le NADH ag coimpléasc I, agus tugann a fhoirm dhí-ocsaídithe iad do chíteacróm c, a sholáthraíonn iad do choimpléasc IV. Cruthaíonn sé sin seachbhóthar páirteach timpeall ar an gcuid den slabhra ina sceitheann leictreoin go hocsaigin de ghnáth mar shár-ocsaíd. Ba chóir do léitheoirí ar mian leo pictiúr iomlán den sealaíocht tosú leis an gcaoi a mbogann gorm meitiléine leictreoin trí mhiteacoindrí.
I snáithchealla scamhóg a cóireáladh le erastin, chaomhnaigh gorm meitiléine ag 250 nanomolar inmharthanacht i dtomhas marthanais ceall, mar a rinne na frithocsaídeoirí SkQ1 agus MitoTEMPO a dhíríonn ar mhiteacoindrí. Is iad na rialuithe a shainíonn an t-éileamh. Thug ferrostatin-1, alfa-tócaifearól, agus deferoxamine cosaint freisin, rud a dheimhníonn gur bhás fearóptóiseach a bhí ann. Níor thug an t-analóg SkQ1 gan grúpa frithocsaídeach cosaint, rud a léiríonn ceimic ocsaídiúcháin-dí-ocsaídiúcháin seachas carnadh neamhshonrach. Laghdaigh an chosaint os cionn thart ar 200 nanomolar SkQ1, i gcomhréir leis an iompar réamhocsaídeach aitheanta atá ag frithocsaídeoirí cuineoin ag ualaí níos airde. Tá an t-iompar déach céanna ag gorm meitiléine de réir na dáileoige: tá sé cosanta ag leibhéil ísle nanamólacha sna miasa seo, agus is féidir leis sárocsaíd hidrigine a ghiniúint trí thimthriallú ocsaídiúcháin-dí-ocsaídiúcháin nuair a ardaítear an tiúchan nó nuair a nochtar do sholas láidir é. Pléitear comhthéacs dáileoige den chineál seo in speicis imoibríocha ocsaigine i miteacoindrí.
Rinne na turgnaimh ar mhiteacoindrí leithlisithe idirdhealú ansin idir foinsí ROS. Agus iarann feiriúil i láthair, spreag foshraitheanna a sholáthraíonn leictreoin do choimpléasc I, in éineacht le rotenone, ocsaídiú an tóireadóra. Cuireann rotenone bac níos faide síos an slabhra ná suíomh an fhlavain, mar sin fanann iompróirí níos luaithe sa slabhra dí-ocsaídithe agus sceitheann leictreoin go hocsaigin ón bhflavain atá os comhair na maitríse. Ghin foshraitheanna a sholáthraíonn leictreoin do choimpléasc III, in éineacht le antimycin A, neart sárocsaíde hidrigine, ach níor thiomáin siad sárocsaídiú lipidí. An comhartha foriomlán ROS céanna, suíomh difriúil, toradh difriúil. Chuir SkQ1 agus gorm meitiléine araon an sárocsaídiú a thiomáin coimpléasc I faoi chois gan táirgeadh sárocsaíde hidrigine féin a chur faoi chois. Cuireann sé sin a ngníomh tar éis fhoirmiú ROS, ag céim shárocsaídiú na lipidí.
An chuid faoin ró-ualach iarainn agus an leid ó lipofuiscin
Chuir an dara staidéar an cheist ó thaobh an iarainn de. I gcealla matáin chairdiaigh H9c2 a nochtadh do chiotráit amóiniam fheireach ag tiúchain fho-mhillimólacha, tháinig ROS miteacoindreach, sárocsaídiú lipidí miteacoindreacha, agus ansin fearóptóis chun cinn, agus carnadh lí cosúil le lipofuiscin ina dhiaidh sin laistigh de 24 uair an chloig. Is iarmhar uathfhluaraiseach ina bhfuil iarann é lipofuiscin, a fhágtar ó lipidí agus próitéiní ocsaídithe agus a charnann de réir aoise. Ceanglaíonn a theacht chun cinn tapa anseo sárocsaídiú géar a thiomáineann iarann le marcóir clasaiceach aosaithe. Chuir gorm meitiléine ag tiúchain nanamólacha agus SkQ1 araon cosc ar an sárocsaídiú, ar an mbás, agus ar charnadh na lí. Dhearbhaigh miteacoindrí cairdiacha leithlisithe an patrún: thiomáin rotenone in éineacht le hiarann feiriúil sárocsaídiú agus comhartha cosúil le lí, agus chuir an dá oibreán bac air. Tuairiscítear an seicheamh iomlán sa staidéar ar ró-ualach iarainn i gcealla matáin chairdiaigh H9c2. Baineann gné na lí den scéal le lipofuiscin agus marcóirí aosaithe ceallacha.
An méid nach léiríonn measúnachtaí marthanais ceall
Tuairiscíonn tomhas inmharthanachta amhail CellTiterBlue cé mhéad ceall i mias atá fós gníomhach ó thaobh meitibileachta de tar éis spreagthóir agus oibreán cosanta féideartha a chur leo. Is tástáil ar mheicníocht i gcóras sainithe é sin. Ní toradh cóireála é. Níor tugadh dáileog d'othar in aon cheann de na turgnaimh seo, níor tomhaiseadh críochphointe galair, agus níor bunaíodh fuinneog theiripeach i gcorp.
Tá ceithre theorainn nach mór a lua go soiléir. Ar an gcéad dul síos, tá raon na gcineálacha ceall cúng: snáithchealla scamhóg claochlaithe, snáithchealla príomhúla craicinn lena n-áirítear líne amháin le galar miteacoindreach, agus líne ceall matáin chairdiaigh francaigh, chomh maith le miteacoindrí leithlisithe ó chroíthe francach. Bhí íogaireacht éagsúil idir na línte, agus roghnaíodh an líne LHON mar gheall ar a leochaileacht neamhghnách. Ar an dara dul síos, is coinníollacha foircneacha saotharlainne iad na spreagthóirí: bac iomlán ar iompar nó ar shintéis, agus ualaí iarainn nach mbeadh aon fhíochán faoina léithéid go géar. Ar an tríú dul síos, ní féidir tiúchan a aistriú trí iolrú. Ní dáileog dhaonna é tiúchan nanamólach i meán saothraithe. Tá dáileadh gorm meitiléine, a dhí-ocsaídiú go dtí a fhoirm gan dath san fhuil agus sna fíocháin, nochtadh don solas, agus poitéinseal an scannáin uile idir an mhias agus an duine. Ar an gceathrú dul síos, tuairiscíonn na tóireadóirí ar a n-urrann féin. Léiríonn ocsaídiú MitoCLox gur foirmíodh radacaigh lipidí miteacoindreacha; ní léiríonn sé gur cuireadh cosc díreach ar réabadh an scannáin phlasmaigh, an teagmhas deiridh is dócha, seachas é a sheachaint trí ghníomh níos luaithe sa slabhra.
Mar sin, is é seo an t-éileamh macánta: sna samhlacha seo, tiomáineann ROS a eascraíonn as coimpléasc I, in éineacht le hiarann, sárocsaídiú lipidí miteacoindreacha a thagann roimh fhearóptóis, agus cuireann gorm meitiléine ag tiúchain ísle isteach ar an gcuid sin den slabhra. Teastaíonn turgnaimh dhifriúla in ainmhithe agus ansin i ndaoine chun aon rud lasmuigh den chuid sin a scrúdú.