A yw glas methylen yn trin parasitiaid?

Mae'r cwestiwn yn swnio fel un cwestiwn. Mewn gwirionedd, mae'n ddwsin o gwestiynau gwahanol yn gwisgo'r un dillad. Nid oes bron dim yn gyffredin rhwng parasit malaria y tu mewn i gelloedd coch y gwaed, llyngyr yn y coluddyn, a'r organeb sy'n achosi leishmaniasis croenol heblaw am y gair parasit. Nid oes unrhyw reswm y dylai cyffur sy'n niweidio un niweidio'r lleill. Cadwch y cysyniad hwnnw mewn cof drwy'r adolygiad cyfan hwn: nid priodwedd moleciwl ar ei ben ei hun yw gweithgarwch gwrthbarasitig. Mae'n briodwedd moleciwl ynghyd ag organeb benodol, ar gam penodol o'i gylchred bywyd, mewn adran benodol o'r corff.

Ar ôl gwahanu'r organebau, mae'r cofnod ar glas methylen ar gyfer parasitiaid yn rhannu'n glir. Mae malaria, lle mae treialon dynol yn bodoli. Yna mae popeth arall: dysglau labordy, llygod, triniaethau croen wedi'u hysgogi gan olau, a hanesion sy'n ganrif oed. Nid oes unrhyw brotocol parasitiaid cyffredinol yn deillio o unrhyw ran o hyn.

Yr ateb byr

Mae glas methylen yn gyffur gwrth-falaria arbrofol gwirioneddol. Canfu adolygiad systematig o 21 astudiaeth ddynol yn cynnwys 1,504 o gleifion malaria weithgarwch gwirioneddol yn erbyn camau gwaed ac effeithiau arbennig o gryf yn erbyn y cam gametocyt sy'n trosglwyddo'r haint i fosgitos. Y tu allan i falaria, nid yw'r dystiolaeth gyhoeddedig yn cefnogi trin glas methylen fel cyffur gwrthbarasitig sbectrwm eang nac fel glanhad parasitiaid berfeddol. Mae bron pob canfyddiad nad yw'n ymwneud â malaria ar waelod yr ysgol dystiolaeth: yn weithredol mewn dysgl, weithiau'n weithredol mewn llygoden, a bron byth wedi'i brofi mewn pobl sydd wedi'u heintio.

Malaria: yr unig barasit â threialon dynol

Yn 1891, adroddodd Guttmann ac Ehrlich eu bod wedi trin cleifion malaria â glas methylen, gellir dadlau mai hwn oedd y cyffur synthetig cyntaf a ddefnyddiwyd yn erbyn clefyd dynol. Mae'r hanes o liw i gyfansoddyn arweiniol gwrth-falaria yn ymestyn hyd at glorocwin, a etifeddodd gemeg a archwiliwyd gyntaf gyda'r lliw hwn.

Adfywiwyd y gwaith modern oherwydd bod parasitiaid ymwrthol wedi creu angen. Mewn meithriniad, mae glas methylen yn atal Plasmodium falciparum sy'n sensitif i glorocwin ac sy'n ymwrthol iddo ar grynodiadau nanomolaraidd isel, gyda synergedd wedi'i adrodd â deilliadau artemisinin. Fel monotherapi mewn pobl, profodd yn araf: canfu treial rheoledig mewn oedolion lled-imiwn yn Burkina Faso gyfradd methiant cynnar o 16 percent, a barnodd yr awduron nad oedd yn addas fel un cyffur ar gyfer cwrs byr. Gwnaeth cyfuniadau'n well. Mewn treial ar hap mewn 180 o blant, cyrhaeddodd glas methylen gydag amodiaquine ymateb wedi'i gywiro o 95 percent ar ddiwrnod 28, a gostyngodd y ddwy gangen glas-methylen gludiant gametocyt yn sylweddol yn y dadansoddiad trosglwyddo cysylltiedig. Yn ddiweddarach, cadarnhaodd treial cyfuniad triphlyg mewn 221 o blant yr effaith ar gametocytau drwy ficrosgopeg a chanfod moleciwlaidd. Defnyddiodd y canlyniad mwyaf trawiadol fosgitos fel y pwynt terfyn: mewn treial cam 2 ym Mali, arweiniodd ychwanegu tri diwrnod o las methylen at ostyngiad canolrifol o 100 percent yn heintusrwydd mosgitos erbyn diwrnod dau.

