Metüleensinise suuloputuslahus mukosiidi korral: kliinilise uuringu tulemused

Vähiraviga seotud mukosiit on kindel seisund. Keemiaravi või siirdamiseelne ettevalmistav ravi kahjustab suu limaskesta, tekivad haavandid ning paljastunud närvilõpmed muudavad söömise, neelamise ja rääkimise valulikuks. Toetava ravi juhendis kirjeldatud WHO mukosiidiskaalal võimaldab 2. aste veel süüa tahket toitu, samas kui 3. astme korral saab patsient tarbida ainult vedelikke. Valu leevendamine ja kudede paranemine on eraldi tulemusnäitajad. Loputuslahus võib parandada esimest, mõjutamata teist.

See eristus on keskne parimas olemasolevas inimuuringus, milles katsetati metüleensinise suuloputuslahust sel eesmärgil: 2022. aasta randomiseeritud 2. faasi uuringus MD Andersonis, mis avaldati ajakirjas BMC Medicine ravile allumatu mukosiidivalu uuringuna. Selles ei uuritud metüleensinise kasutamist suuhaavandite korral üldiselt, kurguinfektsiooni, suu kandidoosi ega igapäevast suuloputuslahuse kasutamist. Uuriti üht kindla koostisega loputuslahust, mida kasutati ühel kindlal viisil ravile allumatu valu korral.

Mida uuringus katsetati

Uuringu ülesehitus oli lihtne: lisada tavapärasele ravile paikne loputuslahus, hoida seda valulikul koel, sülitada välja, korrata ettenähtud ajakava järgi ning mõõta valu ja funktsiooni 48 tunni möödudes.

Täiskasvanud, kellel esines tavapärasest ravist hoolimata valulik mukosiit, määrati juhuslikult saama ainult tavapärast ravi (n = 16) või tavapärast ravi koos metüleensinisega kontsentratsioonis 0.025% (n = 15), 0.05% (n = 14) või 0.1% (n = 15). 69 osalejast lõpetas ravi 60. Uuringu täielikus aruandes märgitakse, et kontsentratsiooni suhtes oli uuring ühekordselt pimendatud, kuid kontrollrühm ei saanud sinist loputuslahust, mistõttu võrdlus tavapärase raviga ei olnud tegelikkuses pimendatud. Platseeborühma ei olnud; autorid nimetavad seda ühe piiranguna.

Osalejate seisund oli raske. Ravi lõpetanutest oli 72% läbinud tüvirakkude siirdamise ning ülejäänud süsteemse keemiaravi või CAR-T-ravi. Uuringusse kaasamisel oli 90% osalejatest WHO 3. astme ja 10% osalejatest 2. astme mukosiit ning valu oli kestnud mediaanina juba 6 päeva. Artiklis ei esitata vähidiagnoose tüüpide kaupa, seega ei saa selle põhjal teha väiteid konkreetsete vähiliikide kohta.

Iga patsient sai uurimisapteegist 100 mL pudeli seal valmistatud lahusega. Juhised olid järgmised: võtta 6 kuni 10 mL, hoida seda valulikel piirkondadel 5 minutit suud loputades ja kuristades, sülitada välja ilma alla neelamata, oodata enne suu loputamist või söömist ning korrata iga 6 tunni järel umbes 2 päeva jooksul. Taustravi jätkus ja võis hõlmata suuhügieeni, lidokaiini sisaldavat loputuslahust, nüstatiini sisaldavat nn maagilist suuloputuslahust, difenhüdramiini ja antatsiidi sisaldavaid preparaate ning süsteemseid opioide.

Avaldatud esmane tulemusnäitaja oli valu muutus 11-punktilisel skaalal (0 tähistas valu puudumist, 10 kõige tugevamat valu) lähtetasemest 2. päevani. Suu funktsiooni hinnati 0 kuni 6 punktiga koormusskooriga, mis liitis söömise, neelamise ja rääkimise hinnangud; iga tegevuse puhul hinnati, kas see oli võimalik, raskendatud või võimatu. WHO aste registreeriti ainult uuringusse kaasamisel, mitte korduvalt jälgimise käigus.

Uuringu ülesehituse ja tulemuste kokkuvõte

See tabel hoiab lahus kolm mõistet: valu, suu funktsioon ja kõrvaltoimed. Paranemist, infektsiooni taandumist ega opioidivajaduse vähenemist siin ei tõendatud.

