Injektioner med methylenblåt mod diskogene rygsmerter: hvad forsøgene viste

Lændesmerter er et symptom, ikke en diagnose. Den forskel afgør, om en påstand om methylenblåt mod rygsmerter overhovedet giver mening.

Ved de fleste rygsmerter kan man ikke med sikkerhed udpege én enkelt struktur som årsagen. Diskogene smerter er en mere afgrænset forklaring. Den siger, at smerten kommer fra nerveender inde i én bestemt diskus mellem ryghvirvlerne, typisk hvor den ydre ring, kaldet annulus, har fået sprækker, så små nerver og inflammatoriske signaler kan trænge indad. Ideen er let at beskrive og svær at bevise, fordi mange degenererede disci på MR-scanninger slet ikke giver smerter. En scanning alene kan ikke udpege den ansvarlige diskus.

Derfor begyndte begge de forsøg, der omtales her, med provokationsdiskografi. Under røntgengennemlysning placeres en nål i kernen midt i en mistænkt diskus, kontrastmiddel injiceres under kontrolleret tryk, og lægen stiller et enkelt spørgsmål: Genskaber tryksætningen af denne diskus dine sædvanlige smerter? Mindst én nabodiskus testes som kontrol og bør ikke fremkalde smerter. Kun patienter, hvor en diskus fremkalder de genkendelige smerter, og kontroldiskussen ikke gør, går videre. Det er et invasivt trin i udvælgelsen, og det præger alt, hvad der følger.

Læsere, der ikke kender methylenblåts kemiske egenskaber, antager nogle gange, at den injektion, der blev undersøgt i disse forsøg, har noget at gøre med at drikke blå væske. Det har den ikke. Ved en intradiskal injektion med methylenblåt placeres omkring 10 mg farvestof direkte inde i én diskus, der allerede er identificeret som smertefuld. Hypotesen var lokal: Farvestoffet kunne måske ødelægge eller dæmpe aktiviteten i de små nerveender i sprækkerne i annulus og reducere lokal inflammation. Hvis denne mekanisme findes, afhænger den af direkte kontakt inde i den pågældende diskus.

Proceduren bag begge forsøg

En nyttig måde at forestille sig det på er et lukket kammer med én adgangsvej. Kammeret er diskussen. Adgangen er en nål, der føres ind under røntgengennemlysning, normalt skråt bagfra og fra siden. Når placeringen er bekræftet, injiceres forsøgsvæsken langsomt i kernen.

I begge forsøg blev der også givet andet inde i diskussen. I det tidlige forsøg blev der givet 1 mL methylenblåt i en koncentration på 1 procent efterfulgt af 1 mL lidocain i en koncentration på 2 procent. I det senere forsøg blev der givet 1 mL methylenblåt med 10 mg per mL plus 0.5 mL lidocain i en koncentration på 2 procent og 0.5 mL kontrastmiddel. Sammenligningen var altså aldrig mellem en injektion og ingen procedure. Begge grupper fik anlagt en nål, tryksat diskussen og indgivet lokalbedøvelse inde i diskussen. Den eneste planlagte forskel var methylenblåt over for saltvand. Detaljer om, hvordan methylenblåt virker i celler, hjælper med at forklare, hvorfor forskerne mente, at en lokal virkning var plausibel, men plausibilitet er ikke evidens.

Det er vigtigt, når man vurderer responsen i kontrolgruppen. Enhver forbedring i en kontrolgruppe her omfatter ritualet omkring en procedure i rygsøjlen, lidocain, smerternes naturlige forløb og forventningen om lindring.

Det tidlige positive forsøg

Det randomiserede forsøg fra 2010 af Peng og kolleger omfattede 72 voksne med kroniske aksiale lændesmerter uden nervesmerter i benene, symptomer i mere end 6 måneder trods fysioterapi samt behandling med antiinflammatoriske midler eller opioider, MR-tegn på diskusdegeneration med bevaret diskushøjde, ingen tidligere operation i lænden og et positivt diskogram med en tilstødende negativ kontroldiskus. Seksogtredive fik intradiskalt methylenblåt plus lidocain. Seksogtredive fik saltvand plus lidocain. Patienterne og de personer, der vurderede resultaterne, var blindede. Den, der gav injektionen, kunne ikke blindes, fordi farvestoffet er blåt.

