Gorm Meitiléine agus Maláire: Stair agus Fianaise ó Thrialacha

In 1891 cuireadh cóireáil ar bheirt othar maláire le ruaim ghorm teicstíle. Bhí Paul Guttmann agus Paul Ehrlich tar éis a thabhairt faoi deara gur dhathaigh gorm meitiléine paraisítí maláire go roghnach, agus mheas siad go bhféadfadh dathán a bhí roghnach go leor chun an pharaisít a aimsiú a bheith roghnach go leor chun dochar a dhéanamh di. Tháinig an bheirt othar chucu féin. Ba de bharr an turgnaimh sin a rinneadh an chéad druga sintéiseach frithmhaláireach de ghorm meitiléine, blianta fada sular tháinig clóraicín ar an bhfód.

Chaith an ruaim an chuid ba mhó den fhichiú haois ag cailleadh a háite ansin. Tháinig drugaí sintéiseacha a bhí ní b'fhusa a fhulaingt ina hionad, agus faoin ré nua-aimseartha bhí sí in úsáid den chuid is mó mar imoibrí saotharlainne, mar dhathán diagnóiseach, agus mar chógas éigeandála do neamhord fola eile. Ní cumha don am atá thart, mar sin, ba chúis lena filleadh ar thaighde maláire i mBuircíne Fasó agus i Mailí. Bhí hipitéis shonrach ag taighdeoirí: d'fhéadfadh an cheimic ocsaídiúcháin-dí-ocsaídiúcháin chéanna a fhágann gur dathán í an ruaim cur isteach ar chosaintí ocsaídiúcháin-dí-ocsaídiúcháin na paraisíte féin, agus d'fhéadfadh a héifeacht ar chéim intarchurtha na paraisíte rud a dhéanamh nach ndéanann drugaí caighdeánacha go maith. Chun an hipitéis sin a thástáil, bhí gá leis an teaglaim, an speiceas, agus an críochphointe a shonrú gach uair, mar athraíonn an chonclúid má athraítear aon cheann acu.

Leagtar amach an t-idirdhealú níos leithne idir cógais údaraithe agus úsáidí atá faoi imscrúdú in gorm meitiléine sa leigheas. Tá maláire ar thaobh na n-úsáidí atá faoi imscrúdú: tá an ruaim gníomhach go bitheolaíoch agus tástáladh í i dtrialacha teaglaim, ach ní cóireáil chaighdeánach í de réir na dtreoirlínte.

Cén fáth ar oibrigh ruaim Ehrlich agus cén fáth ar tréigeadh í

Is cás-staidéar é an taifead luath ar conas fianaise réamh-nua-aimseartha a léamh. Mheas athbhreithniú ó 1904 ar 425 cás tuairiscithe go raibh freagairt i dtuairim is 85 faoin gcéad díobh, ach tharla na cásanna sin roimh randamú, críochphointí caighdeánaithe, deimhniú speicis, agus faireachas ar fhrithsheasmhacht. Léiríonn siad go raibh gníomhaíocht fhrithmhaláireach ag an gcomhdhúil arbh fhiú tuilleadh taighde a dhéanamh uirthi, ní ráta leighis a d'fhéadfaí a chur i gcomparáid le triail nua-aimseartha.

Cúrsaí praiticiúla, seachas bréagnú, ba chúis lena tréigean. Déanann gorm meitiléine an fual gorm nó glas, dathaíonn sé fíocháin, agus bíonn sé ina chúis le fadhbanna gastraistéigeacha agus fuail, lena n-áirítear urlacan agus pian le linn fuail a dhéanamh ag na dáileoga a úsáideadh an uair sin. Ghlan drugaí níos nuaí na paraisítí gan an t-othar a dhathú. Insíonn an t-athbhreithniú stairiúil a rianaíonn an bealach ó ghorm meitiléine go clóraicín an scéal faoin athrú sin, agus bailíonn an t-athbhreithniú ar dhrugaí frithmhaláireacha feinitiaisiniam na meicníochtaí molta a choinnigh suim na dtaighdeoirí beo tar éis don úsáid chliniciúil dul i léig.