Trafodir tri mecanwaith posibl, ac ni ddylid eu cyfuno'n un. Mae'r lliw yn atal ensym glutathione reductase y parasit yn y tiwb prawf (Ki ger 6.4 micromolar) ac yn cylchred redocs fel swbstrad sy'n draenio cywerthoedd rhydwythol (wedi'i ddangos ar draws reductasau dynol a pharasitig). Ond mae parasitiaid sydd, yn enetig, heb yr ensym hwnnw yn cadw'r un sensitifrwydd, felly ni all hynny fod yn stori gyfan, ac mae cynnig hŷn ynghylch tarfu ar waredu heme (a oedd yn cydberthyn â nerth nanomolaraidd) yn parhau heb ei brofi mewn cleifion. Crynodeb gonest: effeithiolrwydd gwirioneddol mewn pobl, dim un targed pendant, a dim rôl mewn trefn driniaeth safonol. Mae trefnau triniaeth a data trosglwyddo i'w gweld yn ein hadolygiad o las methylen ar gyfer malaria, nad yw'r dudalen hon yn ei ddyblygu.

Babesia a Toxoplasma: grymus mewn meithriniad, yn absennol o'r clinig

Lladdwyd Babesia, cefnder malaria sy'n byw mewn celloedd coch, yn ôl y disgwyl mewn dysglau ar grynodiadau is-ficromolaraidd, gyda pharasitiaid a oedd wedi'u hamlygu yn methu ag aildyfu (Journal of Protozoology Research) ac roedd sgrinio diweddarach yn gosod y lliw fel yr asiant mwyaf grymus a brofwyd, ar tua 0.2 micromolar (Carvalho a chydweithwyr, 2020). Mewn llygod, dim ond ataliad gwan a roddodd hyd yn oed 50 mg/kg, ac nid oes unrhyw astudiaeth babesiosis ddynol yn bodoli.

Mae Toxoplasma yn dangos yr un patrwm. Canfu dwy astudiaeth feithrin ddegawdau ar wahân ataliad is-ficromolaraidd o dachyzoitau sy'n amlhau: 0.45 micromolar mewn macroffagau yn 1989 a tua 0.30 micromolar mewn sgrin gwrth-falaria yn 2018. Nid oedd yr un ohonynt yn effeithio ar goden feinwe'r bradyzoit cudd, sef y cam clinigol anodd, ac ni chanfuwyd unrhyw astudiaeth driniaeth mewn anifeiliaid na phobl. Nid yw rhif tachyzoit mewn dysgl yn dystiolaeth am unrhyw haint mewn person.

Leishmania a trypanosomau: cofiwch yr olau, cofiwch y llygoden

Therapi ffotodynamig yw llawer o'r llenyddiaeth ar Leishmania mewn gwirionedd, cysyniad gwahanol i lyncu lliw. Gostyngodd ffotoactifadu'r crynodiad ataliol yn erbyn Leishmania amazonensis o tua 100 i 20 micromolar, a'r holl dystiolaeth ddynol yw un claf y cafodd ei friwiau antimoni tra cafodd un ohonynt liw wedi'i actifadu gan olau yn ychwanegol. Canfu gwaith ar foch daear fod triniaeth amserol wedi'i actifadu gan olau wedi helpu tra nad oedd lliw mewn-dermol wedi gwneud hynny (Sbeghen a chydweithwyr, 2015). Nid therapi systemig yw lliw lleol ynghyd â golau coch ar y croen.

Mae'r cofnod ar drypanosomau yn cynnwys canlyniad negyddol mwyaf defnyddiol yr adolygiad hwn: lladdodd glas methylen Trypanosoma brucei in vitro ond methodd â gwella llygod heintiedig ar 300 mg/kg drwy'r geg neu 200 mg/kg drwy bigiad. Ar gyfer clefyd Chagas, mae'r dystiolaeth yn fiocemegol, drwy'r ensym trypanothione reductase sy'n benodol i'r parasit (Buchholz a chydweithwyr, 2008), ynghyd â lladd wedi'i wella gan olau in vitro (Barbosa a chydweithwyr, 2020). Mae diheintio plasma wedi'i heintio'n fwriadol mewn banc gwaed (Gironés a chydweithwyr, 2006) yn ymwneud â chynhyrchion gwaed, nid cleifion. Dylai darllenwyr sy'n cyrraedd o faes salwch a gludir gan drogod nodi mai bacteriol, nid parasitig, yw clefyd Lyme; asesir ei dystiolaeth yn ein hadolygiad o las methylen ar gyfer clefyd Lyme.

