Ενδοδισκική ένεση κυανού του μεθυλενίου για οσφυαλγία: σύγκριση μελετών

Η οσφυαλγία είναι σύμπτωμα, όχι διάγνωση. Αυτή η διάκριση καθορίζει αν έχει ουσιαστικό νόημα οποιοσδήποτε ισχυρισμός για το κυανό του μεθυλενίου και την οσφυαλγία.

Στις περισσότερες περιπτώσεις οσφυαλγίας δεν υπάρχει μία συγκεκριμένη ανατομική δομή στην οποία μπορεί να αποδοθεί με βεβαιότητα ο πόνος. Ο δισκογενής πόνος είναι ένας πιο συγκεκριμένος ισχυρισμός. Υποδηλώνει ότι ο πόνος προέρχεται από νευρικές απολήξεις μέσα σε έναν συγκεκριμένο μεσοσπονδύλιο δίσκο, συνήθως εκεί όπου ο εξωτερικός δακτύλιος, ο λεγόμενος ινώδης δακτύλιος, έχει εμφανίσει ρωγμές, επιτρέποντας σε μικρά νεύρα και φλεγμονώδη σήματα να επεκταθούν προς το εσωτερικό. Η ιδέα είναι εύκολο να διατυπωθεί και δύσκολο να αποδειχθεί, επειδή πολλοί εκφυλισμένοι δίσκοι που φαίνονται στη μαγνητική τομογραφία δεν προκαλούν καθόλου πόνο. Η απεικόνιση από μόνη της δεν μπορεί να εντοπίσει τον υπεύθυνο δίσκο.

Γι’ αυτό και οι δύο μελέτες που εξετάζονται εδώ ξεκίνησαν με δισκογραφία πρόκλησης πόνου. Υπό ακτινοσκοπική καθοδήγηση, μια βελόνα τοποθετείται στον πυρήνα στο κέντρο ενός ύποπτου δίσκου, εγχέεται σκιαγραφικό με ελεγχόμενη πίεση και ο γιατρός θέτει μια απλή ερώτηση: αναπαράγει η αύξηση της πίεσης σε αυτόν τον δίσκο τον συνηθισμένο σας πόνο; Τουλάχιστον ένας γειτονικός δίσκος εξετάζεται ως δίσκος ελέγχου και δεν θα πρέπει να προκαλεί πόνο. Στο επόμενο στάδιο προχωρούν μόνο οι ασθενείς με έναν δίσκο που αναπαράγει τον συνηθισμένο πόνο και έναν δίσκο ελέγχου που δεν πονά. Πρόκειται για ένα επεμβατικό στάδιο επιλογής, το οποίο καθορίζει όλα όσα ακολουθούν.

Οι αναγνώστες που μόλις εξοικειώνονται με το τι είναι το κυανό του μεθυλενίου σε χημικό επίπεδο υποθέτουν μερικές φορές ότι η ένεση που εξετάστηκε σε αυτές τις μελέτες σχετίζεται με την πόση ενός μπλε υγρού. Δεν σχετίζεται. Μια ενδοδισκική ένεση κυανού του μεθυλενίου τοποθετεί περίπου 10 mg χρωστικής απευθείας μέσα σε έναν δίσκο που έχει ήδη αναγνωριστεί ως επώδυνος. Η υπόθεση αφορούσε τοπική δράση: η χρωστική θα μπορούσε να καταστρέψει ή να καταστείλει τις μικρές νευρικές απολήξεις στις ρωγμές του ινώδους δακτυλίου και να μειώσει την τοπική φλεγμονή. Αυτός ο μηχανισμός, αν υπάρχει, εξαρτάται από την άμεση επαφή μέσα στον συγκεκριμένο δίσκο.

