Metüleensinine haavauuringutes: sidemed, valgus ja paranemistulemused

Siniseks värvunud side ja sinise vedelikuga tilgapudel võivad näida sama sekkumisena. Haavauuringutes need seda ei ole. Üks on kindla värvainesisaldusega tööstuslikult valmistatud haavaside, mida katsetatakse valmis meditsiiniseadmena. Teine on käsitsi peale kantav lahus, mille kontsentratsioon, kogus ja kokkupuuteaeg erinevad iga kasutuskorra puhul. Nende kahe uuringud vastavad eri küsimustele ning ka tulemusnäitajad on seetõttu erinevad.

See ülevaade käsitleb neid eraldi. See kaardistab, mida teadlased kasutasid, millel nad seda kasutasid ja mida mõõtsid: haava pindala, sulgumiskiirust, bakterite hulka või laboratoorset asendusnäitajat, näiteks kriimustuspilu sulgumist kultuurinõus.

Kolm uurimiskonteksti lihtsas sõnastuses

Metüleensinine esineb haavauuringutes kolmes kontekstis. Igas neist lähtutakse erinevast arusaamast värvaine ülesande kohta.

Esiteks värvainet sisaldavad vahtsidemed. Toodetes, näiteks metüleensinise ja gentiaanvioletiga immutatud polüvinüülalkoholvahus, mida turustatakse Hydrofera Blue antibakteriaalse vahuna, on värvained seotud sideme maatriksiga. Kirjeldatud toimemehhanism on sidemega seotud antibakteriaalne toime, mille eesmärk on aidata hallata bakterikoormust haavakeskkonnas, samal ajal kui vaht käitleb eksudaati. Sellise toote kasutamist puudutavad raviotsused teeb konkreetsele haavale sidet valiv tervishoiutöötaja; sideme kasutusjuhend määrab kasutusaja ja vahetamissageduse, mitte üldine sinise värvaine kasutamise retsept.

Teiseks metüleensinise fotodünaamiline ravi. Siin kantakse metüleensinise lahus peale fotosensibilisaatorina ning seejärel valgustatakse seda, tavaliselt punase valgusega värvaine neeldumismaksimumi lähedal. Valgus ja hapnik osalevad mikroobe kahjustavate reaktiivsete ühendite tekkes. See keemia erineb nahahooldusturunduses kasutatavast antioksüdantsest põhjendusest; sama eristuse teeb ka meie metüleensinise nahahoolduses kasutamise juhend. Sekkumise moodustavad koos värvaine, valgusdoos ja hapnik ning ükskõik millise komponendi muutmine muudab sekkumist.

Kolmandaks metüleensinine ilma valguseta rakkudes ja loomadel. Nendes katsetes uuritakse, kas värvaine ise muudab fibroblastide käitumist, maatriksivalke või eksperimentaalsete haavade sulgumist. Need on toimemehhanismi uuringud, mitte haavasidemete katsed.

Uurimismudelite kaart: mida katsetati, millel ja mis muutus

Kasutage seda tabelit artikli kaardina. Lugege iga rida vasakult paremale: materjal, mudel ja tulemusnäitaja, mille kohta see rida tõendeid annab. Ühe rea tulemusi ei saa teisele üle kanda.

Haavasidemed: valmis meditsiiniseade, mitte värvaineretsept

Haavahoolduses uuritud vahtsidemed on tööstuslikult valmistatud meditsiiniseadmed. Tootja tootelehel kirjeldatud Hydrofera Blue tootesari ühendab need kaks värvainet steriilses vahus: polüvinüülalkoholist CLASSIC-versioon sisaldab kumbagi värvainet kuni 0.00025 g ühe grammi vahu kohta ja polüuretaanist READY-versioon kuni 0.00035 g ühe grammi kohta. Kuna värvained lisatakse tootmise käigus, sisaldab iga side teadaolevat kogust ning kliinilistes aruannetes kirjeldatakse toodet nime, kasutusaja ja vahetamisgraafiku järgi.

Need on turule lubatud meditsiiniseadmed, mitte heakskiidetud ravimid. Algsel sidemel on FDA turulelubamise otsus K013462 aastast 2002, polüuretaanist Hydrofera Blue versioonil otsus K130670 aastast 2014 ja äärisega READY-versioonil otsus K190268 aastast 2019. Turulelubamine 510(k) menetluse kaudu kinnitab olulist samaväärsust varasema seadmega; see ei ole tõhususe heakskiit. Seadme dokumentatsioonis esitatud antimikroobsed väited põhinevad suuresti sideme sees avalduval toimel ja laborikatsetel. Neid ei tohiks tõlgendada väitena, et side steriliseerib infitseerunud koe kindla logaritmilise bakterihulga vähenemise kaudu.

