Artikkel
Kui kaua püsib metüleensinine organismis?
Metüleensinisel ei ole üht kindlat tõendatud aega, mille järel see on „organismist väljunud“. Kehtivas PROVAYBLUE süstepreparaadi ravimiinfos on inimese poolväärtusajaks märgitud ligikaudu 24 tundi. Ühes varasemas vabatahtlike uuringus hinnati veenisisese manustamise järgseks poolväärtusajaks 5.25 tundi. Need arvud kirjeldavad eri tingimustes mõõdetud kontsentratsiooni vähenemist, mitte tähtaega, mille järel on kõik koed ravimist vabad.
Kasulikum on küsida täpsemalt: milline ravimvorm ja manustamisviis, millistel inimestel, millises proovis ja kui pika aja jooksul mõõdetuna? Vere kontsentratsioonil põhinev hinnang ei saa üksi näidata, millal peaks algama subjektiivselt tajutav toime, millal koostoime oht möödub või kas igapäevane kasutamine on sobiv.
Mida poolväärtusaeg tegelikult mõõdab
Eliminatsiooni poolväärtusaeg on aeg, mille jooksul mõõdetud kontsentratsioon väheneb analüüsitavas eliminatsioonifaasis poole võrra. Terminaalne poolväärtusaeg kirjeldab kontsentratsioonikõvera hilisemat osa. See ei pruugi kirjeldada süstimisele järgnevat esialgset järsku langust.
Lihtsustatud näites oletame, et kontsentratsioon langeb ühe poolväärtusaja jooksul 100 suhteliselt ühikult 50 ühikule. Teise sama pika ajavahemiku jooksul langeb see 25 ühikule, mitte nullini. See on idealiseeritud mudeli arvutus, mitte individuaalne hinnang organismi jäänud metüleensinise kogusele.
Kolm muud terminit vastavad erinevatele küsimustele:
- Maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg ehk Tmax: millal esineb proovides mõõdetud suurim kontsentratsioon.
- Ekspositsioon ehk AUC: kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala, mis ühendab kontsentratsiooni ja kestuse.
- Kliiniline ravivastus: muutus ravitavas seisundis või ravitulemuses, näiteks methemoglobiini sisalduse mõõdetud vähenemine.
Maksimaalne kontsentratsioon ei pruugi langeda kokku suurima kasuga. Madalam kontsentratsioon ei tähenda automaatselt, et bioloogiline toime või koostoime on lõppenud.
Inimuuringute võrdlus
Tabel on algupärane võrdlus Peteri uuringust, Walter-Sacki uuringust ja selle täielikust metoodikast ning FDA kliinilise farmakoloogia ülevaatest PROVAYBLUE kohta. Uuringuannused aitavad katseid eristada; need ei ole kasutusjuhised. MB tähendab metüleensinist.
| Tõendusmaterjal | Manustamisviis ja uuritavad | Analüüt, proov ja meetod | Proovivõtt ja esitatud tulemus |
|---|---|---|---|
| Peter jt, 2000 | 100 mg IV ja suukaudselt; seitse vabatahtlikku | MB täisveres; kõrgefektiivne vedelikkromatograafia | Vere kontsentratsiooniprofiil kuni 4 tunnini, nagu on esitatud FDA tabelis; IV terminaalne poolväärtusaeg 5.25 tundi |
| Walter-Sack jt, 2009, IV uuringuharu | 50 mg IV; kaasati 16 tervet täiskasvanut, 15 lõpetas ristuvuuringu | MB plasmas ja täisveres; kromatograafia koos tandem-massispektromeetriaga | Korduvad proovid kuni 24 tunnini; keskmine poolväärtusaeg plasmas 18.5 tundi ja täisveres 13.6 tundi |
| Walter-Sack jt, 2009, suukaudne uuringuharu | 500 mg suukaudse vesilahusena; samad ristuvuuringus osalejad | Sama analüüt, samad verefraktsioonid ja analüüsimeetod | Proovid kuni 24 tunnini; keskmine poolväärtusaeg plasmas 18.3 tundi ja täisveres 14.7 tundi; keskmine plasma Tmax 2.2 tundi |
| FDA ülevaade, 2016, süstepreparaadi arendusuuringud | Ühekordne IV manustamine tervetele vabatahtlikele; ülevaade võtab kokku 2 mg/kg infusiooni, mis kestis viis minutit | MB ja Azure B mõõdeti eraldi täisveres ja plasmas vedelikkromatograafia ning tandem-massispektromeetria abil | Mõõtmised jätkusid kuni 72 tunnini; ülevaates kirjeldatakse MB ligikaudu 24-tunnist terminaalset poolväärtusaega |
Laadi uuringute võrdlus alla Markdowni tabelina.
Need ei ole ühe universaalse bioloogilise konstandi omavahel asendatavad hinnangud. Samuti ei tõenda tabel lihtsat reeglit, et suukaudne ekspositsioon kestab alati kauem kui IV ekspositsioon. Ristuvuuringus muutis valitud verefraktsioon hinnangut isegi sama manustamisviisi puhul.
