Methylenblåt mod borreliose: laboratoriefund og klinisk evidens

En dyrkningsskål er ikke en patient. Den forskel forklarer næsten alle påstande om methylenblåt og borreliose.

Forestil dig, at to læsere ser den samme sætning: Forskere har ”udryddet” borreliabakterier med en lægemiddelkombination. Den ene læser hører, at en glasskål forblev uden bakterievækst i to uger. Den anden hører, at trætte patienter kom sig. Begge fortolkninger virker naturlige. Kun den første svarer til det, laboratorieforsøget målte.

Denne artikel holder de to begreber adskilt. Den gennemgår, hvad methylenblåt gjorde ved Borrelia burgdorferi i laboratoriekulturer, hvad der skete, når det indgik i komplekse behandlingsregimer hos patienter, og hvorfor ingen af resultaterne besvarer spørgsmålet om, hvor længe man skal tage methylenblåt mod borreliose.

Borreliose skyldes bakterier, så evidens om parasitter kan ikke overføres

Borreliose skyldes Borrelia burgdorferi, en spiralformet bakterie, der overføres af flåter. Standardbehandling omfatter antibakterielle lægemidler som doxycyclin, amoxicillin eller cefuroxim, som beskrevet i retningslinjen for borreliose fra IDSA, AAN og ACR fra 2020.

At der er tale om en bakterie, er vigtigt, fordi methylenblåt har en særskilt historie inden for bekæmpelse af parasitter. Det er blevet undersøgt mod malariaparasitter og omtales undertiden i forbindelse med Babesia, en flåtbåren parasit, som kan forekomme samtidig med borreliose. Et resultat mod en parasit dokumenterer ikke den samme mekanisme mod Borrelia. Organismerne adskiller sig i struktur, stofskifte, lægemidlers angrebspunkter og den del af kroppen, de inficerer. Vores oversigt over, hvordan methylenblåt virker i celler, fremhæver den samme pointe mere generelt: Redoxaktivitet er bred, men et biologisk resultat afhænger stadig af organismen og forholdene.

Hold derfor to spørgsmål adskilt. For det første: Hvad gør methylenblåt ved Borrelia i en kontrolleret kultur? For det andet: Hvad sker der hos mennesker med borreliose? Resten af artiklen følger den rækkefølge.

Persisterceller er en tilstand, ikke en stærkere stamme

Antibiotika dræber ofte de fleste Borrelia hurtigt og efterlader en mindre, tolerant population. Når forskere lod de overlevende bakterier vokse igen, var efterkommerne som regel atter følsomme. Det mønster peger på en reversibel fysiologisk tilstand snarere end arvelig resistens. En tydelig demonstration findes i arbejdet af Sharma og kolleger om bifasisk bakteriedrab og genvækst af persisterceller.

I praksis indeholder unge kulturer i logaritmisk vækstfase mest bevægelige spirokæter og reagerer lettere på standardlægemidler. Ældre kulturer i stationær fase indeholder flere runde former og aggregerede mikrokoloniformer og tåler de samme lægemidler bedre. Disse ord beskriver former og vækstbetingelser i en skål. De beviser ikke, at de samme former forklarer vedvarende symptomer efter behandlet borreliose.

Den nyttige tankemodel er enkel. Aktiv vækst blotlægger angrebspunkter som cellevægssyntese. Langsom eller ændret vækst skjuler disse angrebspunkter. Et stof, der hjælper mod den anden tilstand, kan være uden betydning mod den første, og det omvendte gælder også.

Hvad screeningsstudiet fra 2015 faktisk fandt

Den reference, der oftest citeres om dette emne, er en screening af et FDA-stofbibliotek fra 2015 udført af Feng og kolleger. Her blev stoffer testet mod syv dage gamle Borrelia-kulturer i stationær fase i yderligere syv dage, med hvert screeningsstof i en koncentration på 50 mikromolær.