Η διαδικασία στις δύο μελέτες

Ένα χρήσιμο νοητικό μοντέλο είναι ένας κλειστός θάλαμος με ένα σημείο εισόδου. Ο θάλαμος είναι ο δίσκος. Το σημείο εισόδου είναι μια βελόνα υπό ακτινοσκοπική καθοδήγηση, συνήθως μέσω οπισθοπλάγιας προσπέλασης. Αφού επιβεβαιωθεί η θέση της, το υγρό της μελέτης εγχέεται αργά στον πυρήνα.

Και στις δύο μελέτες χορηγήθηκε επίσης κάτι άλλο μέσα στον δίσκο. Η πρώτη μελέτη χορήγησε 1 mL κυανού του μεθυλενίου 1 τοις εκατό, ακολουθούμενο από 1 mL λιδοκαΐνης 2 τοις εκατό. Η μεταγενέστερη μελέτη χορήγησε 1 mL κυανού του μεθυλενίου σε συγκέντρωση 10 mg ανά mL, μαζί με 0.5 mL λιδοκαΐνης 2 τοις εκατό και 0.5 mL σκιαγραφικού. Επομένως, η σύγκριση δεν ήταν ποτέ ανάμεσα σε ένεση και απουσία διαδικασίας. Και οι δύο ομάδες υποβλήθηκαν σε τοποθέτηση βελόνας, αύξηση της πίεσης στον δίσκο και χορήγηση τοπικού αναισθητικού μέσα στον δίσκο. Η μόνη προγραμματισμένη διαφορά ήταν το κυανό του μεθυλενίου έναντι φυσιολογικού ορού. Οι λεπτομέρειες για το πώς δρα το κυανό του μεθυλενίου στα κύτταρα βοηθούν να εξηγηθεί γιατί οι ερευνητές θεώρησαν πιθανή μια τοπική επίδραση, αλλά η θεωρητική δυνατότητα δεν αποτελεί απόδειξη.

Αυτό έχει σημασία κατά την ερμηνεία της ανταπόκρισης της ομάδας ελέγχου. Οποιαδήποτε βελτίωση σε μια ομάδα ελέγχου εδώ περιλαμβάνει το τελετουργικό μιας επέμβασης στη σπονδυλική στήλη, τη λιδοκαΐνη, τη φυσική πορεία του πόνου και την προσδοκία ανακούφισης.

Η πρώτη θετική μελέτη

Η τυχαιοποιημένη μελέτη του 2010 από τον Peng και τους συνεργάτες του ενέταξε 72 ενήλικες με χρόνια αξονική οσφυαλγία χωρίς πόνο νευρικής προέλευσης στο πόδι, συμπτώματα που διαρκούσαν περισσότερο από 6 μήνες παρά τη φυσικοθεραπεία και την αντιφλεγμονώδη ή οπιοειδή αγωγή, ενδείξεις εκφύλισης δίσκου στη μαγνητική τομογραφία με διατηρημένο ύψος δίσκου, χωρίς προηγούμενη χειρουργική επέμβαση στην οσφυϊκή μοίρα και με θετική δισκογραφία και παρακείμενο αρνητικό δίσκο ελέγχου. Τριάντα έξι έλαβαν ενδοδισκικά κυανό του μεθυλενίου μαζί με λιδοκαΐνη. Τριάντα έξι έλαβαν φυσιολογικό ορό μαζί με λιδοκαΐνη. Οι ασθενείς και οι αξιολογητές των αποτελεσμάτων δεν γνώριζαν την κατανομή στις ομάδες. Ο γιατρός που έκανε την ένεση δεν μπορούσε να παραμείνει σε άγνοια, επειδή η χρωστική είναι μπλε.

