Metüleensinine vasopleegia ja septilise šoki korral: ülevaade uuringutõenditest

Patsient lahkub pärast südameoperatsiooni operatsioonisaalist normaalse südame minutimahuga, kuid vererõhk ei püsi. Teises voodis vajab raske infektsiooniga patsient järjest suuremaid noradrenaliiniannuseid, et hoida vererõhku üle sihtväärtuse. Mõlemal juhul on veresooned kaotanud oma toonuse ning mõlemad olukorrad on ajendanud intensiivraviarste metüleensinist proovima. See artikkel annab ülevaate sellest, mida kliinilistes uuringutes tegelikult uuriti ja mida leiti.

Kogu järgneva käsitluse aluseks on kaks eristust. Esiteks on südameoperatsioonijärgne vasopleegia ja septiline šokk erinevad haigusseisundid, mille uuringukavandid on erinevad, mistõttu käsitletakse neid eraldi jaotistes. Teiseks ei ole väiksem vasopressorivajadus sama mis parem elulemus. Enamik uuringuid mõõtis esimest; peaaegu ükski polnud piisavalt suur, et teises küsimuses selgust tuua.

Miks metüleensinine võib suurendada veresoonte toonust

Arterid ahenevad ja laienevad nende silelihaste kokkutõmbumise ja lõõgastumise käigus ning nende läbimõõt määrab suure osa süsteemsest vaskulaarsest resistentsusest. Üks lõõgastussignaal liigub lämmastikoksiidilt lahustuva guanülaattsüklaasi kaudu tsüklilise GMP-ni, mis soodustab lõõgastumist. Metüleensinine häirib seda signaalirada, mistõttu võib see takistada šokiga kaasnevat tugevat veresoonte laienemist. Farmakoloogiline toime on laiem kui ühe kindla lüli blokeerimine: lämmastikoksiidi sünteesi ja veresoonte lõõgastumist käsitlenud eksperimentaalses töös toimis metüleensinine signaaliahela rohkem kui ühes punktis. See töö selgitab võimalikku toimemehhanismi. See ei ennusta ühegi konkreetse patsiendi vererõhureaktsiooni.

Kõigis allpool käsitletud uuringutes kasutati metüleensinist veenisiseselt haiglas lisaks tavapärasele intensiivravile. Ükski neist ei uuri kodus võetavat suukaudset toodet.

Vasopleegia pärast südameoperatsiooni

Vasopleegia tähendab siin kehavälisele vereringele järgnevat veresoonte toonuse tugevat langust: madalat vererõhku ja vähest resistentsust hoolimata säilinud südame minutimahust. Väljakujunenud vasopleegia ravi randomiseeritud tõendusmaterjal põhineb suuresti ühel väikesel uuringul. Veel kahes uuringus katsetati metüleensinist enne operatsiooni või selle ajal vasopleegia ennetamiseks, mis on teistsugune kliiniline küsimus.

Levini ja kolleegide randomiseeritud uuringus väljakujunenud operatsioonijärgse vasopleegia kohta määrati 56 patsienti saama kas 1.5 mg/kg ühe tunni jooksul infusioonina või platseebot. Ravirühmas taandus vasopleegia kiiresti, samal ajal kui 8 platseeborühma patsiendil 28-st püsis vasopleegia kauem kui 48 tundi; surmajuhtumeid oli vastavalt 0 patsiendil 28-st ja 6 patsiendil 28-st. Šoki taandumise tulemus on tähelepanuväärne, kuid 56 patsiendi põhjal ei saa tõendada mõju elulemusele ning suremuse erinevus on üldistamiseks liiga ebakindel.

Ennetusuuringute tulemused on vastuolulised. Ozali ja kolleegide uuringus suure riskiga koronaararterite šunteerimise patsientidel vähendas operatsioonieelne infusioon vasopleegia esinemist 13 juhult 50 patsiendi seas 0 juhuni 50 patsiendi seas. Maslow ja kolleegid leidsid kehavälise vereringe ajal lühiajalisema operatsiooniaegse toime, samas kui Cho ja kolleegid ei leidnud sisuliselt mingit hemodünaamilist eelist ega vasopressorivajaduse vähenemist. Ennetamist valitud kirurgilistel patsientidel ja väljakujunenud vasopleegia erakorralist ravi tuleb käsitleda eraldi väidetena, millel on eraldi tõendusmaterjal.