Methylenblåt var aktivt nok til at tiltrække opmærksomhed, men det var ikke et fund, der steriliserede kulturen. Ved mikroskopi var omkring 40 procent af cellerne stadig levedygtige efter methylenblåt, sammenlignet med 93 procent i den ubehandlede kontrol, 75 procent efter doxycyclin, 76 procent efter amoxicillin, 49 procent efter cefuroxim og 35 procent efter sammenligningsstoffet daptomycin. Resultatet fra pladelæseren for methylenblåt kunne ikke bruges, fordi stoffets intense farve forstyrrede fluorescensanalysen, så konklusionen byggede på direkte mikroskopi.

Det er et signal fra en screening, ikke udryddelse. Det blev ikke vist, at kulturerne behandlet med methylenblåt forblev sterile ved længerevarende subkultur uden lægemiddel. Forfatterne efterlyste senere kombinationsstudier og dyreforsøg, hvilket er den korrekte fortolkning af en screening af et stofbibliotek.

Hvorfor kombinationsresultater er lette at misforstå

Et beslægtet studie fra 2015 bliver ofte blandet ind i den samme påstand. I Feng, Auwaerter og Zhangs studie af lægemiddelkombinationer mod Borrelia i stationær fase kom det stærkeste laboratorieresultat fra daptomycin plus doxycyclin plus cefoperazon, hvert stof i en koncentration på 10 mikrogram pr. milliliter i syv dage. Efter behandlingen blev lægemidlerne fortyndet i frisk medium, og kulturerne blev observeret for genvækst.

Kun denne tredobbelte kombination forblev uden påviselige organismer efter 15 dages subkultur. Den angivne detektionsgrænse for mikroskopi var under 100,000 organismer, så ”udryddelse” betød ingen mikroskopisk påviselig genvækst under den pågældende protokol. Det betød ikke dokumenteret sterilitet ned til én organisme, vævspenetration i et dyr eller helbredelse hos et menneske. Selve artiklen advarede mod direkte ekstrapolation til behandling.

Senere data om kombinationer med methylenblåt kom fra et andet og svagere evidensniveau. Et kandidatspeciale fra Johns Hopkins fra 2016 af Megan Weitner testede methylenblåt i en koncentration på 4 mikrogram pr. milliliter, valgt med plasmaeksponering for øje, sammen med stoffer som cefuroxim, doxycyclin, azithromycin, rifabutin, rifaximin, nitrofurantoin og pyrimethamin. Kulturerne blev eksponeret i syv dage og vurderet ved farvning og mikroskopi. Kombinationer med en normaliseret resterende levedygtighed under 0.90 blev betegnet som aktive. For eksempel nåede methylenblåt plus azithromycin 0.88, hvilket blev forbedret til 0.64, når cefuroxim blev tilføjet, mens flere andre tredobbelte kombinationer nåede omkring 0.69 til 0.82.

Det er reduktioner i farvningssignalet, ikke sterilisering af kulturer. Specialet dokumenterede ikke vedvarende negative kulturer for kombinationer med methylenblåt svarende til resultatet for den tredobbelte daptomycinkombination. Det er desuden et speciale, ikke en fagfællebedømt tidsskriftsartikel. Det kan danne grundlag for hypoteser. Det kan ikke tillægges samme vægt som kontrolleret klinisk evidens.

Derfor kan en ”protokol med methylenblåt mod borreliose” ikke hentes direkte fra disse publikationer. En laboratorieeksponering, hvor organismerne konstant er omgivet af et stof i syv dage, fastlægger ikke en dosis til mennesker, en administrationsvej, en varighed, en vævskoncentration eller en acceptabel toksicitet. Den tester heller ikke methylenblåt alene i forhold til de kliniske endepunkter, patienter lægger vægt på, såsom smerter, træthed, ledhævelse, neurologiske tegn eller tilbagefald. Se vores guide til at læse forskningspåstande om methylenblåt for hjælp til at skelne mellem disse evidensniveauer.