Ó thaobh na meicníochta de, is fearr cur síos ar an ruaim mar shubstaint atá gníomhach in ocsaídiú-dí-ocsaídiú seachas mar shubstaint a bhfuil aon sprioc amháin aici. Coscann sí glutathione reductase na paraisíte sa phromhadán agus, ag an am céanna, cuireann sí leictreoin timpeall i dtimthriallta a ídíonn an chumhacht dí-ocsaídiúcháin atá de dhíth ar an bparaisít agus a ghineann strus ocsaídiúcháin; moladh freisin go gcuireann sí isteach ar dhíthocsainiú héime. Ní fios go cinnte fós cé acu sin is mó atá i bhfeidhm laistigh d'othar. Ní hí an sprioc bheacht an iarmhairt thábhachtach, ach an sainiúlacht do chéim ar leith: tá gorm meitiléine thar a bheith gníomhach i gcoinne gaiméiticítí, an chéim ghnéasach nach mór do mhuiscít a ionghabháil chun go leanfaidh an tarchur ar aghaidh. Glanann teaglaim chaighdeánacha artemisinin na paraisítí éighnéasacha a chuireann an t-othar tinn, ach is féidir leo gaiméiticítí aibí a fhágáil ina ndiaidh. Ionsaíonn druga a ghiorraíonn an tréimhse ina n-iompraítear gaiméiticítí, nó a fhágann nach bhfuil siad ionfhabhtaíoch, an tarchur féin.

Cad a tástáladh sna trialacha nua-aimseartha

Is toradh ar theaglaim é gach toradh nua-aimseartha thíos. Tá an dáileog, an druga comhpháirteach, an speiceas, agus an críochphointe ina gcuid den toradh.

Triail agus daonra	Réimeas	Críochphointe agus toradh	Teorainn
Buircíne Fasó 2005, 226 leanbh idir 6 agus 59 mí d'aois, maláire falciparum	Clóraicín móide 4 mg/kg/day de ghorm meitiléine ar feadh 3 lá i gcomparáid le clóraicín amháin	Freagairt leordhóthanach ar lá-14 thart ar 56 i gcomparáid le 46 faoin gcéad; gan aon bhuntáiste soiléir	Dáileog íseal ruaime i gcomhthéacs frithsheasmhachta in aghaidh clóraicín; tástáil lag ar réimeas nua-aimseartha
Zoungrana 2008, céim 2, 180 leanbh idir 6 agus 10 mbliana d'aois, maláire falciparum	Gorm meitiléine móide artesunate, móide amodiaquine, nó artesunate-amodiaquine caighdeánach; ruaim 20 mg/kg/day ar feadh 3 lá	Ráta leighis ceartaithe ar lá-28 de 62, 95, agus 82 faoin gcéad faoi seach; an glanadh ba thapúla leis an teaglaim artesunate; laghdaigh an dá ghrúpa ruaime iompar gaiméiticítí ar laethanta 3, 7, agus 14	Triail oscailte le grúpaí beaga; léiríonn an drochráta leighis leis an teaglaim artesunate gurb é an druga comhpháirteach a chinneann an toradh
Coulibaly 2015, céim IIb, 193 leanbh sa tacar éifeachtúlachta, maláire falciparum	Artesunate-amodiaquine móide 15 mg/kg/day den ruaim ar feadh 3 lá i gcomparáid leis an teaglaim chéanna amháin	Gaiméiticítí ar lá-7 de réir micreascópachta: 1.2 i gcomparáid le 8.9 faoin gcéad; glanadh paraisítí éighnéasacha beagán níos tapúla; ráta leighis ceartaithe cosúil, ag tuairim is 80 i gcomparáid le 85 faoin gcéad	Ba í leitheadúlacht gaiméiticítí, seachas leigheas, an príomhbhuntáiste; níos mó urlacain agus haemaglóibin níos ísle go sealadach leis an ruaim
Mailí 2018, céim 2, 80 fireannach le gnáthghníomhaíocht G6PD agus ionfhabhtú falciparum gan siomptóim ach le gaiméiticítí san fhuil	Dihydroartemisinin-piperaquine móide 15 mg/kg/day den ruaim ar feadh 3 lá i gcomparáid leis an druga frithmhaláireach amháin	I measc rannpháirtithe a bhí ionfhabhtaíoch ag an mbunlíne, laghdú airmheánach de 100 faoin gcéad ar an gcumas muiscítí a ionfhabhtú leis an ruaim i gcomparáid le beagnach aon laghdú gan í ar lá 2, agus an laghdú á choinneáil ar lá 7	Ní raibh ach 11 faighteoir ruaime ionfhabhtaíoch sa phríomhchomparáid; fireannaigh amháin, gnáthghníomhaíocht G6PD amháin, iompróirí gan siomptóim; críochphointe tarchuir, ní triail leighis
Buircíne Fasó 2019, 100 leanbh, maláire falciparum	Artesunate-amodiaquine móide an ruaim i gcomparáid leis an teaglaim móide dáileog aonair primaquine	Ráta leighis ceartaithe thart ar 96 faoin gcéad sa dá ghrúpa; glanadh níos tapúla faoin lá 1 leis an ruaim; gaiméiticítí ar lá-2 de 4 i gcomparáid le 31 faoin gcéad, cé nár tugadh primaquine go dtí lá 2	Beag agus oscailte; fágann an t-uainiú go bhfuil na comparáidí luatha gaiméiticítí neamhshiméadrach; ba í sábháilteacht haemaiteolaíoch an príomhfhócas