Η παρακολούθηση ήταν μακρά: 6, 12 και 24 μήνες. Τα καταληκτικά σημεία ήταν ο πόνος σε αριθμητική κλίμακα από 0 έως 100, η αναπηρία στον Δείκτη Αναπηρίας Oswestry από 0 έως 100, καθώς και η ικανοποίηση, η χρήση αναλγητικών και οι επιπλοκές. Το δημοσιευμένο αποτέλεσμα ήταν ασυνήθιστα μεγάλο. Ο μέσος πόνος μειώθηκε από περίπου 72 σε περίπου 20 στην ομάδα κυανού του μεθυλενίου στους 24 μήνες, ενώ στην ομάδα ελέγχου μεταβλήθηκε από περίπου 67 σε περίπου 60. Η αναπηρία μειώθηκε από περίπου 48 σε περίπου 13 με το κυανό του μεθυλενίου, έναντι σχεδόν καμίας μεταβολής στην ομάδα ελέγχου. Στους 24 μήνες, 33 από τους 36 ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία ανέφεραν ότι ήταν ικανοποιημένοι ή απολύτως ικανοποιημένοι, έναντι 5 από τους 35 της ομάδας ελέγχου. Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία ανέφεραν ότι δεν χρησιμοποιούσαν αναλγητικά. Δεν αναφέρθηκε λοίμωξη του δίσκου ή νευρική βλάβη κατά την παρακολούθηση. Οι συγγραφείς περιέγραψαν τη θεραπεία ως ασφαλή, αποτελεσματική και ελάχιστα επεμβατική στη δημοσίευσή τους για τη μελέτη με εικονική θεραπεία ως έλεγχο.

Ένα τόσο μεγάλο αποτέλεσμα, από ένα μόνο κέντρο και 72 επιλεγμένους ασθενείς, είναι ακριβώς το είδος αποτελέσματος που απαιτεί ανεξάρτητη επανάληψη.

Η πολυκεντρική επανάληψη

Η μελέτη IMBI από τον Kallewaard και τους συνεργάτες του σχεδιάστηκε ως επανάληψη σε τέσσερα κέντρα στην Ολλανδία. Εντάχθηκαν ογδόντα τέσσερις ασθενείς και 81 παρείχαν τυχαιοποιημένα δεδομένα κατάλληλα για ανάλυση: 40 στην ομάδα κυανού του μεθυλενίου και 41 στην ομάδα εικονικής θεραπείας. Η επιλογή απαιτούσε και πάλι χρόνιο αξονικό πόνο συμβατό με δισκογενή πόνο, αυτή τη φορά τουλάχιστον 6 μήνες πόνου, ανεπαρκή ανταπόκριση στη συντηρητική αντιμετώπιση, πόνο στην καθιστή θέση τουλάχιστον 5 στα 10 και μαγνητική τομογραφία μέσα στο προηγούμενο έτος που να αποκλείει σοβαρή απώλεια ύψους μεγαλύτερη από 50 τοις εκατό. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν πρώτα σε αποκλεισμό των ζυγοαποφυσιακών αρθρώσεων για να αποκλειστεί πόνος από αυτές και στη συνέχεια σε τυποποιημένη δισκογραφία με ελεγχόμενη πίεση, παρακείμενο δίσκο ελέγχου και σαφή όρια πίεσης. Η διαδικασία πραγματοποιήθηκε σε χειρουργική αίθουσα, με αντιβιοτική προφύλαξη και αργό, ελεγχόμενο ρυθμό έγχυσης. Οι ασθενείς της ομάδας ελέγχου έλαβαν και πάλι φυσιολογικό ορό μαζί με λιδοκαΐνη και σκιαγραφικό.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιτυχία της θεραπείας στους 6 μήνες, οριζόμενη ως μείωση κατά τουλάχιστον 30 τοις εκατό των μέσων βαθμολογιών πόνου που συλλέχθηκαν σε διάστημα τεσσάρων ημερών, μαζί με μια συνολική εκτίμηση της μεταβολής. Οι δευτερεύουσες μετρήσεις περιλάμβαναν την αναπηρία κατά Oswestry, κλίμακες ποιότητας ζωής, τον χαρακτήρα του πόνου, τη χρήση αναλγητικών και τα ανεπιθύμητα συμβάντα. Οι ασθενείς της ομάδας εικονικής θεραπείας που εξακολουθούσαν να πονούν μπορούσαν να λάβουν κυανό του μεθυλενίου μετά τους 6 μήνες. Επομένως, η καθαρή τυχαιοποιημένη σύγκριση τελειώνει στους 6 μήνες, αντί να συνεχίζεται στους 12 ή 24 μήνες.

