Metylenblátt og diabetes: Hvat kykna- og djórarannsóknir vísa

Spurningurin aftan fyri uppreklamin

Henda niðurstøðan tykist skilagóð, men hon byggir á eina skeiva fatan. Hon viðger tríggjar ymiskar tilgongdir, sum vóru tær ein og tann sama: glukosu, sum fer inn í eina einstaka kyknu í einum dyrkingarskáli, evnaskifti inni í eini mitokondriu í hjartanum og blóðsukurstýring hjá einum heilum menniskja. Hvør tilgongd hevur síni egnu mát og avmarkingar. Henda greinin skilur tær sundur.

Stutta svarið er: Metylenblátt virkjar glukosuflutning í eini væl kannaðari kyknulinju, og tað broytir evnafrøðina í mitokondrium og nøkur mát fyri hjartavirkni hjá rottum við diabetes. Men í longstu rotturannsóknini broytti tað hvørki fastandi glukosu ella glykerað hemoglobin, og eingi almannakunngjørd próv frá menniskjum vísa, at metylenblátt, sum verður givið við ávirkan á allan kroppin, bøtir um blóðsukur, HbA1c ella insulin við diabetes.

Kyknur: skjótari glukosuupptøka gjøgnum flutningsprotein, sum longu eru í membranini

Granskarar brúktu L929-fibroblastar, eina kyknulinju, har glukosuupptøkan er treytað av einum einstøkum flutningsproteini, GLUT1. Tá ið bert eitt flutningsprotein er til staðar, má ein og hvør broyting í upptøkuni stava frá tí proteininum.

Tá ið granskararnir útsettu hesar kyknurnar fyri metylenbláum, vaks upptøkan av sporevni innan 10 minuttir og í mun til skamtin. Hon kom upp á umleið 800 prosent av grundstøðinum við 50 micromolar í 45 minuttir. Kinetiski smáluturin hevur týdning: Hámarksferðin (Vmax) vaks, meðan bindistyrkin (Km) og nøgdin av GLUT1-proteini vóru óbroytt. Sama tal av hurðum lat meira glukosu ígjøgnum um minuttin. Litevnið virkjaði flutningsprotein, sum longu vóru í membranini, heldur enn at leggja nýggj afturat.

Kontrollroyndirnar gera myndina greiðari. Reduseraða (litleysa) formið hevði onga ávirkan. Eitt oxiderandi evni uttan fyri kyknuna, sum forðaði litevninum í at sleppa inn, steðgaði bæði liting og stimbraðari upptøku. Evni, sum blokeraðu AMP-kinasu- og PI-kinasusignalvegirnar, broyttu einki. Tað talar ímóti, at hesir báðir kendu signalvegirnir høvdu leiklut í ávirkanini.

Fyrsta tilgitingin var redox-ringrás: Litevnið flytur elektronir, skapar milda strongd í kyknuni, og strongdar kyknur lata glukosuhliðini upp. Ein eftirfylgjandi rannsókn royndi hesa hugsanina. Granskararnir brúktu metyl-beta-syklodekstrin, eitt ringlagað molekyl, sum fangar metylenblátt í einum innilokanarkompleksi (samanbindingarkonstantur nær 310 M-1). Innilokaða litevnið hvørki litaði kyknur ella stimbraði upptøkuna, og tá ið litevnið varð vaskað burtur, hvarv ávirkanin í tøttum samsvari við tað. Niðurstøðan hjá teimum gekk ímóti redox-frágreiðingini: Virkjanin stavar sannlíkt frá beinleiðis samspæli millum litevnið og eitt protein í virkjanarvegnum hjá GLUT1, heldur enn frá almennari oxidativari strongd.

Virknishátturin er avmarkaður. Metylenblátt kann skjótt og afturvendandi virkja GLUT1-upptøku í L929-kyknum við at fara inn í kyknuna og hava samspæl við eitt protein. Hetta sigur einki um insulin, brisið ella blóðsukur í einum livandi djóri. Um leiklutin hjá litevninum sum elektronberi, sí hvussu metylenblátt virkar sum elektronberi. Um reglur fyri at lesa kyknurannsóknir, sí hvussu tú lesur gransking um metylenblátt.