Tá dhá phatrún comhsheasmhach ar fud na staidéar seo. Ar an gcéad dul síos, tá an ruaim gníomhach go fírinneach i gcoinne Plasmodium falciparum, ach nuair a úsáidtear ina haonar í glanann sí paraisítí ró-mhall agus ligeann sí don ionfhabhtú athbhladhmadh; ba é conclúid staidéir bhig ar dhaoine fásta gur cheart í a úsáid in éineacht le druga comhpháirteach a ghníomhaíonn go tapa. Ar an dara dul síos, is ar chríochphointí gaiméiticítí agus tarchuir, seachas ar mhéadú mór ar an ngnáthráta leighis, atá an luach breise is in-atáirgthe aici thar theaglaim nua-aimseartha a roghnaítear i gceart. Is é an staidéar ar bheathú díreach trí scannán i Mailí an léiriú is soiléire ar an dara maíomh sin, toisc gur laghdaigh go mór an dóchúlacht go n-ionfhabhtófaí muiscítí a bheathaigh ar fhuil na rannpháirtithe.

Tá teorainneacha speicis chomh tábhachtach céanna le teorainneacha teaglaim. Baineann beagnach an fhianaise chliniciúil nua-aimseartha áititheach ar fad le maláire falciparum. Maidir le maláire vivax, is é atá sa taifead cliniciúil ná breathnuithe stairiúla móide obair nua-aimseartha i bpromhadáin agus ar bheathú muiscítí, lena n-áirítear so-ghabháltacht don ruaim ag tiúchain ísle nana-mhólacha in aonraí ón Téalainn agus Maenmar, agus cosc láidir ar tharchur i staidéar beathaithe ó 2024. Ní dhearbhaíonn aon chuid de sin leigheas cliniciúil ar chéimeanna fola vivax, agus ní thugann aon chuid de aghaidh ar na hipneasóítí san ae is cúis le hathiompú vivax, a éilíonn a gcinntí cóireála féin atá sonrach don speiceas. Má ghinearáltaítear toradh ar tharchur falciparum ina mhaíomh faoi gach paraisít, déantar an botún is sine sa litríocht seo arís. Coinníonn an leabharlann taighde torthaí ó thrialacha ar dhaoine agus torthaí turgnamhacha i gcolúin ar leith ar an gcúis sin go díreach.

Baineann an tsábháilteacht leis an réimeas

Ní mór déileáil go sainráite le trí riosca, mar chinneann siad cé nár cheart dóibh triail a bhaint as.

