Glas methylen ac epilepsi: modelau trawiadau a thystiolaeth mewn pobl

Mae gofalwr sy'n chwilio am las methylen ac epilepsi yn dod o hyd i ddau ddatganiad sy'n ymddangos fel pe baent yn gwrth-ddweud ei gilydd. Mae un yn dweud bod glas methylen wedi lleihau trawiadau mewn llygod mawr. Mae'r llall yn dweud bod digwyddiad tebyg i drawiad wedi'i adrodd mewn claf a gafodd las methylen. Gall y ddau fod yn wir ar yr un pryd, oherwydd eu bod yn ateb cwestiynau gwahanol mewn sefyllfaoedd gwahanol.

Mae'r dryswch yn deillio o drin "glas methylen a thrawiadau" fel un honiad. Dau honiad sydd yma. Mae'r cyntaf yn gofyn a yw glas methylen, o'i roi dan amodau rheoledig, yn newid mesuriadau trawiadau mewn model anifeiliaid. Mae'r ail yn gofyn a yw trawiadau wedi digwydd fel digwyddiadau digroeso mewn pobl sy'n cael y cyffur am resymau eraill. Mae'r erthygl hon yn cadw'r ddau gwestiwn hynny ar wahân, yn adolygu beth yn union a wnaeth y ddwy astudiaeth trawiadau a ddyfynnir amlaf, ac yn nodi'n glir beth nad ydynt yn ei ddangos. I gael cefndir, gweler y trosolwg ehangach o ymchwil i las methylen, ac ar gyfer y dull, y canllaw i ddarllen astudiaethau glas methylen.

Y ddwy astudiaeth, mewn termau pendant

Nid oes unrhyw dreial mewn pobl wedi profi glas methylen fel triniaeth ar gyfer epilepsi. Mae'r dystiolaeth arbrofol yn cynnwys astudiaethau anifeiliaid. Defnyddiodd y ddau bapur a ddyfynnir amlaf lygod mawr, defnyddiodd y ddau ddos o 1 mg fesul kg a roddwyd i mewn i'r abdomen, ac adroddodd y ddau am arwydd o effaith wrthgonfylsiwn. Ond mae eu cynlluniau'n profi syniadau clinigol gwahanol, felly mae eu canlyniadau'n golygu pethau gwahanol.

Astudiaeth 1: triniaeth ar ôl i status epilepticus ddechrau

Yn yr astudiaeth mewn llygod mawr yn 2018 o status epilepticus hunangynhaliol, ysgogodd Cui a chydweithwyr drawiadau hir drwy ysgogi'r amygdala fasolateral yn drydanol am 25 munud, ac yna cadarnhau gweithgarwch trawiadau parhaus ar EEG. Mae hyn yn bwysig oherwydd bod model trydanol yn gwahanu'r trawiad ei hun oddi wrth wenwyndra cemegol cyffuriau sy'n achosi confylsiynau. Rhoddwyd glas methylen 5 munud ar ôl i'r cyflwr trawiadau sefydledig ddechrau, sy'n modelu triniaeth yn hytrach nag atal. Parhaodd cofnodi EEG wedyn am 12 awr, ac archwiliwyd meinwe'r ymennydd ar ôl 24 awr. Mae testun llawn yr arbrawf status epilepticus yn rhoi manylion yr ysgogi a'r cofnodi.

Dros y cyfnod o 12 awr, cafodd y llygod mawr a driniwyd tua 29 o drawiadau EEG ar wahân ar gyfartaledd, o gymharu â thua 39 yn yr anifeiliaid heb eu trin, gostyngiad o tua 26 y cant. Gostyngodd cyfanswm cronnol amser y trawiadau o tua 62 munud i tua 44 munud, gostyngiad o tua 29 y cant. Roedd yr anifeiliaid a driniwyd hefyd yn dangos llai o straen ocsideiddiol (malondialdehyd is, glutathion wedi'i gadw'n well), llai o golli niwronau yn rhanbarthau CA1 a CA3 yr hipocampws, a newid mewn marcwyr apoptosis i gyfeiriad amddiffynnol.

Mae'r cyfyngiadau'n glir. Dadansoddwyd tua 12 anifail ym mhob grŵp ar gyfer trawiadau, dim ond un dos a brofwyd felly nid oes cromlin dos-ymateb, parhaodd y gwaith dilynol am oriau yn hytrach na misoedd, ac ni wnaed cymhariaeth â chyffur gwrth-drawiadau safonol. Mae'r canlyniad yn cefnogi arwydd o effaith wrthgonfylsiwn ac effaith niwroamddiffynnol acíwt mewn un model llygod mawr o status epilepticus. Nid yw'n dangos bod glas methylen yn atal epilepsi cronig, ac nid yw'n dweud dim am ddosio na diogelwch mewn pobl ag epilepsi.