Avaldatud kliiniline kogemus koosneb suuresti väikestest kontrollrühmata haigusjuhtude seeriatest. Woo ja Heili prospektiivses uuringus, mis hõlmas 29 kroonilist haava, vahetati Hydrofera Blue Classic sidet neli nädalat kolm korda nädalas; haava keskmine pindala vähenes 21.4-lt 12.3 cm²-ni (vähenemine 42.5%) ja PUSH-skoorid langesid 13.3-lt 10.7-le. Couttsi, Ryani ja Sibbaldi 15 alajäsemehaava hõlmanud haigusjuhtude seerias täheldati nelja nädala järel haava suuruse vähenemist 8-l hinnatavast 14 haavast ning osal patsientidest valu leevenemist, eriti diabeetiliste jalahaavanditega patsientidel. Lullove'i kirjeldatud 53 haavaga retrospektiivses kohordis kombineeriti vahtu lambakollageeni maatriksiga, mistõttu ei saa kaheteistkümne nädala jooksul täheldatud keskmist pindala vähenemist 91.3% võrra omistada ainult vahule. Hurdi ulatuslik retrospektiivne raviprogrammi analüüs näitas kiiremat paranemist seal, kus sidemeid kasutati standarditud ravimeetmete kogumi osana; seegi hindab meetmete kogumit, mitte värvainet.

Kõiki neid uuringuid läbib üks piirang: bakterikoormust kajastavad kliinilised infektsiooniskoorid või poolkvantitatiivsed tampooniproovid, mitte korduvad kvantitatiivsed koekülvid. Aus kokkuvõte on, et kahe värvainega vahtsidemete uuringutes kirjeldatakse pindala vähenemist, haavapõhja hinnanguskooride paranemist ja mõnikord valu vähenemist, kuid need ei tõenda metüleensinisele spetsiifilist annuse-vastuse seost ega mõõdetud bakterite hävimise määra koes. Samuti ei kinnita ükski haavasidemete uuring, et marli leotamine tilgapudelist võetud lahuses oleks samaväärne. Kontsentratsioon, jaotumine, vabanemiskiirus, steriilsus ja kasutusaeg on kõik erinevad.

Valgus ja värvaine: fotodünaamilised haavauuringud

Fotodünaamilistes haavauuringutes lisatakse protokolli valgustamine. Inimuuringutes jääb metüleensinise kontsentratsioon üldjuhul vahemikku 0.01% kuni 1%; kasutatakse punast valgust lainepikkusega ligikaudu 635 kuni 660 nm ja energiatihedusega mõnest džaulist ruutsentimeetri kohta kuni üle saja. Kontrollrühmad varieeruvad: mõnes uuringus võrreldakse sekkumist tavapärase raviga, teistes esitatakse samade haavade bakterite arv enne ja pärast sekkumist.

Kõige järjepidevamad inimestel saadud leiud puudutavad pigem haava seisundit ja pindala kui bakterite hulka. Carrinho ja kolleegide kontrollitud uuringus, mis hõlmas 12 diabeetilist haavandit, kasutati 0.01% metüleensinist koos 660 nm valgusega energiatihedusel 6 J/cm² kolm korda nädalas kokku kümnel seansil ning pindala vähenes oluliselt rohkem kui kontrollravi korral. Sheni ja kolleegide viie infitseerunud haava haigusjuhtude seerias kirjeldati täielikku paranemist keskmiselt nelja seansi järel, mille käigus kasutati 1% värvainet koos 635 nm valgusega, kuid kvantitatiivseid bakteriaalseid tulemusnäitajaid ei esitatud. Seni suurimas randomiseeritud uuringus, Chagase ja kolleegide 94 osalejaga topeltpimedas diabeetiliste jalahaavandite uuringus, paranesid Bates-Jenseni haavaskoorid alates kolmandast seansist kuni kolmekümnepäevase järelkontrollini, kui kasutati 1% värvainet koos 660 nm laseriga. Raviga seotud kõrvaltoimeid ei esinenud, kuid ka siin puudus kvantitatiivne bakterikoormuse tulemusnäitaja.

Selle kirjanduse tõlgendamisel tuleb arvestada kahe asjaoluga. Esiteks kasutati Tardivo ja kolleegide uuringus, millest mõnikord tsiteeritakse silmatorkavat amputatsioone puudutavat tulemust, metüleensinist koos toluidiinsinisega, mistõttu ei saa tulemust omistada üksnes metüleensinisele. Teiseks ei saa valgusseansile järgnenud paranemist automaatselt omistada antimikroobsele fotokeemiale, sest punane valgus ise võib paranemist mõjutada. Sperandio ja kolleegide rottide haavakatses, kus olid ainult värvainet, ainult valgust, nende kombinatsiooni ja kontrolltingimust hõlmavad rühmad, mõjutas ka laser üksi paranemist. Mõju omistamine bakterite hävitamisele nõuab mikrobioloogilisi mõõtmisi ja sobivaid kontrollrühmi. Loomkatsed näitavad seda eristust selgemalt: Pérezi ja kolleegide infitseerunud hiirehaava mudelis andis fotodünaamiline ravi parima nähtava paranemistulemuse, samal ajal kui mupirotsiin vähendas bakterite hulka kõige rohkem, eristades selgelt neid kahte tulemusnäitajat. Meie ülevaade metüleensinise ja punase valguse tõendusmaterjalist kõrvutab neid haavaprotokolle valguse kasutamisega muudes kontekstides, et ühist fotokeemiat ei peetaks ekslikult ühiseks näidustuseks.