Cruthaíonn easnamh glúcós-6-fosfáit díhidrigineáise riosca haemaileise. Fuair anailís chomhthiomsaithe ar cheithre staidéar péidiatraiceacha i mBuircíne Fasó a chuimsigh 1,005 leanbh gur thit haemaglóibin beagán níos mó le nochtadh don ruaim sna rannpháirtithe a raibh easnamh iomlán orthu, agus gur tharla dhá eachtra haemaileise i leanaí a raibh easnamh orthu nó a bhí heitrisigeach agus a fuair an ruaim. Tá úsáid i gcás easnamh G6PD fritásctha i lipéadú na Stát Aontaithe do ghorm meitiléine in-insteallta, mar is féidir haemaileis throm a bheith mar thoradh air. Tá réimis bhéil maláire difriúil ón dáileog éigeandála infhéitheach, mar sin ní féidir an lipéad a thiontú go huimhriúil ina theorainn dáileoige do mhaláire, ach tá an treo bitheolaíoch mar an gcéanna. Baineann scagadh agus maoirseacht le haon úsáid thromchúiseach.

Ní mór idirghníomhaíochtaí séireatóininéirgiúla a chur san áireamh freisin. Coscann gorm meitiléine sistéamach ocsaídáis monaimín agus féadann sé siondróm séireatóinin a spreagadh le coscairí roghnacha athghabhála séireatóinin, coscairí athghabhála séireatóinin-noraidréanailín, coscairí ocsaídáise monaimín, agus roinnt ópóideach agus cógas casachta; tuairiscíodh cásanna marfacha. Tá sonraí faoin idirghníomhaíocht, faoi na fritásca, agus faoin monatóireacht in fo-iarsmaí, fritásca, agus sábháilteacht.

Is bac nach bhfuil chomh feiceálach céanna í an infhulaingtheacht. Tá súil le fual gormghlas agus tá sé neamhdhíobhálach, ach tá sé sách suntasach le glacadh leis an gcóireáil a laghdú ó na 1890s i leith. Braitheann urlacan ar an dáileog agus ar an bhfoirmliú, agus d'fhág leanaí trialacha péidiatraiceacha dá bharr; i gcomparáid amháin níos déanaí, shroich sé 40 faoin gcéad de na faighteoirí ruaime i gcomparáid le 14 faoin gcéad le primaquine. Má urlacann leanaí druga, is ar pháipéar amháin atá éifeachtúlacht an druga sin ann do na leanaí sin.

Cén fáth nach dtacaíonn an fhianaise seo le féinchóireáil

Éilíonn treoir reatha maláire go ndeimhneofar an pharaisít agus roghnaítear cóireáil de réir speicis, déine, dháileadh geografach na frithsheasmhachta, aoise agus meáchain, toirchis, agus stádais G6PD, agus is iad teaglaim artemisinin an caighdeán do ghalar falciparum. Ní thagann aon rud sa litríocht faoin ruaim in ionad an chrainn cinnteoireachta sin. Tá monaiteiripe ró-mhall, cinneann rogha an druga chomhpháirtigh an leigheas, tá cóireáil ar leith de dhíth ar hipneasóítí vivax, cuireann stádas G6PD teorainn leis an úsáid, agus cruthaíonn cógais séireatóininéirgiúla a thógtar ag an am céanna idirghníomhaíocht chontúirteach. Is féidir le cóireáil mhícheart ionfhabhtú falciparum athbhladhmach a fhágáil, athiompú vivax a chailleadh, haemaileis a spreagadh, agus brú lag druga a chur i bhfeidhm a chuireann frithsheasmhacht chun cinn.

Tá an achoimre ionraic níos cúinge ná mar ba mhaith leo siúd atá díograiseach faoin ruaim nó leo siúd a dhiúltaíonn di. Tá fíorchógaseolaíocht san aonú haois is fiche ag ruaim ón naoú haois déag, agus is é an rannchuidiú nua-aimseartha is soiléire atá aici ná cosc a chur ar tharchur falciparum nuair a chuirtear le teaglaim chuí í faoi mhaoirseacht trialach. Is toradh é sin faoi scaipeadh a bhriseadh sna daonraí a ndearnadh staidéar orthu, ní treoir chun tú féin a chóireáil.