Septiline šokk

Septilise šoki korral kaasneb infektsiooniga vereringepuudulikkus, mis püsib pärast vedelike manustamist, mistõttu saab noradrenaliinist ravi põhialus. Uuringutes küsitakse, kas metüleensinine lühendab katehhoolamiinide manustamise aega. Tulemused on ühtlasemad kui kirurgias, kuid siiski heterogeensed, ning puudutavad vasopressorivajaduse vähenemist, mitte elulemust.

Suurim nüüdisaegne uuring on Ibarra-Estrada ja kolleegide 2023. aasta randomiseeritud uuring varajase täiendava metüleensiniseravi kohta. Selles said 91 analüüsi kaasatud täiskasvanut iga päev kuuetunnise infusioonina metüleensinist kokku kolme annusena või vastavat platseebot, lisaks noradrenaliinile, hüdrokortisoonile ja näidustuse korral vasopressiinile. Vasopressorite manustamise lõpetamiseni kulunud aja mediaan oli 69 tundi võrreldes 94 tunniga, samas kui suremus ja mehaanilise ventilatsiooni kestus olid sarnased. Varasemad uuringud olid väiksemad: Kirovi ja kolleegide 20 patsiendiga pilootuuring näitas katehhoolamiinivajaduse suurt vähenemist pärast 2 mg/kg boolust, millele järgnesid suurenevate annustega infusioonid. Memis ja kolleegid leidsid kõrgema infusioonijärgse keskmise arteriaalse rõhu (85 võrreldes 74 mmHg-ga), kuid vasopressorivajaduse vähenemist tulemusnäitajana ei hinnatud. Seevastu Dongi ja kolleegide 72 patsiendiga platseebokontrolliga uuringus ei leitud olulist eelist noradrenaliinivajaduse ega vererõhu osas ning ühes võrdluses oli vasopressiin teise vasopressorina 12 ja 24 tunni järel metüleensinisest parem. Juffermansi ja kolleegide annuse määramise uuring näitas vererõhu ja resistentsuse suurenemist koos annusega, kuid 7 mg/kg juures tekitas muret siseelundite perfusiooni halvenemine.

Uuringute tabel

IV tähendab veenisisest manustamist. NE tähendab noradrenaliini. MAP tähendab keskmist arteriaalset rõhku. SVR tähendab süsteemset vaskulaarset resistentsust. Iga rida kirjeldab uuringus kasutatud manustamist, mitte ravisoovitust.

Uuring ja kontekst	Manustamisskeem	Vasopressoritega seotud tulemus	Hemodünaamiline tulemus	Suremus	Kõrvaltoimed
Levin 2004: väljakujunenud vasopleegia pärast südameoperatsiooni, 28 võrreldes 28-ga	1.5 mg/kg IV 1 tunni jooksul	Vasopleegia taandus kõigil ravirühma patsientidel 6 tunni jooksul; 8 kontrollrühma patsiendil 28-st püsis see kauem kui 48 tundi	MAP-i ja SVR-i kiire taastumine ravirühmas	0 patsiendil 28-st võrreldes 6 patsiendiga 28-st; liiga väike uuring elulemusele avalduva mõju tõendamiseks	Selle manustamisskeemi korral ei teatatud olulisest toksilisuse signaalist
Ozal 2005: ennetamine 100 suure riskiga šunteerimispatsiendil, 50 võrreldes 50-ga	1-protsendilise lahuse infusioon, alustades 1 tund enne operatsiooni	Vasopleegia 0 patsiendil 50-st võrreldes 13 patsiendiga 50-st; ennetamine, mitte erakorraline ravi	Kõrgem operatsiooniaegne vererõhk ravirühmas	Ei olnud suremuse uuring	Olulisest toksilisuse signaalist ei teatatud
Cho: profülaktiline metüleensinine südamekirurgias	Perioperatiivne infusioon	Vasopressorivajaduses puudus oluline erinevus	MAP ja SVR ei erinenud oluliselt	Ei olnud suremuse uuring	Kõrvaltoimete esinemissagedust eraldi ei esitatud
Kirov 2001: septilise šoki pilootuuring, 10 võrreldes 10-ga	2 mg/kg boolus, seejärel astmeline infusioon koguannuseni 5.75 mg/kg	NE vajadus vähenes kuni 87 protsenti; adrenaliinivajadus vähenes 81 protsenti; dopamiinivajadus vähenes 40 protsenti	MAP oli 6 ja 24 tunni järel oluliselt kõrgem	28 päeva jooksul suri 5 patsienti 10-st võrreldes 7 patsiendiga 10-st; ei olnud suremuse uuring	Sinine uriin ja naha värvuse muutus; oluline elunditoksilisuse signaal puudus
Memis 2002: raske sepsis, 15 võrreldes 15-ga	0.5 mg/kg tunnis 6 tunni jooksul	Vasopressorivajaduse vähenemise kvantitatiivne tulemusnäitaja puudus	Infusioonijärgne MAP 85 võrreldes 74 mmHg-ga	Statistiline võimsus ei olnud suremuse hindamiseks piisav	Olulisest toksilisuse signaalist ei teatatud
Ibarra-Estrada 2023: septiline šokk, analüüsiti 91 patsienti	Kuuetunnine infusioon iga päev, kokku kolm annust	Vasopressorite lõpetamiseni kulunud aja mediaan 69 võrreldes 94 tunniga	Mõlemas rühmas hoiti vererõhku sihtväärtusel	Suremus oli rühmades sarnane	Sinine või roheline uriin oli sage; G6PD puudulikkus ja hiljutine SSRI-de kasutamine olid välistamiskriteeriumid
Dong 2025: septiline šokk mehaanilisel ventilatsioonil patsientidel, 36 võrreldes 36-ga	2 mg/kg 15 minuti jooksul ning 1 mg/kg 12 tunni jooksul	NE vajaduse erinevus peaaegu null; vasopressorite lõpetamiseni kulunud aeg ei erinenud	MAP-i erinevus miinus 1.2 mmHg, statistiliselt mitteoluline; mikroveresoonte verevool paranes	28 päeva jooksul suri 9 patsienti 36-st võrreldes 15 patsiendiga 36-st, statistiliselt mitteoluline	Sinine või roheline uriin kõigil ravirühma patsientidel; maksa, neerude ega hapnikustatusega seotud ohusignaali ei täheldatud