Opfølgningen var lang: 6, 12 og 24 måneder. Endepunkterne var smerter på en numerisk skala fra 0 til 100, funktionsbegrænsning på Oswestry Disability Index fra 0 til 100 samt tilfredshed, brug af smertestillende medicin og komplikationer. Det offentliggjorte resultat var usædvanligt stort. Den gennemsnitlige smertescore faldt fra omkring 72 til omkring 20 i methylenblåtgruppen efter 24 måneder, mens kontrolgruppen gik fra omkring 67 til omkring 60. Scoren for funktionsbegrænsning faldt fra omkring 48 til omkring 13 med methylenblåt, mod næsten ingen ændring i kontrolgruppen. Efter 24 måneder angav 33 af 36 behandlede patienter, at de var tilfredse eller helt tilfredse, mod 5 af 35 kontrolpatienter. De fleste behandlede patienter angav, at de ikke brugte smertestillende medicin. Der blev ikke rapporteret infektion i diskussen eller nerveskade under opfølgningen. Forfatterne beskrev behandlingen som sikker, effektiv og minimalt invasiv i deres placebokontrollerede forsøgsrapport.

Et så stort resultat fra ét center og 72 udvalgte patienter er netop den slags resultat, der kræver uafhængig gentagelse.

Gentagelsen på flere centre

IMBI-studiet af Kallewaard og kolleger var udformet som en hollandsk gentagelse på fire centre. Fireogfirs patienter blev inkluderet, og 81 bidrog med randomiserede data, der kunne analyseres: 40 i methylenblåtgruppen og 41 i placebogruppen. Udvælgelsen krævede igen kroniske aksiale smerter forenelige med diskogene smerter, denne gang mindst 6 måneders smerter, utilstrækkelig virkning af konservativ behandling, smerter i siddende stilling på mindst 5 ud af 10 og en MR-scanning inden for det foregående år, som udelukkede et stort tab af diskushøjde på mere end 50 procent. Patienterne fik først en facetledsblokade for at udelukke facetledssmerter og derefter standardiseret, trykkontrolleret diskografi med en tilstødende kontroldiskus og klart definerede trykgrænser. Proceduren blev udført på en operationsstue med antibiotikaprofylakse og en langsom, kontrolleret injektionshastighed. Kontrolpatienterne fik igen saltvand plus lidocain plus kontrastmiddel.

Det primære endepunkt var behandlingssucces efter 6 måneder, defineret som mindst 30 procent reduktion i gennemsnitlige smertescores indsamlet over fire dage samt en samlet vurdering af ændringen. Sekundære mål omfattede funktionsbegrænsning målt med Oswestry, livskvalitetsskalaer, smertekarakter, brug af smertestillende medicin og uønskede hændelser. Placebopatienter, der stadig havde smerter, kunne få methylenblåt efter 6 måneder, så den rene randomiserede sammenligning slutter efter 6 måneder i stedet for at fortsætte til 12 eller 24 måneder.

Efter 6 måneder faldt den gennemsnitlige smertescore med 1.4 point på en skala fra 0 til 10 med methylenblåt og med 1.2 point i kontrolgruppen, med en p-værdi for forskellen mellem grupperne på 0.671. Andelen, der opfyldte responskriterierne, var 35.0 procent mod 26.8 procent, p = 0.426. Scoren for funktionsbegrænsning blev forbedret med 7.8 point mod 5.5 point, p = 0.459. Andelen med en samlet forbedring var næsten identisk. Forbigående hændelser som midlertidig smerteforværring eller udstrålende smerter forekom i begge grupper uden en signifikant forskel mellem grupperne. Forfatterne konkluderede i deres rapport om multicenterforsøget, at dataene ikke understøttede en anbefaling af intradiskalt methylenblåt mod kroniske diskogene smerter.