Rottur við diabetes: broytt hjørtu, óbroytt blóðsukur

Djórarannsóknirnar flyta seg til eitt annað evni: hjartað við diabetes. Báðar rotturannsóknirnar brúktu streptozotocin, eitt eiturevni, sum oyðileggur insulinframleiðandi betakyknur og skapar eina støðu, ið líkist diabetes typu 1. Lesarar, sum leita eftir metylenbláum og diabetes typu 2, eiga at leggja til merkis henda munin frá byrjan. Hesi eru ikki djór við typu 2.

Í langtíðarrannsóknini fingu Lewis-hannrottur 10 mg fyri hvørt kg um dagin í drekkivatni í 11 vikur, saman við smáum insulinskamtium fyri at forða fyri, at tær tærdust burtur, uttan at fáa glukosuna niður á vanligt støði. Í mitokondrium í hjartanum hjálpti litevnið við at oxidera NADH, økti NAD+ og økti deasetylasuvirksemið hjá Sirtuin 3. Proteomikkur vísti minni asetylering á 83 støðum á 34 mitokondriuproteinum, sum taka lut í fituoxidering, sitrónsýruringrásini og elektronflutningi. Oxidering av fitu við longum ketum og virksemið hjá hydroxyacyl-CoA-dehydrogenasu minkaðu. Hetta varð tulkað sum ein lætti av tí fastlæstu, ov stóru bundni at fitu sum orkukeldu í hjartanum við diabetes. Rúmdarmát og útkastingarbrot batnaðu, og eitt mát fyri hypertrofi kom á vanligt støði, hóast trýst og samandrátarferð framvegis vóru lækkað.

Her er úrslitið, sum hevur størstan týdning: Blóðsukurstøðið broyttist ikki. Glukosa bæði fastandi og ikki fastandi var framvegis høg, og HbA1c lá framvegis nær 5.6 prosent hjá bæði viðgjørdum og óviðgjørdum rottum við diabetes, uttan nakra hagfrøðiliga týðandi viðgerðarávirkan. Litevnið bøtti heldur ikki um brekið í andingini knýtt at kompleksi I og II í avbyrgdum mitokondrium. Hjartavirknið batnaði sambært summum mátum, meðan blóðsukurstýringin og grundleggjandi andingarbrekið ikki batnaðu. Ymisku úrslitini vóru framvegis atskild.

Seinna rannsóknin kannaði eina minni eind: mitokondriur avbyrgdar úr frískum hjørtum og úr hjørtum, sum høvdu havt diabetes í tveir mánaðir. Tær fingu ein lítlan skamt á 0.1 micromolar undir mátingini. Súrevnisnýtslan vaks við substratum fyri bæði kompleks I og II. Men frígevingin av vetnisperoxidi var ymisk eftir orkukeldu: Hon vaks við glutamati saman við malati og minkaði við succinati. Evnið at halda kalsium aftur broyttist ikki. Hetta er farmakologi í mitokondrium, ikki ein roynd av hjartavirkni ella glukosu. Lærdómurin er, at litevnið ikki hevur eins andoxiderandi ávirkan undir øllum umstøðum. Um frígevingin av oxiderandi evnum veksur ella minkar, er treytað av, hvørjum substrati mitokondrian brennir. Um skylt tilfar, sí metylenblátt í hjarta- og æðragransking.

Talva yvir modell og endapunkt: hvat varð roynt, hvat broyttist, og hvat broyttist ikki