Fra skåle til patienter: det manglende kliniske trin

I skrivende stund findes der intet randomiseret eller kontrolleret prospektivt forsøg, som viser, at methylenblåt behandler borreliose. Det, der findes hos mennesker, er ukontrollerede rapporter, hvor methylenblåt var én del af et regime med flere lægemidler.

Det tydeligste eksempel er retrospektivt arbejde om kombinationsbehandling med dapson af Horowitz, Fallon og kolleger, herunder en rapport fra 2023 om 25 patienter, der tidligere havde modtaget omfattende behandling. Hos otte af 25 blev der rapporteret ophør af aktive borreliosesymptomer i mindst tre måneder. Men patienterne fik også dapson, tetracykliner, rifampicin eller rifabutin, makrolider og undertiden yderligere stoffer. Der var ingen forsøgsarm med methylenblåt alene og ingen randomiseret kontrolgruppe. Senere små kasuistikker har samme opbygning.

Det design kan beskrive udfald. Det kan ikke tilskrive methylenblåt æren. Bedring kan skyldes et andet lægemiddel, kombinationen, det naturlige forløb, placeboeffekter, tættere opfølgning eller udvælgelse af patienter, som sandsynligvis ville få det bedre. En tabel tydeliggør forskellen.

Mønstret er derfor en screening, kombinationsforsøg i et speciale og ukontrollerede rapporter om flere lægemidler. Den rækkefølge er svagere end en dokumenteret behandlingseffekt i et klinisk forsøg.

Hvor længe man skal tage det, har intet evidensbaseret svar

Søgeinteressen for ”hvor længe skal man tage methylenblåt mod borreliose” er forståelig. Vedvarende symptomer skaber et pres for at handle. Men varighed forudsætter en fastlagt effektiv dosis, og intet forsøg har fastlagt en sådan mod borreliose.

Methylenblåt er et systemisk lægemiddel med reelle begrænsninger. Den amerikanske produktinformation for det receptpligtige lægemiddel mod erhvervet methæmoglobinæmi beskriver 1 mg pr. kg intravenøst over 5 til 30 minutter, hvilket gælder en anden sygdom, administrationsvej og hensigt og ikke kan omfortolkes til en dosis mod borreliose. Produktinformationen indeholder en fremhævet advarsel om serotoninsyndrom, når methylenblåt kombineres med serotonerge lægemidler, især SSRI'er, SNRI'er og MAO-hæmmere, og angiver G6PD-mangel som en kontraindikation på grund af risikoen for hæmolytisk anæmi. Enhver, der overvejer stoffet, har brug for en lægelig gennemgang af medicin, G6PD-status, graviditet, nyrefunktion og lægemiddelinteraktioner. Vores oversigt over sikkerhed og håndtering forklarer, hvorfor renhed og lægeligt tilsyn er vigtige før enhver systemisk anvendelse.

Ved vedvarende symptomer efter anbefalet behandling af borreliose uden objektive tegn på reinfektion eller behandlingssvigt fraråder IDSA-retningslinjen yderligere antimikrobiel behandling og fastslår, at ingen klinisk evidens støtter regimer, der specifikt retter sig mod persisterceller eller morfologiske varianter. Det benægter ikke, at tolerante celler findes i dyrkningsskåle. Det siger, at forbindelsen til klinisk behandling endnu ikke er etableret.

En praktisk måde at læse den næste påstand, du møder, er at stille tre spørgsmål. Kom resultatet fra en kultur i flydende næringsmedium, et dyr eller patienter? Blev methylenblåt testet alene eller kun som del af en blanding af flere lægemidler? Målte endepunktet genvækst i en skål eller bedring hos mennesker? Hvis svarene er skål, blanding og genvækst, er studiet hypotesedannende. Det er ikke en protokol.