Kas mõni neist tulemustest näitab väiksemat surmade arvu?

Koondanalüüsid on näidanud soodsamaid tulemusi kui üksikuuringud, kuid lähemal vaatlusel muutuvad soodsad hinnangud nõrgemaks. Kuue septilise šoki uuringu 2024. aasta koondanalüüs leidis lühiajalise suremuse riskisuhteks 0.66, kuid mõju kaotas statistilise olulisuse, kui suure nihkeriskiga uuringud välja jäeti. Kõige uuem ainult randomiseeritud kontrollitud uuringuid hõlmanud koondanalüüs, mis käsitles üheksat uuringut ja 535 patsienti, leidis 28 kuni 30 päeva suremuse šansisuhteks 0.73 usaldusvahemikuga 0.40 kuni 1.36. See ei ole statistiliselt oluline ning uuringute järjestikuse analüüsi hinnangul oleks vaja 1,773 patsienti, võrreldes olemasolevate mõnesaja patsiendiga. Aus kokkuvõte on, et elulemuse paranemine ei ole tõendatud, mitte et see oleks ümber lükatud.

Ohutusmärkused haiglauuringute põhjal

Uuringutes olid sagedased toimed sinine või roheline uriin ja naha värvuse muutus koos methemoglobiini taseme mõõduka tõusuga. Tõsised riskid pärinevad pigem müügiloaga veenisisese ravimi tooteinfost kui uuringutes registreeritud juhtumite arvust: serotoniinisündroom koosmanustamisel serotonergiliste ravimite või opioididega, vastunäidustus G6PD puudulikkuse korral hemolüüsiriski tõttu, pulssoksümeetri ekslikult madalad näidud infusiooni ajal ja vahetult pärast seda ning hüpertensioon teatatud kõrvaltoimena. Mitmes nüüdisaegses uuringus jäeti välja G6PD puudulikkusega patsiendid ja need, kes olid hiljuti saanud serotonergilisi ravimeid, mistõttu nende probleemideta ohutustabelid ei mõõda riski neis rühmades. Seda tõendusmaterjali tuleks käsitleda koos laiema kliiniliste kasutusviiside ülevaatega ja ohutushinnanguga; lugejad, kes ei ole uuringukavanditega tuttavad, võivad alustada metüleensinise uuringute lugemise juhendist.

Tõendusmaterjali lisandudes võivad vasopleegia ja septiline šokk vajada eraldi põhjalikke ülevaateid, kuid praegune kirjandus mahub ühte intensiivravi käsitlevasse ülevaatesse: olemas on tegelik veresooni ahendav ja vasopressorivajadust vähendav toime, mis ilmneb kõige selgemalt väljakujunenud vasopleegia ja varajase septilise šoki korral, kuid tõendatud elulemuskasu puudub ning ohutuspiirangud välistavad mitu patsiendirühma. Nende seisunditega inimene on juba intensiivravil ning metüleensinise kasutamine selles olukorras on ravimeeskonna intensiivraviotsus, mitte haiglainfusioonidest tuletatav kodune ravi.