Metýlenblátt og tvípólað sinnislagssjúka: Ein gjøgnumgongd av klinisku granskingini

Stutta útgávan

Metýlenblátt hevur verið kannað í sambandi við tvípólaða sinnislagssjúku longur, enn flestu fólk vita. Tað byrjaði í 1970-árunum, tá granskarar leitaðu eftir alternativum og ískoytum til litium. Samlaða próvgrundarlagið er lítið: ein opin røð av sjúklingatilburðum, tvær eldri kontrolleraðar royndir og ein nýggjari tilvildarbýtt krossroynd. Tað støðuga tekinið í hesum kanningum er bati í depressivum og eftirstandandi sjúkueyðkennum, tá metýlenblátt varð lagt afturat verandi viðgerð. Eingin kanning vísti árin móti mani, og eingin kanning gav eitt greitt tekin um skifti til mani, hóast sjúklingabólkarnir vóru alt ov smáir til at avgera spurningin um slíkt skifti. Tey, ið meta um hetta evnið, eiga at lesa hesar kanningar sum kanningar av ískoytisviðgerð, ikki sum prógv fyri viðgerð við evninum einsamøllum, og eiga at viga ávaringarnar um samvirkan, áðrenn tey draga nakra praktiska niðurstøðu.

Hví tvípólað sinnislagssjúka tíðliga vakti áhuga

Grundgevingin var ongantíð, at metýlenblátt líktist einum vanligum sinnislagsstøðgandi heilivági. Bygnaðurin líkist fenotiasinum, og fyrstu granskararnir settu fram ta tilgiting, at tað kundi reducera vanadat í blóðplasma til eitt minni virkið form og harvið broyta virksemið hjá natrium-kalium-ATPasu, sum hevur verið sett í samband við skiftandi sinnislag. Fyri at kanna, um hugskotið hevði nakað upp á seg, viðgjørdu Naylor og starvsfelagar tveir sjúklingar við støðugum sinnislagsskiftum og eygleiddu longri tíðarskeið við vanligum sinnislagi. Hetta eggjaði til alt arbeiðið, sum kom aftaná. Søguliga frágreiðingin hjá Howland um metýlenblátt í psykiatri setur hetta arbeiðið í samanhang og fylgir evninum frá undanevni til fenotiasin til royndarevni við árinum á sálarlívið.

Seinni mekanismugransking setti grundgevingina í nýtt ljós við denti á virksemið hjá mitokondrium og redoxjavnvágina. Ólag á mitokondrium hevur verið sett í samband við tvípólaða sinnislagssjúku gjøgnum familjukanningar, kanningar av genútrykki eftir deyðan og djóramodell, eitt nú músina við POLG1-mutantinum, hvørs eginleikar líkjast tvípólaðari sinnislagssjúku og lutvíst svara upp á litium. Gjøgnumgongdin hjá Alda frá 2019 av metýlenbláum við neuropsykiatriskum sjúkum førir fram, at evnisins førleiki at flyta elektron fram við stongdum støðum í elektronflutningsketuni og harvið minka um leka av reaktivum súrevnissambondum ger tað gagnligt sum rannsóknaramboð til at kanna ávirkan á mitokondriur. Ein onnur gjøgnumgongd av metýlenbláum sum møguligum heilivági móti depressión leggur MAO-A-tálming, blokering av nitrogenmonoksidsyntasu og guanylatcyklasu og brunahemjandi árin afturat myndini av mekanismunum. Mekanismur eru tó tilgitingar. Kliniski spurningurin er, hvat royndirnar máldu, og undir hvørjum umstøðum.

Royndirnar, ein fyri og onnur eftir

Tilburðarøðin hjá Narsapur og Naylor: sjúklingar, ið ikki svaraðu upp á viðgerð, og opin viðgerð

Fyrsta frágreiðingin var ein ókontrollerað røð við 24 varandi ella álvarsliga sjúkum sjúklingum, sum fingu metýlenblátt sum ískoyti í nøgdunum 200 ella 300 mg dagliga í tíðarskeiðum frá nøkrum døgum til meira enn eitt ár. Nítjan høvdu tvípólaða sjúku, eisini nevnda maniodepressiva sjúku, og 14 av hesum 19 vórðu mettir at hava fingið greiðan bata. Tað svarar til eitt svar upp á viðgerð hjá 74 prosentum. Tríggir sjúklingar, hvørs tvípólaða diagnosa varð mett at vera óviss, svaraðu ikki upp á viðgerðina.

Les hetta sum grundarlag fyri tilgitingum, ikki sum dátur um viðgerðarvirkni. Eingin tilvildarbýting var, eingin blinding, eingin staðlaður metingarstigi, og upplýsingarnar um annan heilivág vóru ófullfíggjaðar. Eitt tal upp á 74 prosent úr einari opnari røð við sjúklingum, ið ikki svaraðu upp á viðgerð, endurspeglar meting og úrval hjá eygleiðaranum eins nógv og farmakologi.