Rakud ja nahamudelid: kust paranemisega seotud leiud alguse saavad

Haavaparanemist puudutava väite laboratoorne lähtekoht on Xiongi ja kolleegide 2017. aasta uuring inimese pärisnaha fibroblastide ja rekonstrueeritud nahaga. Kahe doonori fibroblastid, mida oli eelnevalt töödeldud 100 nM metüleensinisega, täitsid kriimustuspilu 24 tunni järel oluliselt kiiremini kui töötlemata rakud. Täispaksusega rekonstrueeritud nahas suurendas pikem kokkupuude mõõdetud niiskussisaldust ja pärisnaha paksust; maatriksi muutuste hulgas täheldati elastiini ja COL2A1 ekspressiooni suurenemist.

Need on tõepoolest haavadega seotud tulemusnäitajad, kuid need kehtivad oma mudelite piires. Kriimustuskatse mõõdab rakkude kollektiivset liikumist üle kultuurinõus oleva pilu. Selles puuduvad immuunvastus, bakteriaalne kolonisatsioon, eksudaat ja haavaside. Rekonstrueeritud nahk lisab koearhitektuuri, kuid selles puuduvad endiselt vereringe ja kogu paranemiskaskaad. Kumbki mudel ei katseta vahtsidet ega fotodünaamilist protokolli ning kumbki ei anna koduseks kasutamiseks sobivat kontsentratsiooni.

Metüleensinist sisaldavaid preparaate on katsetatud ka näriliste haavadel. Farmoudehi ja kolleegide uuritud niosoomne 0.005% geel kiirendas rottide koe väljalõikamisel tekitatud haavade varajast sulgumist võrreldes vaba värvaine ja kandjaainega ning andis soodsamad histoloogilised ja oksüdatiivse stressi näitajad. Gao ja kolleegide diabeetilistel hiirtel uuritud 0.1 mg/mL nanoemulsioon kiirendas sulgumist; sellega kaasnesid angiogeneesi markerite suurenemine ning oksüdatiivsete ja apoptootiliste signaalide vähenemine. Mõlemal juhul on preparaadi koostis oluline; kumbki tulemus ei kandu automaatselt üle tavalisele värvaine vesilahusele.

Ka mõju suund ei ole universaalne. Dinci ja kolleegide rottide anastomoosikatses vähendas kõhuõõnde manustatud 1% metüleensinine kolmandal päeval anastomoosi lõhkemisrõhku ja hüdroksüproliinisisaldust, näidates selle annuse ja manustamisviisi korral paranemise varajases järgus väiksemat koetugevust. Tulemuse määravad kontsentratsioon, kude, preparaadi koostis ja manustamisviis.

Mida iga haavade kohta esitatud väite puhul küsida

Iga metüleensinisega seotud haavaväide peaks vastama neljale küsimusele. Esiteks, mida täpselt kasutati: kindla nimega tööstuslikult valmistatud sidet, määratletud fotosensibilisaatori ja valguse protokolli või täpsustamata lahust? Teiseks, millel: rakkudel, looma haaval või kindlat tüüpi inimeste haavadel? Kolmandaks, millega võrreldes ja kui pika aja jooksul? Neljandaks, millise mõõdetud tulemusnäitaja alusel: pindala muutus, sulgumine, bakterite hulk või laboratoorne asendusnäitaja?

Kõige levinum viga on esimese küsimuse vastuse hägustamine. Värvainega immutatud vahuga saadud tulemus ei kinnita haava siniseks värvimise sobivust ning fotodünaamilise seansi järel täheldatud antimikroobne toime ei kinnita valguseta lahuse pealetupsutamise sobivust. Peatselt ilmuv metüleensinise haavaväidete tõlgendamise juhend annab sellele kontrollnimekirjale püsiva koha koos läbivõetud näidetega; seni toimib kaardina ülaltoodud tabel.

Haavad, mis on sügavad, laienevad, halva lõhnaga, millega kaasneb palavik või mis ei parane, vajavad värvaine asemel kliinilist hindamist. Siin käsitletud uuringuid tasub jälgida just seetõttu, et neis määratletakse materjalid, mudelid ja mõõtmised täpselt. Hoidke need kolm iga väitega seotuna ning valdkonnast saab selge ülevaate.