Выпрабаванні флаконаў і ампул на пранікненне метыленавага сіняга

Выпрабаванне на пранікненне метыленавага сіняга правярае, ці можа знешні раствор фарбавальніка трапіць у герметычна закрытую ўпакоўку пры вызначаных умовах выпрабавання. Сіні фарбавальнік унутры ампулы або флакона можа выявіць парушэнне герметычнасці. Адсутнасць выяўленага фарбавальніка азначае, што выпрабаванне не выявіла яго пранікнення ў гэтых умовах. Сама па сабе яна не пацвярджае стэрыльнасць прадукту.

Гэтае адрозненне вызначае, як трэба планаваць выпрабаванне. Зрабіць візуальна пераканаўчую дэманстрацыю з разбітым флаконам лёгка. Каб паказаць, што метад можа надзейна выяўляць дэфекты, істотныя для канкрэтнага прадукту, патрабуецца значна больш працы.

Прасачыце шлях фарбавальніка праз упакоўку

Пры тыповым выпрабаванні з апусканнем герметычна закрытыя кантэйнеры змяшчаюць у ванну з фарбавальнікам і падвяргаюць зададзенай паслядоўнасці змен ціску. Зніжэнне знешняга ціску можа дазволіць газу выйсці з негерметычнага кантэйнера. Аднаўленне ціску, пакуль кантэйнер застаецца пагружаным, можа прымусіць раствор фарбавальніка пранікнуць унутр. Затым знешнюю паверхню ачышчаюць, а змесціва аглядаюць візуальна або аналізуюць на наяўнасць трасера.

Важны ўвесь шлях: выпрабавальнае ўздзеянне павінна дасягнуць месца негерметычнасці, вадкасць павінна прайсці праз яго, а ўнутры павінна застацца дастаткова фарбавальніка для выяўлення. Выпрабаванне можа не спрацаваць на любым з гэтых этапаў. Маленькі канал, заблакаваны прадуктам або затрыманым газам, не абавязкова паводзіць сябе як адкрытая адтуліна з такім самым намінальным дыяметрам.

Для запаянай шкляной ампулы адпаведным дэфектам можа быць расколіна або няпоўнае запайванне. Для флакона з коркам сістэма таксама ўключае геаметрыю вусця шклянога флакона, эластамер і спосаб замацавання закрывальнага элемента. Праверка здольнасці праколатага корка зноў герметызавацца датычыцца дадатковага пытання, якое ўзнікае падчас выкарыстання. Гэта звязаныя паміж сабой праблемы ўпакоўкі, але такія выпрабавальныя ўзоры не ўзаемазаменныя.

Канцэнтрацыя — частка метаду, а не сам метад

На пытанне «Якая канцэнтрацыя метыленавага сіняга выкарыстоўваецца для праверкі герметычнасці?» няма адзінага адказу без удакладнення працэдуры. Канцэнтрацыя фарбавальніка, склад раствору, час уздзеяння, ціск, аб’ём напаўнення і метад выяўлення дзейнічаюць разам.

У архіўным дакуменце USP Pharmacopeial Forum за 2008 год апісаны раствор 0.1%, выражаны як 1 g/L, для канкрэтнага выпрабавання здольнасці эластамернага закрывальнага элемента да самагерметызацыі. Гэты гістарычны прыклад не з’яўляецца ўніверсальным рэцэптам для ампул, папярэдне напоўненых шпрыцаў або ўсіх сучасных сістэм флаконаў.

Для выбару метаду сёння раздзел 1207 USP дае аснову для ацэнкі цэласнасці ўпакоўкі стэрыльных прадуктаў, а раздзел 1207.2 разглядае тэхналогіі праверкі герметычнасці. У яго ўводзінах чытачам наўпрост рэкамендуецца правяраць вобласць прымянення і апошнія версіі стандартаў, на якія прыведзены спасылкі. Раздзел 382 USP датычыцца функцыянальнай прыдатнасці сістэм упакоўкі для парэнтэральных прэпаратаў, якія змяшчаюць эластамерныя кампаненты. Стары праект дакумента для семінара не можа замяніць адпаведны афіцыйны тэкст і валідзіраваную працэдуру.

Таму практычнае пытанне такое: ці выяўляе гэты метад у цэлым негерметычнасць, істотную для гэтага прадукту і ўпакоўкі? Выбар больш цёмнага раствору для ванны не дае адказу. Адназначна фіксуйце склад і канцэнтрацыю раствору, уключаючы дадаткі і аснову разліку любых працэнтных значэнняў.

Кантрольныя ўзоры дазваляюць адрозніць карысны вынік ад няўдалага выпрабавання

Карыстайцеся гэтай паслядоўнасцю інтэрпрэтацыі пры разглядзе метаду або справаздачы аб выпрабаванні. Тыпы кантрольных узораў і крытэрыі прымальнасці павінны быць вызначаны да інтэрпрэтацыі доследных узораў.