Naylor og onnur 1986: tvey ára fyribyrgjandi krossroynd við litium

Hetta var tann mest víðfevnda av fyrstu kanningunum: ein tvey ára, tvífalt blind tilvildarbýtt krossroynd við 31 sjúklingum við tvípólaðari sjúku. Hvør luttakari skuldi fáa 300 mg dagliga í eitt ár og 15 mg dagliga hitt árið, í tilvildarligari raðfylgju. Nøgdin 15 mg var samanberingarviðgerðin, í stóran mun vald tí liting av landinum gjørdi tað ómøguligt at blinda eina roynd við heilt óvirknum placebo. Avgerandi er, at allir luttakarar hildu fram við litium alla tíðina, so hetta var fyribyrgjandi ískoytisviðgerð frá byrjan.

Seytjan av teimum 31 fullførdu bæði árini. Hjá teimum, sum fullførdu, vóru depressivu sjúkueyðkennini munandi minni álvarslig í árinum við 300 mg enn í árinum við 15 mg, meðan álvarsemið av manisku sjúkueyðkennunum ikki var ymiskt millum nøgdirnar. Títtleikin av innleggingum varð sagdur at vera lægri undir royndini enn áðrenn hana, hóast seinni gjøgnumgongdin hjá Alda viðmerkir, at hetta eisini var galdandi í tíðarskeiðunum við 15 mg. Tað ger tulkingina truplari. Granskararnir vístu sjálvir á veikleikarnar: lítlan sjúklingabólk, 45 prosent fráfall, einfaldar metingarstigar, ivasama blinding og óvissu um, hvørt 15 mg var farmakologiskt óvirkið. Síðsta stúranin vísti seg at vera framsøkin, sum lýst niðanfyri.

Depressiónskanningin hjá Naylor við lágari nøgd: hví „placebo“ kann hava verið virkið

Ein seinni trý vikna, tvífalt blind samanbering royndi 15 mg dagliga móti óvirknum placebo hjá 35 sjúklingum við álvarsligari depressivum sjúku og fann, at metýlenblátt var munandi betri. Hetta var ein bólkur, har flestu høvdu einpólaða depressión, heldur enn ein roynd við tvípólaðari sjúku. Kanningin hoyrir tí heima í almenna próvgrundarlagnum fyri depressión heldur enn undir tvípólaðari sjúku. Týdningurin fyri lesarar við áhuga fyri tvípólaðari sjúku er metodiskur: nøgdin 15 mg, sum varð brúkt til samanbering í báðum krossroyndunum, hevði sjálv staðið seg betur enn óvirkið placebo. Ein viðgerðarmunur, sum verður máldur móti 15 mg, undirmetir tí sannlíkt fulla munin samanborið við onga viðgerð. Samstundis merkir tað, at eingin av teimum eldru royndunum hevði ein veruligan placebobólk.

Alda og onnur 2017: nýggjari krossroyndin við ískoytisviðgerð

Strangasta kanningin higartil tilvildarbýtti 37 vaksin við tvípólaðari sinnislagssjúku av slagi I ella II og eftirstandandi sjúkueyðkennum til metýlenblátt í nøgdunum 195 mg dagliga og 15 mg dagliga, hvør viðgerð í 13 vikur sum krossroynd. Hetta var beinleiðis ískoytisviðgerð: allir luttakarar høvdu verið støðugir við lamotriginviðgerð í minst tríggjar mánaðir og hildu fram við henni. Litium, divalproex, heilivágur móti psykosu og heilivágur móti depressión vóru loyvd í støðugum nøgdum. Royndin er skrásett á PubMed 27284082. Sjúkueyðkennini við byrjan vóru mild til miðalálvarslig, við miðalstigatali á Hamilton-depressiónsstiganum um 7.6 og á Montgomery-Asberg-stiganum um 12.7.

Úrslitini vóru til fyrimunar fyri 195 mg á mátum fyri depressión og angist. Hjá teimum, sum fullførdu, vóru árinsstøddirnar umleið 0.71 á Hamilton-depressiónsstiganum, 0.80 á Montgomery-Asberg-stiganum og 0.79 á Hamilton-angiststiganum. Allar vóru hagfrøðiliga signifikantar. Greiningin av øllum 37 sjúklingunum, har seinasta eygleiðingin varð førd fram fyri manglandi dátur, gav líknandi signifikant úrslit. Manistigatølini hildu seg lág og støðug uttan viðgerðarávirkan, og savnið av kognitivum royndum vísti ongan signifikantan bata í málsligum minni, stýrandi førleikum ella uppmerksemi. Tíggju luttakarar fóru úr kanningini av orsøkum, sum millum annað vóru versnað tvípólað sjúkueyðkenni, angist, vætusavning og afturkallað samtykki. Hjáárinini vóru fyrst og fremst fyribils sviði við vatnláting, maga- og tarmórógv og høvuðpína.