Στους 6 μήνες, ο μέσος πόνος μειώθηκε κατά 1.4 μονάδες σε κλίμακα από 0 έως 10 με το κυανό του μεθυλενίου και κατά 1.2 μονάδες στην ομάδα ελέγχου, με τιμή p για τη διαφορά μεταξύ των ομάδων 0.671. Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 35.0 τοις εκατό έναντι 26.8 τοις εκατό, με p ίσο με 0.426. Η αναπηρία βελτιώθηκε κατά 7.8 μονάδες έναντι 5.5 μονάδων, με p ίσο με 0.459. Τα ποσοστά συνολικής βελτίωσης ήταν σχεδόν ίδια. Παροδικά συμβάντα, όπως προσωρινή αύξηση του πόνου ή πόνος που αντανακλούσε σε άλλη περιοχή, εμφανίστηκαν και στις δύο ομάδες χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ τους. Οι συγγραφείς κατέληξαν στη δημοσίευση της πολυκεντρικής μελέτης τους ότι τα δεδομένα δεν υποστήριζαν τη σύσταση ενδοδισκικής χορήγησης κυανού του μεθυλενίου για χρόνιο δισκογενή πόνο.

Σύγκριση μελετών

Χαρακτηριστικό	Peng 2010, ένα κέντρο	IMBI 2019, τέσσερα κέντρα
Ασθενείς που αναλύθηκαν	72 τυχαιοποιήθηκαν, 71 ολοκλήρωσαν τους 24 μήνες	84 εντάχθηκαν, 81 αναλύθηκαν έως τους 6 μήνες
Επιλογή ασθενών	Χρόνιος αξονικός πόνος για πάνω από 6 μήνες, αποτυχία φυσικοθεραπείας και φαρμακευτικής αγωγής, χωρίς ριζοπάθεια, χωρίς προηγούμενη επέμβαση, διατηρημένο ύψος, θετική δισκογραφία με αρνητικό παρακείμενο δίσκο ελέγχου	Χρόνιος αξονικός πόνος για 6 μήνες ή περισσότερο, αποτυχία συντηρητικής αντιμετώπισης, πόνος στην καθιστή θέση 5 στα 10 ή περισσότερο, απώλεια ύψους 50 τοις εκατό ή λιγότερο, αρνητικός αποκλεισμός ζυγοαποφυσιακών αρθρώσεων, τυποποιημένη δισκογραφία με ελεγχόμενη πίεση και δίσκο ελέγχου
Παρέμβαση ελέγχου	Παρακέντηση δίσκου μαζί με 1 mL φυσιολογικού ορού και 1 mL λιδοκαΐνης 2 τοις εκατό	Παρακέντηση δίσκου μαζί με 1 mL φυσιολογικού ορού, 0.5 mL λιδοκαΐνης 2 τοις εκατό και 0.5 mL σκιαγραφικού
Ενεργή θεραπεία	1 mL κυανού του μεθυλενίου 1 τοις εκατό, 10 mg, μαζί με 1 mL λιδοκαΐνης 2 τοις εκατό	1 mL κυανού του μεθυλενίου 10 mg ανά mL μαζί με 0.5 mL λιδοκαΐνης 2 τοις εκατό και 0.5 mL σκιαγραφικού
Καταληκτικά σημεία	Αριθμητική κλίμακα πόνου 0 έως 100, Oswestry 0 έως 100, ικανοποίηση, αναλγητικά, επιπλοκές	Επιτυχία ως μείωση πόνου κατά 30 τοις εκατό ή περισσότερο μαζί με συνολική εκτίμηση στους 6 μήνες, καθώς και Oswestry, ποιότητα ζωής, αναλγητικά, ανεπιθύμητα συμβάντα
Παρακολούθηση	6, 12 και 24 μήνες, με διατήρηση της τυχαιοποιημένης σύγκρισης	Τυχαιοποιημένη σύγκριση έως τους 6 μήνες, με μεταγενέστερη δυνατότητα αλλαγής θεραπείας
Κύριο αποτέλεσμα	Πόνος από περίπου 72 σε 20 έναντι 67 σε 60 στους 24 μήνες, αναπηρία από περίπου 48 σε 13 έναντι καμίας ουσιαστικής μεταβολής, 91.6 τοις εκατό ικανοποιημένοι έναντι 14.3 τοις εκατό	Μείωση πόνου κατά 1.4 έναντι 1.2 σε κλίμακα 10 στους 6 μήνες, ανταπόκριση 35.0 τοις εκατό έναντι 26.8 τοις εκατό, χωρίς σημαντική διαφορά