Astudiaeth 2: rhagdriniaeth cyn pob trawiad a ysgogwyd

Yn yr astudiaeth mewn llygod mawr yn 2026 o gynnau â phentylenetetrazole, defnyddiodd Jing a chydweithwyr yr amseru gwrthwyneb. Cafodd llygod mawr amlygiadau ailadroddus i sylwedd sy'n achosi confylsiynau (35 mg fesul kg o pentylenetetrazole, bob yn ail ddiwrnod, 15 gwaith), a rhoddwyd glas methylen 30 munud cyn pob amlygiad. Cynllun sy'n canolbwyntio ar atal yw hwn: mae'n profi a yw dosio proffylactig ailadroddus yn amharu ar ddatblygiad cyflwr sy'n dueddol o gael trawiadau drwy gynnau, nid a yw'r cyffur yn atal trawiad sydd eisoes ar waith neu'n trin epilepsi sefydledig.

Datblygodd trawiadau wedi'u cynnau'n llawn mewn 30 y cant o'r llygod mawr a gafodd ragdriniaeth, o gymharu â thua 85 y cant o'r rhai heb eu trin, gwahaniaeth absoliwt mawr gyda gwerth P o 0.0078 wedi'i adrodd. Roedd rhagdriniaeth hefyd yn oedi dechrau trawiadau tonig-clonig cyffredinol ac yn eu byrhau ar ôl iddynt ddigwydd, gydag EEG, goroesiad celloedd yr hipocampws, marcwyr straen ocsideiddiol, a mesuriadau cof mewn drysfa ddŵr i gyd yn ffafrio'r grŵp a driniwyd.

Mae gan y cynllun hwn ei gyfyngiadau ei hun. Roedd y cyffur yn bresennol cyn pob her ysgogi trawiad, felly ni all yr arbrawf wahanu atal trawiadau oddi wrth amharu ar ddatblygiad cynnau. Unwaith eto, dim ond un dos a ddefnyddiwyd, roedd yr is-grwpiau ar gyfer meinwe ac ymddygiad yn fach, mae cynnau'n atgynhyrchu rhan ond nid y cyfan o fioleg epilepsi dynol, ac mae'r ddau bapur yn rhannu awduron (mae Cui a Luo yn ymddangos ar y ddau), felly nid ydynt yn atgynhyrchiad cwbl annibynnol. Mae'r canlyniad yn cefnogi llai o ddatblygiad cynnau dan ddosio proffylactig ailadroddus mewn llygod mawr. Nid yw'n sefydlu glas methylen fel triniaeth i unrhyw un sydd ag epilepsi eisoes.

Tabl modelau a chyd-destunau: yr adnodd gwreiddiol

Y tabl isod yw'r prif gyfeirnod ar gyfer y dudalen hon. Mae pob rhes yn pennu'r cyd-destun yn gyntaf, ac yna'n nodi rôl glas methylen a'r hyn y gall yr arsylwad ei ddangos a'r hyn na all ei ddangos. Mae ymyriadau arbrofol ac adroddiadau am ddigwyddiadau niweidiol mewn rhesi gwahanol yn fwriadol.

Cyd-destun	Rôl glas methylen	Amseru	Pwynt terfyn	Beth mae'n ei ddangos
Status epilepticus a ysgogwyd yn drydanol mewn llygod mawr, 2018	Triniaeth arbrofol, 1 mg/kg i mewn i'r abdomen	5 min ar ôl sefydlu'r cyflwr trawiadau; EEG am 12 h	Nifer y trawiadau EEG a chyfanswm amser y trawiadau; meinwe'r hipocampws ar ôl 24 h	Arwydd o effaith wrthgonfylsiwn acíwt mewn un model; nid atal epilepsi cronig, nid effeithiolrwydd mewn pobl
Cynnau ailadroddus â phentylenetetrazole mewn llygod mawr, 2026	Rhagdriniaeth arbrofol, 1 mg/kg cyn pob her	30 min cyn pob un o 15 amlygiad i sylwedd sy'n achosi confylsiynau	Cyfradd cynnau llawn, amser cyn dechrau trawiadau a'u hyd, EEG, ymddygiad cof, marcwyr meinwe	Llai o ddatblygiad cynnau dan ddosio proffylactig; nid trin epilepsi sefydledig
Methemoglobinemia caffaeledig, defnydd mewnwythiennol ar bresgripsiwn	Triniaeth gymeradwy ar gyfer clefyd gwahanol	Yn ystod gofal clinigol, 1 mg/kg yn bennaf	Monitro diogelwch	Un digwyddiad difrifol tebyg i drawiad mewn set ddiogelwch o 24 claf yn ôl y labelu cyfredol ar gyfer glas methylen mewnwythiennol; adroddiad am gysylltiad amserol, nid cyfradd mynychder ac nid prawf o achos
Syndrom serotonin gyda chyffuriau serotonergig	Ffactor sy'n sbarduno drwy atal monoamin ocsidas	Ar ôl amlygiad ar y cyd â chyffuriau gwrth-iselder neu gyffuriau cysylltiedig	Syndrom clinigol, a all gynnwys trawiadau	Rhyngweithiad hysbys gyda rhybudd mewn blwch yn y wybodaeth ragnodi; gweler syndrom serotonin a rhyngweithiadau â chyffuriau gwrth-iselder a chyffuriau serotonergig eraill; canfu adolygiad systematig 50 o achosion cyhoeddedig, pob un gyda defnydd cydamserol o gyffuriau gwrth-iselder serotonergig
Enceffalopathi a achoswyd gan ifosfamide	Triniaeth y tu allan i'r drwydded a roddwyd ar gyfer yr enceffalopathi	Yn ystod neu ar ôl niwrowenwyndra ifosfamide	Dryswch, trawiadau, coma, adferiad	Disgwylir trawiadau yma o ganlyniad i'r enceffalopathi ei hun, felly ni ellir eu priodoli'n awtomatig i las methylen; adroddiadau achos yw'r rhan fwyaf o'r dystiolaeth o fudd, a dywedwyd bod 28 o 38 claf a driniwyd wedi gwella mewn un adolygiad o driniaeth enceffalopathi ifosfamide