Talva yvir kliniskar royndir: hvat varð í veruleikanum roynt

Ein erlig tulking av mynstrinum

Tríggjar eygleiðingar halda hóast avmarkingarnar. Í fyrsta lagi er kósin hjá árinunum støðug: depressiv og eftirstandandi sjúkueyðkenni batnaðu við hægru nøgdini í báðum kontrolleraðu kanningunum av tvípólaðari sjúku, við miðalstórum árinsstøddum í nýggjaru royndini. Í øðrum lagi stuðlar einki í hesum bókmentum eini pástandi um árin móti mani. Serliga maniroyndin gav negativt úrslit, og krossroyndirnar funnu ongan mun í mani. Hetta er vantandi viðgerðarvirkni móti mani, ikki prógv fyri støðging av báðum pólum í sinnislagnum. Í triðja lagi kom einki tekin um mani, sum tók seg upp undir viðgerðini, men tann staðfestingin hevur lítla tyngd. Manistigatølini við byrjan vóru nær nulli, og sjúklingarnir, sum fingu viðgerðina, vóru bert nakrir tíggjutals. Hesar kanningar kundu tí ikki hava avdúkað ein kliniskt týðandi vanda fyri skifti til mani. Rætta orðingin er, at einki tekin um skifti varð eygleitt, ikki at vandin fyri skifti varð útilokaður.

Tveir metodiskir trupulleikar eiga at verða undirstrikaðir, tí teir ganga aftur í øllum próvgrundarlagnum. Blindingin var innbygt viknað í hvørjari krossroynd, tí metýlenblátt litar landið, og samanberingarviðgerðin við lágari nøgd varð vald júst fyri at líkja eftir hesi ávirkan, samstundis sum hon varð hildin at vera óvirkin. Og tann fortreytin helt ikki: lága nøgdin stóð seg betur enn óvirkið placebo við depressión. Avgerandi samanberingarnar vóru tí samanberingar av nøgdum millum tvær møguliga virknar viðgerðir heldur enn royndir av heilivági móti placebo. Árinsstøddir, máldar á henda hátt, eru torførar at tulka og kunnu ikki leggjast saman við vanligum placebokontrolleraðum royndum av heilivági móti depressión.

Her er neyðugt at halda seg til rætta kanningarøkið. Hetta eru royndir við tvípólaðari sjúku og endamálum fyri tvípólaða sjúku, og tær eiga ikki at verða blandaðar saman við próvgrundarlagi frá øðrum sjúklingabólkum. Lesarar við áhuga fyri nærskyldum granskingarøkjum eiga at lesa úrslitini um angist, granskingina í kognitivum førleikum og trygdar- og samvirkanarprofilin hvør sær, tí hvørt øki fevnir um ymisk kanningarsnið og ymisk vandaviðurskifti.

Trygd í sambandi við fleiri heilivágir samstundis við tvípólaðari sjúku

Tvær ávaringar hava beinleiðis týdning fyri sjúklingar við tvípólaðari sjúku, sum ofta fáa ávíst serotonerg evni. Metýlenblátt og niðurbrotingarevnið Azure B eru sterkir reversiblir MAO-A-tálmarar, og samstundis nýtsla við SSRI, SNRI og øðrum serotonergum heilivágum kann elva til serotoninsyndrom. Næstan allir almannakunngjørdir tilburðir av eiturárinum fevndu um metýlenblátt givið í eina æðr, og í nýggjaru royndini við tvípólaðari sjúku fingu 20 av 37 luttakarum loyvi at brúka heilivág móti depressión, uttan at nakar serotonergur tilburður kom fyri. Men henda avmarkaða royndin setur ikki ávaringina um samvirkan úr gildi, og galdandi vørumerking fyri vøruna til nýtslu í æðr hevur eina ávaring í rammu um júst hetta. Harumframt er trot á glukosu-6-fosfatdehydrogenasu ein kontraindikatión, tí metýlenblátt kann elva til hemolysu, og nýggjari royndin útilokaði slíkar sjúklingar. Tey, sum sameina hesi evni, mugu vera undir læknaligu eftirliti. Hetta er farmakologi, har álvarsligir trupulleikar kunnu koma fyri, ikki ein óskaðilig samvirkan við eitt kostískoyti.

Hvar spurningurin stendur nú

Granskingin í metýlenbláum við tvípólaðari sjúku fevnir um eitt lítið, gamalt og ábendingargevandi bókmentatilfar umframt eina virðiliga nýggjari forkanning. Ein erlig samanfating er henda: metýlenblátt sum ískoyti í nøgdunum umleið 195 til 300 mg dagliga lætti fleiri ferðir depressiv og eftirstandandi sjúkueyðkenni í smáum sjúklingabólkum, vísti eina ferð tekin um ávirkan á angist, vísti ongan bata í kognitivum førleikum, vísti eingi árin móti mani og vísti einki tekin um skifti til mani, sum so smáir sjúklingabólkar kundu avdúka. Størri royndir við veruligari placebokontroll, sjúklingabólkum við bráðari tvípólaðari depressión, frammanundan ásettum eftirliti við skifti til mani og nøktandi blindingarmannagongdum eru ikki gjørdar. Inntil tær eru gjørdar, er metýlenblátt framvegis ein ískoytisviðgerð á rannsóknarstigi í hesum samanhangi, nóg áhugavert til víðari gransking, men við einum alt ov veikum grundarlagi til at stuðla niðurstøðum.