Grein
Metylenblátt og malaria: søgulig nýtsla og nútímans royndir
Í 1891 vórðu tveir malariasjúklingar viðgjørdir við einum bláum tekstillitingarevni. Paul Guttmann og Paul Ehrlich høvdu lagt til merkis, at metylenblátt litaði malariusníkar selektivt, og teir hugsaðu, at eitt litingarevni, sum var nóg selektivt til at finna sníkin, kanska eisini var nóg selektivt til at skaða hann. Báðir sjúklingarnir komu fyri seg. Henda royndin gjørdi metylenblátt til fyrsta syntetiska malariuheilivágin, fleiri áratíggju áðrenn klorokin var til.
Litingarevnið misti síðani støðugt fótafesti gjøgnum meginpartin av tjúgundu øld. Syntetisk evni, sum vórðu betri tolað, troðkaðu tað burtur, og í nýggjari tíð varð tað fyrst og fremst varðveitt sum starvsstovureagensur, litingarevni til diagnostikk og bráðheilivágur móti einari aðrari blóðsjúku. At tað aftur varð tikið inn í malariugransking í Burkina Faso og Mali, var tí ikki av nostalgi. Granskararnir høvdu eina ávísa tilgiting: sama redox-evnafrøðin, sum ger evnið til eitt litingarevni, kundi órógva redox-verjuna hjá sníkinum sjálvum, og ávirkanin á tað stigið hjá sníkinum, sum kann flyta smittu, kundi gera nakað, ið vanligur heilivágur ikki megnar so væl. Fyri at royna hesa tilgitingina var neyðugt hvørja ferð at tilskila samansetingina, slagið og endamátið, tí broytingar í einum teirra broyta niðurstøðuna.
Breiðari munurin millum góðkendan heilivág og nýtslu undir kanning verður lýstur í metylenblátt í læknaviðgerð. Malaria hoyrir til nýtsluna undir kanning: evnið er lívfrøðiliga virkið og roynt í samansetingum í kliniskum royndum, men er ikki ein standardviðgerð sambært leiðreglum.
Hví litingarevnið hjá Ehrlich virkaði, og hví tað varð slept
Tær fyrstu skrásetingarnar eru eitt dømi um, hvussu próv frá tíðini undan nútímans gransking eiga at verða lisin. Ein gjøgnumgongd frá 1904 av 425 fráboðaðum tilburðum metti, at umleið 85 prosent svaraðu viðgerðini, men hesir tilburðirnir eru frá tíðini undan tilvildarbýting, standardiseraðum endamálum, staðfesting av slagi og eftirliti við mótstøðuføri. Teir staðfesta, at evnið hevði virkni móti malariu, sum var vert at kanna víðari, ikki eitt grø ðingarprosent, ið kann samanberast við eina nútímans roynd.
At evnið varð slept, var av praktiskum ávum heldur enn tí, at virknið varð afturvíst. Metylenblátt ger landið blátt ella grønt, litar vevnað og elvir til trupulleikar í maga, tarmi og landrás, millum annað spýggju og pínu við vatnláti, við teimum skamtum, ið tá vórðu nýttir. Nýggjari heilivágur beindi fyri sníkunum uttan at lita sjúklingin. Søguliga gjøgnumgongdin, sum fylgir leiðini frá metylenbláum til klorokin, lýsir hesa burturtroðkingina, meðan gjøgnumgongdin av fenotiazinium-heilivági móti malariu savnar uppskotini um verkanarhættir, sum varðveittu áhugan hjá granskarum, eftir at kliniska nýtslan minkaði.
Viðvíkjandi verkanarhátti verður litingarevnið best lýst sum redox-virkið heldur enn sum eitt evni við einum einstøkum málpunkti. Í royndarglasi tálmar tað glutationreduktasu hjá sníkinum og flytur samstundis elektronir í ringrásum, sum brúka ta reduktiónsorkuna, sníkurin hevur tørv á, og elva til oxidativt stress; eisini er skotið upp, at tað órógvar avgiftingina av hem. Óvist er enn, hvør av hesum verkanarháttum hevur størstan týdning inni í sjúklinginum. Tann týdningarmikla avleiðingin er ikki neyvi málpunkturin, men at virknið er knýtt at ávísum menningarstigum: metylenblátt er óvanliga virkið móti gametocyttum, kynliga stiginum, sum ein mýggj má taka í seg, fyri at smittan kann halda fram. Vanligar artemisinin-samansetingar beina fyri teimum ókynligu sníkunum, sum gera sjúklingin sjúkan, men kunnu lata búnar gametocyttar vera eftir. Heilivágur, sum styttir tíðina, ið gametocyttar eru til staðar, ella ger teir ósmittandi, rakar sjálva smittuspjaðingina.