Μια επιπλέον λεπτομέρεια αποτρέπει τη σύγχυση. Ορισμένες περιλήψεις αποδίδουν σε αυτές τις μελέτες ένα όριο βαθμού στην κλίμακα Pfirrmann. Αυτό το όριο προερχόταν από μια μικρή ολλανδική πιλοτική μελέτη, όχι από τα κριτήρια ένταξης κάποιας από τις δύο τυχαιοποιημένες μελέτες που συνοψίζονται παραπάνω.

Πώς να ερμηνεύσετε την αντίφαση

Δύο έντιμα διεξαχθείσες μελέτες μπορούν να διαφωνούν χωρίς καμία να είναι δόλια. Οι διαφορές που έχουν σημασία είναι η ακρίβεια της επιλογής, η τυποποίηση της διαδικασίας, οι περιορισμοί της τυφλοποίησης, το μέγεθος του δείγματος και ο ορισμός των καταληκτικών σημείων.

Ο Peng επέλεξε μια αυστηρά οριοθετημένη ομάδα από ένα μόνο κέντρο και την παρακολούθησε για δύο χρόνια χωρίς αλλαγή θεραπείας μεταξύ των ομάδων. Αυτό διευκολύνει τον εντοπισμό ενός μεγάλου σήματος αποτελεσματικότητας, αλλά και την υπερεκτίμησή του αν η επιλογή των ασθενών, οι συγχορηγούμενες θεραπείες ή οι προσδοκίες διέφεραν μεταξύ των ομάδων με τρόπους που δεν καταγράφηκαν στη δημοσίευση. Ο γιατρός που έκανε την ένεση γνώριζε την κατανομή, κάτι αναπόφευκτο με μια μπλε χρωστική, αλλά που παραμένει αδυναμία. Η IMBI χρησιμοποίησε πολλά κέντρα, αυστηρότερα κριτήρια πίεσης, έλεγχο για πόνο από τις ζυγοαποφυσιακές αρθρώσεις, τυποποιημένη ταχύτητα έγχυσης και προκαθορισμένο ορισμό ανταπόκρισης στους 6 μήνες. Αυτός ο σχεδιασμός είναι λιγότερο πιθανό να παράγει τυχαία ένα ακραίο αποτέλεσμα, αλλά απαντά επίσης σε ένα ερώτημα μικρότερου χρονικού ορίζοντα. Δεν παρέχει αυστηρά συμπεράσματα για τυχαιοποιημένα αποτελέσματα στους 24 μήνες, επειδή η ομάδα ελέγχου μπορούσε να αλλάξει θεραπεία μετά τους 6 μήνες.