Llyngyr, llyngyr yr iau, a'r honiad am lanhau'r coluddyn

Schistosoma mansoni yw'r achos gorau ymhlith llyngyr, ac mae'n dal i fethu â chyrraedd y safon: lladdodd y lliw schistosomula o dan 10 micromolar ac oedolion ar 10 i 30 micromolar, ond dangosodd llygod heintiedig tua 60 percent o ostyngiad yn y baich gyda dim achosion o wellhad. Roedd cynllun peilot dynol bach y papur hwnnw'n ymwneud â chyfuniad gwahanol o gyffuriau, felly ni ellir ei gyflwyno fel treial dynol o'r lliw. Yn erbyn larfâu ac oedolion Strongyloides, roedd crynodiadau ataliol ger 4 i 6 micromolar yn cyd-fynd â threiddiad y lliw i'r llyngyr, ond dangosodd llygod a gafodd ddos drwy'r geg ddim rheolaeth ystyrlon ar yr haint. Ar gyfer y clafr a llau, ni chanfuwyd unrhyw dystiolaeth therapiwtig mewn pobl.

Nid oes unrhyw dreial modern, cyfres, nac adroddiad achos argyhoeddiadol yn dangos bod glas methylen drwy'r geg yn dileu Giardia, Entamoeba, Strongyloides, neu helminthau berfeddol mewn pobl. Yr eitem fynegeiedig agosaf yw adroddiad o 1956 ar giardiasis y goden fustl heb ddos hygyrch na gwellhad y gellir ei wirio. Mae'n hawdd camddarllen dau bapur modern ar Giardia: mewn un, lliw 1 percent oedd y staen a ddatgelodd y troffosoitau, ac yn y llall, lliw gwanedig oedd y staen darllen ar ôl cyffuriau safonol. Nid yw staen sy'n lliwio parasit o dan y microsgop yn gyffur sy'n ei ladd yn y coluddyn. Ar gyfer Trichomonas, mae'r unig astudiaeth anifeiliaid eto'n ffotodynamig: lliw yn y fagina ynghyd â golau mewn llygod heintiedig (Fonseca a chydweithwyr, 2019), nid glanhad drwy'r geg.

Y gymhariaeth

Beth fyddai'n newid yr ateb hwn

Mae'r bylchau'n ddigon penodol i'w henwi. Ni chanfuwyd unrhyw dreial dynol ymyriadol cofrestredig o'r lliw ar gyfer unrhyw barasit heblaw malaria hyd at September 2026, felly'r eitem gyntaf sydd ar goll yw unrhyw astudiaeth ddynol reoledig y tu allan i Plasmodium. Yn ail, mae crynodiadau mewn dysgl a gynhelir am ddyddiau wedi methu dro ar ôl tro mewn anifeiliaid oherwydd clirio cyflym neu gyrraedd yr adrannau anghywir, fel y dengys methiannau'r treialon mewn llygod ar gyfer trypanosomau a Strongyloides. Yn drydydd, dylid rhoi'r gorau i ddyfynnu canlyniadau ffotodynamig fel tystiolaeth systemig; mae lliw ynghyd â dos mesuredig o olau yn gysyniad diheintio lleol sydd â'i broblem gyflenwi ei hun. Yn bedwerydd, mae angen pwyntiau terfyn parasitolegol ar honiadau ynghylch y coluddyn, sy'n golygu clirio mewn carthion neu feinwe mewn carfannau rheoledig, nid argraffiadau o symptomau yn ystod protocolau glanhau aml-gynhwysyn.

Mae dwy ffaith ddiogelwch yn cyfyngu ar arbrofi hunangyfeiriedig. Mae'r lliw wedi'i wrtharwyddo mewn diffyg glucose-6-phosphate dehydrogenase oherwydd y risg o hemolysis, a chanfu dadansoddiad cyfun o bedwar treial malaria mewn plant ostyngiadau mwy mewn hemoglobin mewn plant â diffyg llwyr ar ddosau gwrthbarasitig ger 15 mg/kg per day. Mae hefyd yn atalydd monoamine oxidase A gwrthdroadwy grymus (y mecanwaith y tu ôl i wenwyndra serotonin), sydd ar labeli cyfredol fel rhybudd mewn blwch, a gall wrin glas ymyrryd â phrofion wrin awtomataidd. Mae cwestiynau am ddosio, purdeb, a rhyngweithiadau yn rhan o'n canllaw ymarferol i ddefnyddio glas methylen.

Enillodd glas methylen ei enw da gwrthbarasitig yn deg, yn erbyn malaria, mewn treialon ar hap gyda phwyntiau terfyn yn ymwneud â mosgitos. Y tu hwnt i hynny, awdurdod a fenthycwyd ydyw. Hyd nes y bydd astudiaeth ddynol reoledig yn dangos fel arall ar gyfer organeb benodol, y safbwynt amddiffynadwy yw un cul: cyffur gwrth-falaria gwirioneddol sy'n rhwystro trosglwyddiad ac sy'n dal dan ymchwiliad, ac ym mhob man arall, canfyddiad labordy sy'n aros am brawf ei fod yn parhau'n wir mewn gwesteiwr byw.