Hvat nútímans royndirnar kannaðu
Hvørt nútímans úrslit niðanfyri er eitt úrslit frá einari samanseting. Skamtur, viðfylgjandi heilivágur, slag og endamál eru partur av úrslitinum.
| Roynd og luttakarabólkur | Viðgerðarskipan | Endamál og úrslit | Avmarking |
|---|---|---|---|
| Burkina Faso 2005, 226 børn frá 6 til 59 mánaðum, falciparum-malaria | Klorokin við 4 mg/kg/day metylenbláum í 3 dagar móti klorokini einsamøllum | Nøktandi viðgerðarsvar á degi 14 umleið 56 móti 46 prosentum; eingin greiður fyrimunur | Lágur skamtur av litingarevni, har mótstøðuføri móti klorokini var til staðar; vánalig roynd av einari nútímans viðgerðarskipan |
| Zoungrana 2008, fasa 2, 180 børn frá 6 til 10 árum, falciparum-malaria | Metylenblátt við artesunati, við amodiakini ella vanlig artesunat-amodiakin-samanseting; litingarevni 20 mg/kg/day í 3 dagar | Leiðrætt grø ðing á degi 28 ávikavist 62, 95 og 82 prosent; skjótast burturbeining við artesunat-samansetingini; báðir litingarevnisbólkarnir minkaðu um gametocyttar á døgunum 3, 7 og 14 | Opin roynd við smáum viðgerðarbólkum; vánaliga grø ðingarúrslitið við artesunat-samansetingini vísir, at viðfylgjandi heilivágurin avger úrslitið |
| Coulibaly 2015, fasa IIb, 193 børn í virknisgreiningini, falciparum-malaria | Artesunat-amodiakin við 15 mg/kg/day litingarevni í 3 dagar móti somu samanseting einsamallari | Gametocyttar staðfestir við mikroskopi á degi 7 hjá 1.2 móti 8.9 prosentum; ókynligir sníkar beindir burtur eitt sindur skjótari; leiðrætt grø ðing á líknandi stigi, umleið 80 móti 85 prosentum | Minni útbreiðsla av gametocyttum, ikki grø ðing, var høvuðsfyrimunurin; meira spýggja og fyribils lægri hemoglobin við litingarevninum |
| Mali 2018, fasa 2, 80 menn við vanligum G6PD og symptomleysari falciparum-ígerð við gametocyttum | Dihydroartemisinin-piperakin við 15 mg/kg/day litingarevni í 3 dagar móti malariuheilivágnum einsamøllum | Millum luttakarar, sum kundu smitta við byrjan, var miðvirðið fyri minking í smittuføri til mýggjur 100 prosent við litingarevni móti at kalla ongari minking uttan tað á degi 2, og úrslitið helt sær á degi 7 | Bert 11 smittandi móttakarar av litingarevninum í høvuðssamanberingini; bert menn, bert við vanligum G6PD, symptomleysir berarar; eitt smittuendamál, ikki ein grø ðingarroynd |
| Burkina Faso 2019, 100 børn, falciparum-malaria | Artesunat-amodiakin við litingarevni móti samansetingini við einum einstøkum skamti av primakini | Leiðrætt grø ðing umleið 96 prosent í báðum viðgerðarbólkum; skjótari burturbeining við litingarevni fram til dag 1; gametocyttar á degi 2 hjá 4 móti 31 prosentum, hóast primakin ikki varð givið fyrr enn á degi 2 | Lítil og opin roynd; tíðarsetingin ger tíðligar samanberingar av gametocyttum ósamsvarandi; høvuðsendamálið var trygd viðvíkjandi blóðinum |
Tvey mynstur ganga aftur tvørtur um hesar kanningar. Í fyrsta lagi er litingarevnið veruliga virkið móti Plasmodium falciparum, men einsamalt beinir tað ov seint fyri sníkunum og loyvir ígerðini at blussa upp aftur; ein lítil kanning við vaksnum kom til ta niðurstøðu, at tað eigur at verða sett saman við einum skjóttvirkandi heilivági. Í øðrum lagi er mest endurtakiliga eyka virðið, samanborið við eina rætt valda nútímans samanseting, knýtt at gametocyttum og smittuendamálum heldur enn einari stórari betring í vanligari grø ðing. Kanningin í Mali við beinleiðis fóðring gjøgnum himnu er greiðasta prógvið fyri seinna pástandinum, tí mýggjur, sum fingu blóð frá luttakarunum, høvdu munandi minni sannlíkindi fyri at verða smittaðar.