Για έναν ασθενή ή κλινικό γιατρό, η πρακτική ερμηνεία είναι επιφυλακτική. Μια μικρή αρχική μελέτη διαπίστωσε ένα πολύ μεγάλο και διαρκές όφελος. Μια μεγαλύτερη, τυποποιημένη επανάληψη διαπίστωσε μόνο μια μικρή, μη στατιστικά σημαντική πρόσθετη βελτίωση σε σχέση με μια διαδικασία ελέγχου που ήδη περιλάμβανε λιδοκαΐνη. Αυτό το μοτίβο αποδυναμώνει την εμπιστοσύνη αντί να επιβεβαιώνει την αποτελεσματικότητα. Όποιος δέχεται πρόταση για ένεση κυανού του μεθυλενίου σε δίσκο θα πρέπει να ρωτήσει ποια κριτήρια επιλογής χρησιμοποιεί η κλινική, αν απαιτούνται δισκογραφία και δίσκος ελέγχου, τι συγχορηγείται με την ένεση, ποιο ποσοστό επιτυχίας δηλώνει η κλινική στους 6 μήνες βάσει ενός προκαθορισμένου ορισμού του πόνου και πώς καταγράφονται οι επιπλοκές και η παρακολούθηση. Αξίζει να διαβάσει κανείς πληροφορίες για τα ζητήματα ασφάλειας γύρω από τη χρήση κυανού του μεθυλενίου πριν από οποιοδήποτε επεμβατικό σχέδιο, καθώς και το ευρύτερο πλαίσιο για όσα έχει και δεν έχει δείξει η κλινική έρευνα για το κυανό του μεθυλενίου.

Γιατί αυτό δεν υποστηρίζει τις πόσιμες σταγόνες ή τα ζελεδάκια

Η οδός χορήγησης είναι μέρος της παρέμβασης. Αυτές οι μελέτες εξέτασαν χρωστική που τοποθετήθηκε μέσα σε έναν επιλεγμένο δίσκο. Το κυανό του μεθυλενίου που καταπίνεται περνά από το έντερο στη συστηματική κυκλοφορία και φτάνει στους ιστούς σε πολύ χαμηλότερες και λιγότερο στοχευμένες συγκεντρώσεις. Καμία μέτρηση σε αυτές τις μελέτες δεν δείχνει ότι μια δόση από το στόμα αναπαράγει τη συγκέντρωση ή τον χρόνο παραμονής μέσα σε έναν οσφυϊκό δίσκο. Ακόμη και αν η ενδοδισκική επίδραση είχε αναπαραχθεί με σαφήνεια, και πάλι δεν θα μπορούσε να επεκταθεί σε ένα ρόφημα, μια σταγόνα ή ένα ζελεδάκι χωρίς ξεχωριστή μελέτη με αυτή την οδό χορήγησης, αυτή τη δόση και αυτόν τον πληθυσμό ασθενών με πόνο.

Ούτε η ασφάλεια μπορεί να γενικευτεί. Η συστηματική έκθεση συνεπάγεται συστηματικές αλληλεπιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της καλά τεκμηριωμένης αλληλεπίδρασης με σεροτονινεργικά φάρμακα. Μια τοπική επέμβαση στον δίσκο και η καθημερινή λήψη από το στόμα αποτελούν διαφορετικές εκθέσεις με διαφορετικά προφίλ κινδύνου, ένα θέμα που καλύπτεται αναλυτικότερα στα στοιχεία για τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις του κυανού του μεθυλενίου.

Το τελικό συμπέρασμα είναι περιορισμένο. Μια αρχική μελέτη ένεσης κυανού του μεθυλενίου σε δίσκο ανέφερε εντυπωσιακή ανακούφιση επί δύο χρόνια. Η μεταγενέστερη πολυκεντρική επανάληψη με εικονική θεραπεία ως έλεγχο δεν την αναπαρήγαγε στους έξι μήνες. Κανένα από τα δύο αποτελέσματα δεν αποτελεί απόδειξη ότι το κυανό του μεθυλενίου από το στόμα βοηθά στην οσφυαλγία.