Modell	Hvat metylenblátt gjørdi	Mátað endapunkt	Úrslit
L929-fibroblastar, bert GLUT1, upptøka av sporevni	Bráð virkjan av verandi flutningsproteinum, Vmax økt, Km óbroytt, einki nýtt GLUT1-protein	Ferðin á glukosuupptøku í dyrkingarskálinum	Økt upp í ~8 ferðir við 50 micromolar, afturvendandi tá ið litevnið varð vaskað burtur
L929-fibroblastar saman við syklodekstrin-fellu	Litevnið bundið uttan fyri kyknurnar, liting hvarv	Stimbran av upptøku	Steðgaði samstundis sum litingin; talar fyri beinleiðis proteinsamspæli heldur enn almennari redox-strongd
Rottur við STZ-framkallaðum diabetes, 10 mg/kg/day um munnin, 11 vikur	NADH-oxidering, hægri NAD+, hægri Sirtuin 3-virksemi, 83 støð í mitokondrium deasetylerað, minni oxidering av fitu við longum ketum	Rúmdarmát í hjartanum, útkastingarbrot, mát fyri hypertrofi	Lutvíst batnað (rúmdarmát, útkastingarbrot og ANP komu á vanligt støði; trýst og dP/dt framvegis lækkað)
Sama langtíðarrannsókn við rottum	Somu skamtir	Fastandi glukosa, ikki fastandi glukosa, HbA1c	Eingin hagfrøðiliga týðandi broyting; diabetes var framvegis til staðar
Sama langtíðarrannsókn við rottum, avbyrgdar mitokondriur	Langtíðarskamtir um munnin, síðani anding ex vivo	Oxidativ fosforylering stuðlað av kompleksi I og II	Brekið ikki rættað
Avbyrgdar mitokondriur úr frískum hjørtum og hjørtum við diabetes, 0.1 micromolar bráðliga	Elektronir leiddar aðra leið undir andingarmáting	Súrevnisnýtsla	Økt við substratum fyri kompleks I og II
Sama bráða mitokondriurannsókn	Somu skamtir	Frígeving av vetnisperoxidi	Treytað av substrati: økt við glutamati/malati, minkað við succinati
Menniskju, skamtir við ávirkan á allan kroppin	Eingin almannakunngjørd roynd við blóðsukurmáti sum høvuðsendapunkti og tøkum úrslitum	HbA1c, fastandi glukosa, insulin	Eingin almannakunngjørdur bati funnin

Fólk: vitanin um ávirkan á blóðsukur hjá menniskjum er næstan tóm

Ein roynd kann kanna sár hjá fólki við diabetes uttan at kanna blóðsukurstýring, og ein tannviðgerð kann fráboða HbA1c sum eitt eyka mát uttan at royna diabetesviðgerð.

Ein skrásett roynd, NCT05850611, ætlar at kanna metylenblátt um munnin (70 mg í mjólk, fýra vikur) móti fótsári við diabetes, har fastandi glukosa, insulin og HbA1c eru millum mátini, men eingi úrslit eru løgd fram. Ein lítil almannakunngjørd undankanning sameindi gel úr blóðfløguríkum plasma við lágum skamti av litevninum um munnin móti fótsári og fráboðaði úrslit um sár og súrevnistilførslu, ikki um blóðsukur. Tannlæknaroyndir, sum nýttu litevnið staðbundið sum eitt ljósvirkjað evni móti mikrobum hjá sjúklingum við periodontitis og diabetes, funnu ongan hagfrøðiliga týðandi fyrimun fyri HbA1c. Litevni í einum tannkjøtslumma er annað enn evnaskiftisviðgerð við ávirkan á allan kroppin, so hesi úrslitini uttan mun siga heldur einki um skamtir um munnin.

Ærliga samandrátturin er: Eingin almannakunngjørd vitan frá menniskjum vísir, at metylenblátt við ávirkan á allan kroppin bøtir um HbA1c, fastandi glukosu ella insulin við diabetes. Manglandi próv er ikki prógv um onga ávirkan, men tað gevur ikki grundarlag fyri marknaðarføring, sum leggur kykna upptøku ella úrslit úr rottuhjørtum fram sum prógv um blóðsukurstýring. Um trygdarmørk, áðrenn nakar roynir seg fram, íroknað vandan fyri serotoninsyndromi saman við vanligum antidepressivum heilivági, sí trygd við metylenbláum og samspæl við heilivág.

Hvussu tú brúkar hesi prógv uttan at villleiða teg sjálvan

Hugsa um tríggjar maskinur. Fyrsta maskinan er ein glukosuhurð í eini dyrkaðari kyknu. Onnur maskinan er ein mitokondria í einum rottuhjarta. Triðja maskinan er eitt menniskja við diabetes, við brisi, livur, vøddum, nýrum, heilivági og máltíðum. Litevnið ávirkar sanniliga fyrstu og aðru maskinuna. Tað er ikki víst, at triðja maskinan svarar við betri blóðsukurstýring.

Hesin munurin savnar greinina í einum broti. Ein pástandur um metylenblátt í diabetesviðgerð, sum vísir til virkjan av flutningsproteinum ella asetylering í mitokondrium heldur enn til eitt endapunkt fyri blóðsukur, hevur skift evni. Úrslitini um Sirtuin 3 og fituoxidering eru framvegis verd at fylgja við í, men royndin, sum eigur at verða hildið eyga við, er ítøkilig: Ein kontrollerað roynd hjá fólki við diabetes, sum mátar HbA1c, fastandi glukosu ella insulin sum høvuðsendapunkt.