Mørk millum sløg hava eins stóran týdning og mørk millum samansetingar. At kalla øll sannførandi nútímans klinisk próv snúgva seg um falciparum-malariu. Fyri vivax-malariu er kliniska grundarlagið søguligar eygleiðingar umframt nútímans arbeiði í royndarglasi og við mýggjufóðring, millum annað viðkvæmi fyri litingarevninum við lágum nanomolarum styrkjum í isolatum frá markinum millum Tailand og Myanmar og sterk smittusteðging í einari fóðringarkanning frá 2024. Einki av hesum staðfestir kliniska grø ðing av vivax á blóðstigunum, og einki av tí fevnir um hypnozoittarnar í livrini, sum elva til vivax-afturfall, og sum krevja sínar egnu slagtengdu viðgerðaravgerðir. At gera eitt úrslit um falciparum-smittu til ein pástand um allar sníkar endurtekur elsta mistakið í hesum bókmentum. Granskingarsavnið heldur úrslit úr royndum við menniskjum og eksperimentell úrslit í hvør sínum teigi av júst hesi orsøk.
Trygdin fylgir viðgerðarskipanini
Tríggir váðar krevja beinleiðis viðgerð, tí teir avgera, hvør ikki má royna seg fram.
Glukosu-6-fosfatdehydrogenasu-trot skapar vanda fyri hemolysu. Ein samanløgd greining av fýra barnakanningum í Burkina Faso, sum fevndu um 1,005 børn, fann nakað størri fall í hemoglobini eftir ávirkan frá litingarevninum hjá luttakarum við fullum troti, við tveimum hemolysutilburðum hjá børnum við troti ella heterozygotum børnum, sum fingu litingarevnið. Í amerikonsku vørumerkingini fyri metylenblátt til innspræning er G6PD-trot ein kontraindikatión, tí álvarslig hemolysa kann koma fyri. Munnligar malariuviðgerðarskipanir eru øðrvísi enn bráðskamturin í æðr, so vørumerkingin kann ikki umroknast til eitt talfest skamtmark fyri malariu, men lívfrøðiliga ávirkanin gongur sama veg. Kanning frammanundan og fakligt eftirlit hoyra til alla álvarsama nýtslu.
Serotonergar samvirkanir hoyra eisini við. Systemiskt metylenblátt tálmar monoaminoxidasa og kann útloysa serotoninsyndrom saman við selektivum serotonin-endurupptøkutálmarum, serotonin-noradrenalin-endurupptøkutálmarum, monoaminoxidasa-tálmarum og ávísum opio idum og hostaheilivági; deyðiligir tilburðir eru fráboðaðir. Samvirkanin, kontraindikatiónirnar og eftirlitið verða lýst nærri í hjáárin, kontraindikatiónir og trygd.
Tolsemi er ein minni sjónlig forðing. Blágrønt land er væntað og vandaley st, men so sjónligt, at tað hevur gjørt viðgerðina minni góðtikna síðani 1890-árini. Spýggja er tengd at skamti og heilivágsformi og førdi til, at luttakarar góvust í barnaroyndum; í einari seinni samanbering spýðu 40 prosent av teimum, sum fingu litingarevnið, móti 14 prosentum av teimum, sum fingu primakin. Heilivágur, sum børn spýggja upp aftur, er heilivágur, ið fyri tey børnini bert hevur virkni á pappírinum.
Hví hesi prógv ikki stuðla sjálvviðgerð
Galdandi malariuleiðreglur krevja staðfesting av sníki og velja viðgerð eftir slagi, álvarsemi, landafrøðiligum mynstri í mótstøðuføri, aldri og vekt, viðgongu og G6PD-støðu, við artemisinin-samansetingum sum standardi fyri falciparum-sjúku. Einki í bókmentunum um litingarevnið kemur í staðin fyri hetta avgerðart ræið. Viðgerð við evninum einsamøllum er ov sein, valið av viðfylgjandi heilivági avger grø ðingina, vivax-hypnozoittar krevja serstaka viðgerð, G6PD-støðan avmarkar nýtsluna, og samstundis nýtsla av serotonergum heilivági skapar eina vandamikla samvirkan. Skeiv viðgerð kann lata falciparum-ígerð blussa upp aftur, missa vivax-afturfall úr eygsjón, útloysa hemolysu og útseta sníkarnar fyri veikum heilivágstrýsti, sum fremur mótstøðuføri.
Heiðarliga samandrátturin er smalari, enn bæði tey eldhugaðu og tey avvísandi høvdu ynskt. Eitt litingarevni frá nítjandu øld hevur veruliga farmakologiska virkni í tjúgu og fyrstu øld, og greiðasta nútímans íkastið er at steðga falciparum-smittu, tá ið tað verður lagt afturat einari hóskandi samanseting undir eftirliti í royndum. Tað er eitt úrslit um at slíta smittuspjaðing í kannaðum bólkum, ikki ein leiðbeining í at viðgera seg sjálvan.