Miks arvud erinevad
Täisveri ja plasma on erinevad proovid. Täisveri sisaldab plasmas hõljuvaid rakke. Plasma on vedel osa, mis saadakse pärast rakkude eraldamist. Analüüs, mis mõõdab ravimit nii rakkudes kui ka vedelikus, vastab teistsugusele mõõtmisküsimusele kui ainult vedelikku hõlmav analüüs.
Vaatlusperiood on oluline. Varakult lõppev uuring annab hilisema kontsentratsioonilanguse kohta vähem teavet. FDA ülevaates nimetatakse proovivõtu kestust ning täisvere ja plasma mõõtmise erinevust konkreetselt põhjustena, miks avaldatud metüleensinise farmakokineetika andmed varieeruvad. Pikem vaatlus võib tuua esile aeglase faasi, mida varajane proovivõtt hästi ei kirjelda.
Mõõdetav keemiline aine on oluline. Lähteravimi mõõtmistulemust, metaboliidi mõõtmistulemust ja keemiliselt muundunud vorme hõlmavat kogutulemust ei tohiks kõiki tähistada täpsustamata nimetusega „metüleensinise sisaldus“. Võrdluses on esitatud analüüdid nimetatud, mitte käsitletud kõiki sinise värvainega seotud mõõtmisi samaväärsena.
Ravimvorm on oluline. Suukaudses ristuvuuringus katsetati konkreetset vesilahuspreparaati. Selle tulemus ei kinnita määratlemata kapsli, jaemüügis oleva vedeliku ega muu manustamisviisi omadusi. Samuti on Peteri artiklis käsitletud rottide kudedesse jaotumise katsed eraldi inimvabatahtlike vereproovide mõõtmistest. Need ei näita, kui kaua kulub aine eemaldumiseks inimese ajust.
Kui kiiresti see toimima hakkab?
See sõltub sellest, mida „toimimise“ all mõeldakse. Omandatud methemoglobineemia meditsiinilise ravi korral saavad arstid jälgida kindlaksmääratud verenäitajat. Süstepreparaadi ravimiinfos on märgitud, et 12 täiskasvanust, kelle puhul olid olemas asjakohased varased mõõtmised, esines 9 inimesel tund pärast annuse manustamist methemoglobiini sisalduse vähemalt 50% vähenemine. See on ravivastuse vaatlus, mitte metüleensinise eliminatsiooni poolväärtusaeg.
Suukaudse preparaadi puhul ei tõenda vabatahtlike uuringus ligikaudu kahe tunni pärast saabunud maksimaalne plasmakontsentratsioon, et keskendumisvõime, energiatase või mälu hakkab paranema kahe tunni pärast. Farmakokineetika uuringus mõõdeti ravimi kontsentratsioone, mitte neid kasulikke toimeid. Ka inimese kirjeldatud aisting ei saa näidata tema plasmakontsentratsiooni ega tõendada aine täielikku eemaldumist organismist, kui aisting lõpeb.
Uriini värvus, korduv kasutamine ja ravimite võtmise ajastus
Sinine või roheline uriin ei ole kalibreeritud kontsentratsioonitest. Ravimiinfos on kehavedelike värvuse muutust kirjeldatud, kuid seal ei ole antud värvuse piirväärtust, mis tõendaks aine eemaldumist kogu organismist. Värvuse tuhmumise jälgimine ei asenda koostoimete hindamist.
Ka neerutalitlus muudab tõlgendust. Kehtiva ravimiinfo kohaselt suureneb neerufunktsiooni kahjustuse korral ekspositsioon, kuigi kerge kuni mõõduka kahjustuse puhul jäi poolväärtusaeg muutumatuks. See erinevus näitab, miks poolväärtusaeg üksi on puudulik ohutusnäitaja. Meie metüleensinise ohutusjuhend selgitab patsiendiga seotud tegureid laiemalt.
Korduv kasutamine toob kaasa teise küsimuse: mis on organismis alles järgmise manustamise ajal? Ühe annuse poolväärtusaeg ei tõenda igapäevase kasutusgraafiku ohutust, kasutus- ja pausiperioodide vaheldumise tõhusust ega kuudepikkuse kasutamise ohutust. Selleks on vaja tõendusmaterjali tegeliku korduva manustamisskeemi ja selle tulemuste kohta.
Ära kasuta poolväärtusaja arvutust retseptiravimite võtmise lõpetamiseks, taasalustamiseks ega nende võtmisaegade eraldamiseks. Antidepressante ja teisi koostoimeid põhjustavaid ravimeid puudutavate otsuste jaoks on vaja tegelikku ravimite loetelu, ravimvormi, manustamisviisi, varasema kasutamise andmeid ja kliinilisi asjaolusid. Metüleensinise ravimikoostoimete juhend selgitab neid eristusi. Pane arsti või apteekri jaoks kirja toode, kogus, manustamisviis, iga manustamise aeg, võetud ravimid ja kõik sümptomid. Need üksikasjad on kasulikumad kui hinnanguline kuupäev, mil aine on organismist eemaldunud.