Küsimus	Mida mõõdeti	Tulemus 2. päeval
Kas valu vähenes?	Valuskoori muutus lähtetasemest 2. päevani	Keskmine vähenemine tavapärase raviga oli 1.69, võrreldes 5.20, 4.54 ja 5.15-ga vastavalt 0.025%, 0.05% ja 0.1% loputuslahuste korral. 2. päeva mediaanskoorid: 5.5 võrreldes 3, 2 ja 2-ga.
Kas söömine, neelamine ja rääkimine paranesid?	Suu funktsiooni koormusskoor, 0 kuni 6	Keskmine vähenemine tavapärase raviga oli 0.81, võrreldes 2.47, 2.79 ja 2.87-ga kolme loputuslahuse kontsentratsiooni korral. 2. päeva mediaanskoorid: 4 võrreldes 2, 1 ja 2-ga.
Kui kiiresti ja kui püsivalt?	Patsientide teatatud ajastus	44 loputuslahusega ravitud ja ravi lõpetanud osalejast tundis 77% suurimat leevendust mõne minuti jooksul pärast esimest loputust. Valu taastus 57%-l, enamasti 4 kuni 8 tunni möödudes ja väiksema tugevusega. Umbes 59% soovis pärast 2. päeva loputuslahust juurde.
Kas haavandid paranesid kiiremini?	WHO astme muutus ajas	Pärast uuringusse kaasamist ei mõõdetud. Autorite sõnul vajab paranemisaeg edasist uurimist.
Kas opioidide kasutamine vähenes?	Ööpäevased morfiiniekvivalendid	Tulemus ei olnud tõlgendatav. Lähtetaseme mediaan oli umbes 114 mg päevas, kuid mukosiidi tõttu manustatud annuseid ei saanud eristada muude valunäidustuste tõttu manustatud annustest.
Millised kahjulikud mõjud ilmnesid?	Kõrvalnähud kuni 30. päevani	Mööduv põletustunne suus esimesel kasutamisel (üksikasjalikes tulemustes 5 juhtu; kokkuvõttes on märgitud 8, mis on lahendamata lahknevus), sealhulgas üks ravi katkestamine. Ajutine sinine värvumine kadus hügieenitoimingute või söögikordadega. Tõsiseid kõrvalnähte ei esinenud ning 30. päeval ei olnud püsivat värvumist.

Võrreldes tavapärase raviga saavutas valu vähenemine tavapärase statistilise olulisuse lävendi 0.025% ja 0.1% kontsentratsiooni korral, kuid 0.05% puhul jäi tulemus piiripealseks (P = .0506). Kolme loputuslahuse kontsentratsiooni tulemused ei erinenud üksteisest, seega ei määra uuring optimaalset kontsentratsiooni.

Mida selles uuringus ei katsetatud

Lugeja näeb positiivset valutulemust ja laiendab seda lähedasele mõistele. Iga allpool toodud laiendus vajab eraldi uuringut.

Esiteks infektsiooni ravi. Uuringus mõõdeti valu ja funktsiooni keemiaraviga seotud mukosiidi korral. Ei uuritud bakteriaalseid, seen- ega viirusinfektsioone suus, hambakattu, igemepõletikku ega igapäevast hingeõhu värskendamist. Nüstatiini sisaldava preparaadi kasutamine taustravina ei muuda katsetatud loputuslahust seenevastaseks ravimiks. Meie ülevaade, mis eristab tavalisi suuhaavandeid vähiraviga seotud mukosiidist, käsitleb neid näidustusi eraldi.

Teiseks metüleensinise suuloputuslahuse üldine kasutamine. Osalejatel oli onkoloogilise ravi ajal ravile allumatu 2. kuni 3. astme mukosiit. Terveid vabatahtlikke, tavalisi afte ega kurguvalu ei uuritud. Seda piiri käsitleb ka meie juhend suu ja kurguga seotud väidete kohta.

Kolmandaks limaskesta paranemine. Ilma korduva raskusastme hindamise või haavandite mõõtmiseta ei saa madalam valuskoor tõendada, et kude paranes kiiremini. Autorid rõhutavad seda selgelt.

Neljandaks alla neelatud metüleensinine. Patsiendid sülitasid loputuslahuse välja. Süsteemne imendumine, ravimite koostoimed ja alla neelatud värvaine toksilised toimed ei kuulunud uuritud kokkupuuteviisi alla. Väljasülitamine või allaneelamine on sekkumise osa, mitte pisiasi.