Pam mae amseru a phwyntiau terfyn yn penderfynu beth mae astudiaeth yn ei olygu

Mae dau fanylyn yn cario'r rhan fwyaf o'r ystyr mewn ymchwil i drawiadau: pryd y rhoddwyd y cyffur, a beth a fesurwyd.

Amseru'n gyntaf. Gall cyffur a roddir cyn pob her ysgogi trawiad, fel yn yr astudiaeth cynnau, ymddangos yn effeithiol drwy liniaru pob digwyddiad a ysgogir neu arafu'r broses gynnau. Mae cyffur a roddir ar ôl i drawiadau ddechrau, fel yn yr astudiaeth status epilepticus, yn wynebu prawf anoddach a mwy perthnasol yn glinigol. Nid yw'r naill gynllun na'r llall yn cyfateb i sefyllfa person ag epilepsi sefydledig sy'n cymryd meddyginiaeth gwrth-drawiadau bob dydd, a dyna pam na ellir trosi amseru mewn anifeiliaid yn gyngor ar driniaeth.

Pwyntiau terfyn yn ail. Mae nifer y trawiadau EEG dros 12 awr, cyfradd cynnau, a bod yn rhydd o drawiadau mewn pobl yn ganlyniadau gwahanol. Mae marcwyr meinwe fel glutathion neu gyfrifon celloedd yn egluro mecanweithiau posibl, ac mae ymddygiad mewn drysfa ddŵr yn awgrymu cydberthnasau swyddogaethol mewn llygod mawr, ond nid yw'r un o'r rhain yn bwynt terfyn clinigol ar gyfer epilepsi. Mae canfyddiad meinwe cadarnhaol ochr yn ochr â chanfyddiad cymedrol am drawiadau yn cryfhau'r esboniad biolegol; nid yw'n dyrchafu'r canfyddiad am drawiadau i fod yn brawf clinigol.

Beth mae hyn yn ei olygu ar gyfer penderfyniadau triniaeth

Mae arwyddion o effaith wrthgonfylsiwn mewn anifeiliaid yn rheswm dros wneud rhagor o ymchwil, nid yn rheswm dros newid gofal. Ni ddylai neb ddechrau, stopio nac addasu meddyginiaeth gwrth-drawiadau a ragnodwyd ar sail astudiaethau mewn llygod mawr, ac nid yw glas methylen yn driniaeth gymeradwy ar gyfer epilepsi mewn unrhyw fformiwleiddiad. Dylai unrhyw un sy'n ei ystyried drafod y rhestr lawn o feddyginiaethau â'u clinigydd yn gyntaf, oherwydd mai'r rhyngweithiad serotonergig uchod yw'r perygl mwyaf pendant sy'n gysylltiedig â thrawiadau yn y cofnodion am bobl, ac mae modd ei osgoi.

Mae'r crynodeb gonest yn ffitio mewn un paragraff. Mae dwy astudiaeth fach mewn llygod mawr, ar yr un dos o 1 mg fesul kg, yn adrodd am lai o drawiadau neu drawiadau llai difrifol: un pan roddir y cyffur ar ôl status epilepticus a ysgogwyd yn drydanol, ac un pan roddir y cyffur cyn heriau cemegol ailadroddus. Ar wahân, mae cofnodion diogelwch mewn pobl yn cynnwys digwyddiadau tebyg i drawiadau, sydd wedi'u crynhoi mewn cyd-destunau rhyngweithio rhwng cyffuriau a salwch critigol yn hytrach na thriniaeth epilepsi. Nid yw'r naill gorff o dystiolaeth na'r llall yn sefydlu bod y llall yn anghywir, ac nid yw'r naill na'r llall yn sefydlu glas methylen fel therapi ar gyfer epilepsi. Mae cwestiynau cyffredin am sgil-effeithiau a rhagofalon wedi'u casglu yn y cwestiynau cyffredin am ddiogelwch glas methylen.