Sammenligning af forsøgene

En ekstra detalje kan forebygge forvirring. Nogle sammenfatninger knytter en grænseværdi for Pfirrmann-grad til disse forsøg. Den grænseværdi kom fra et lille hollandsk pilotstudie, ikke fra inklusionskriterierne i nogen af de to randomiserede forsøg, der er opsummeret ovenfor.

Sådan skal de modstridende resultater forstås

To redeligt gennemførte forsøg kan nå forskellige resultater, uden at nogen af dem er svigagtige. De forskelle, der har betydning, er præcisionen i udvælgelsen, standardisering af proceduren, begrænsninger i blindingen, stikprøvestørrelse og definition af endepunkter.

Peng udvalgte en snævert defineret gruppe på ét center og fulgte den i to år uden skift mellem behandlingerne. Det gør en stor effekt let at få øje på, men også let at overvurdere, hvis patientudvælgelse, samtidige behandlinger eller forventninger var forskellige mellem grupperne på måder, som rapporten ikke indfangede. Den, der gav injektionen, kendte gruppetildelingen, hvilket er uundgåeligt med et blåt farvestof, men stadig en svaghed. IMBI brugte flere centre, strengere trykkriterier, screening for facetledssmerter, standardiseret injektionshastighed og en på forhånd fastlagt definition af respons efter 6 måneder. Med det design er det mindre sandsynligt, at et ekstremt resultat opstår ved tilfældighed, men det besvarer også et spørgsmål med en kortere tidshorisont. Det siger ikke noget metodisk robust om randomiserede resultater efter 24 måneder, fordi kontrolgruppen måtte skifte til aktiv behandling efter 6 måneder.

For en patient eller kliniker bør den praktiske fortolkning være forsigtig. Ét lille, tidligt forsøg fandt en meget stor og varig fordel. En større, standardiseret gentagelse fandt kun en lille, ikke-signifikant yderligere forbedring sammenlignet med en kontrolprocedure, der allerede omfattede lidocain. Det mønster svækker tilliden i stedet for at bekræfte effekten. Enhver, der tilbydes en diskusinjektion med methylenblåt, bør spørge, hvilke udvælgelseskriterier klinikken bruger, om diskografi og en kontroldiskus er påkrævet, hvad der injiceres sammen med farvestoffet, hvilken succesrate klinikken angiver efter 6 måneder ud fra en på forhånd fastlagt smertedefinition, og hvordan komplikationer og opfølgning registreres. Det er værd at læse baggrundsstof om sikkerhedsspørgsmål ved brug af methylenblåt før enhver invasiv behandling, ligesom det er relevant at kende den bredere sammenhæng for, hvad klinisk forskning i methylenblåt har og ikke har vist.

Hvorfor dette ikke understøtter orale dråber eller vingummier

Administrationsvejen er en del af behandlingen. Disse forsøg testede farvestof placeret inde i en udvalgt diskus. Methylenblåt, der synkes, passerer gennem tarmen til det systemiske kredsløb og når vævene i langt lavere og mindre målrettede koncentrationer. Ingen måling i disse forsøg viser, at en oral dosis genskaber koncentrationen eller opholdstiden inde i én diskus i lænden. Selv hvis den intradiskale effekt var blevet entydigt gentaget, ville den stadig ikke kunne overføres til en drik, dråber eller vingummi uden et særskilt forsøg med den administrationsvej, den dosis og den patientgruppe med smerter.

Sikkerheden kan heller ikke overføres. Systemisk eksponering medfører systemiske interaktioner, herunder den veldokumenterede interaktion med serotonerge lægemidler. En lokal diskusprocedure og daglig oral brug er forskellige eksponeringer med forskellige risikoprofiler, hvilket gennemgås mere indgående i evidens om lægemiddelinteraktioner med methylenblåt.

Konklusionen er snæver. Et tidligt forsøg med diskusinjektion af methylenblåt rapporterede markant lindring gennem to år. Det senere placebokontrollerede multicenterforsøg kunne ikke gentage resultatet efter seks måneder. Ingen af resultaterne er evidens for, at methylenblåt indtaget gennem munden hjælper mod rygsmerter.