Miks jaemüügilahus ei ole asendatav

Uuringus kasutatud preparaat ja jaemüügis olev pudel võivad olla sama värvi, kuid erineda kõigi mõju ja riski määravate omaduste poolest: kontsentratsioon, maht, kokkupuuteaeg, abiained, mikrobioloogiline kvaliteet ja juhised. Selles uuringus kasutati apteegis valmistatud lahuseid kontsentratsiooniga umbes 0.25 kuni 1 mg per mL, mõõdetud 5-minutilist kokkupuuteaega ja manustamist iga 6 tunni järel. Teistsuguse kontsentratsiooniga jaemüügitoode, lühike suuloputus või allaneelamise juhis ei korda neid tingimusi.

Uuringus kasutatud pudelid pärinesid uurimisapteegist. Jaemüügis oleva metüleensinise kvaliteediklass ja kontrollimine varieeruvad ning kontsentratsioonivead haavanditega suus ei ole tühiasi. Võrdlemiseks on vaja täpset kontsentratsiooni, täielikku koostisainete loetelu ja sertifikaati, mis hõlmab valmislahust, mitte ainult toorainet. Meie selgitus valmislahuse testimise kohta kirjeldab seda dokumenti.

Uurijad pakkusid välja paikse valuvaigistava toime paljastunud valutundlikele närvikiududele, võimalik, et kohaliku põletikuvastase signaaliedastuse kaudu, ning märkisid, et loputuslahus ei kaotanud maitsetaju ega okserefleksi, nagu teeks tavapärane anesteetikum. See hüpotees muudab sümptomite leevenemise usutavaks. See ei tõenda, et iga sinine vedelik toimib iga suukahjustuse korral.

Ohutuse kontekst ja piirangud

Lühiajaline talutavus selles valitud rühmas ei tõenda üldist ohutust. Uuringust jäeti välja glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega, rasedad ja imetavad patsiendid ning kiiritusraviga seotud mukosiidiga patsiendid. Süsteemselt kasutatava metüleensinisega kaasnevad tõsine serotoniinisündroomi risk koostoimel serotonergiliste ravimitega, hemolüüsi risk G6PD puudulikkuse korral ning ettevaatusabinõud raseduse ajal. Kui suur süsteemne risk kaasneb nõuetekohaselt välja sülitatud loputuslahusega, ei ole hästi kvantifitseeritud, mistõttu on ravimite ülevaatamine oluline.

Arvestage ajutise sinise värvumisega, teatage põletustundest, mis püsib pärast esimest kasutuskorda, ning ärge muutke välja sülitamiseks mõeldud loputuslahust allaneelatavaks annuseks ilma tervishoiutöötaja hinnanguta.

Avaldatud analüüsis kestis toime jälgimine 48 tundi; ohutuse jälgimine ulatus 30 päevani. Valim oli väike, taustravi varieerus ja kontrollrühm ei olnud pimendatud. Tulemus on 2. faasi uuringust pärinev viide sümptomite leevendamise võimalusele, mitte ravistandard. Meie metüleensinise uuringute lugemise juhend näitab, kuidas kontrollida randomiseerimist, pimendamist, tulemusnäitajaid ja jälgimisaega enne ühe uuringu põhjal tegutsemist.

Küsimused onkoloogiameeskonnale

Mukosiidivalu jaoks on juba olemas väljakujunenud toetav ravi ning iga katselise loputuslahuse kasutamist tuleks arutada selle raviplaani raames. Kasulikud küsimused hõlmavad seda, millise astme mukosiit esineb, milliseid tavapäraseid meetmeid juba kasutatakse, millised ravimid võivad metüleensinisega koostoimeid anda, kas G6PD staatus on teada ning milline tulemus määratleks edu või ravi lõpetamise vajaduse (valuskoor, võime neelata vedelikke või kõrvaltoime). Võtke kaasa täpne uuringuviide ja preparaadi üksikasjad, mitte üldine tooteväide. Meie tervishoiutöötajaga arutamise kontrollnimekirjas on loetletud toote ja uuringu andmed, mida tasub välja printida.

Uuritud kasutusviis on seega kitsalt piiritletud: apteegis valmistatud, välja sülitatud ja sageli korduvalt kasutatud loputuslahus vähendas väikeses pimendamata võrdlusuuringus ravile allumatut mukosiidivalu ning parandas söömist, neelamist ja rääkimist 2 päeva jooksul, kuid ei tõendanud kiiremat paranemist, väiksemat opioidivajadust, infektsiooni ravi ega üldist kasu suuloputuslahusena.