Этап	Неабходныя доказы	Калі доказаў няма	Памылковая выснова, якой трэба пазбягаць
Вызначыць мэту	Прадукт, канфігурацыя ўпакоўкі, этап жыццёвага цыклу і праблема негерметычнасці	Выпрабаванне можа адказваць не на тое пытанне аб упакоўцы	«Падыходзіць любая праверка герметычнасці».
Праверыць шлях пранікнення	Упакоўкі з вядомымі дэфектамі, якія адпавядаюць заяўленым магчымасцям метаду	Празрысты доследны ўзор можа сведчыць пра неэфектыўнае выпрабавальнае ўздзеянне	«Кантрольны ўзор з вялікім пашкоджаннем спрацаваў, таму малыя дэфекты таксама выяўляюцца».
Праверыць фон	Непашкоджаныя адмоўныя кантрольныя ўзоры, апрацаваныя разам з доследнымі	Знешняе забруджванне або колер матрыцы можна памылкова прыняць за пранікненне	«Кожны сіні сігнал узнік праз негерметычнасць».
Праверыць вымярэнне	Змесціва з дададзеным фарбавальнікам або прыдатныя аналітычныя стандарты	Змесціва можа маскіраваць нізкую канцэнтрацыю фарбавальніка	«Адчувальны прыбор гарантуе адчувальнасць выпрабавання ўпакоўкі».
Інтэрпрэтаваць узор	Належныя кантрольныя вынікі і загадзя вызначанае правіла прыняцця рашэння	Вынік патрабуе расследавання	«Няма фарбавальніка — значыць, стэрыльна і без пірагенаў».

Узор з дададзеным фарбавальнікам і ўпакоўка з наўмысна створаным дэфектам адказваюць на розныя пытанні. Даданне фарбавальніка правярае, ці можна выявіць фарбавальнік, які ўжо знаходзіцца ўнутры. Дэфектная ўпакоўка правярае, ці можа фарбавальнік трапіць унутр і затым быць выяўлены пры выкананні ўсёй працэдуры. Строгае даследаванне павінна адрозніваць гэтыя магчымасці.

Дзве межы выяўлення лёгка пераблытаць

Аналітычная мяжа выяўлення датычыцца колькасці фарбавальніка, якую вымярэнне можа адрозніць ад фону. Здольнасць выпрабавання ўпакоўкі да выяўлення датычыцца таго, якія дэфекты выяўляе метад у цэлым і наколькі стабільна. Выдатная аналітычная мяжа не можа кампенсаваць выпрабавальнае ўздзеянне, якое не забяспечвае перанос фарбавальніка праз істотны дэфект герметычнасці.

Менавіта таму вынікі выпрабаванняў на пранікненне фарбавальніка маюць імавернасны характар: наяўнасць дэфекту не гарантуе назіранага праходжання трасера пры кожным выпрабавальным уздзеянні. Для вызначэння характарыстык метаду патрэбны паўторныя выпрабаванні і дэфекты з належным чынам вызначанымі характарыстыкамі, а не прызначэнне ўніверсальнага мінімальнага памеру адтуліны.

Арыгінальныя даследаванні паказваюць залежнасць ад сістэмы. У даследаванні папярэдне напоўненых шпрыцаў 2016 года Лу і калегі паведамілі, што метыленавы сіні быў непрыдатны для надзейнага выяўлення малых парушэнняў герметычнасці ў даследаваных імі шпрыцах з лекавым прэпаратам. Яны распрацавалі падыход з выкарыстаннем флуарэсцэнтнага фарбавальніка і спектраскапічнага выяўлення. Гэты вынік пацвярджае неабходнасць сумеснай ацэнкі трасера і спосабу вымярэння; ён не вызначае адзін заменны метад для ўсіх упаковак.

У іншым даследаванні пранікнення фарбавальніка, апублікаваным у 2000 годзе, выкарыстоўвалі FD&C Red No. 40, а не метыленавы сіні, і параўноўвалі пранікненне фарбавальніка і мікраарганізмаў з дапамогай флаконаў з парушанай герметычнасцю, абсталяваных мікратрубкамі. Падобная адчувальнасць у той эксперыментальнай сістэме не робіць кожную працэдуру з сінім фарбавальнікам эквівалентнай выпрабаванню з мікраарганізмамі.

Разглядайце чатыры пытанні якасці асобна

Негерметычнасць упакоўкі: Ці можа рэчыва перасякаць мяжу ўпакоўкі ва ўмовах выпрабавання? Пранікненне фарбавальніка дае доказы адносна гэтага пытання.

Цэласнасць мікрабнага бар’ера: Ці можа ўпакоўка захоўваць свой мікрабны бар’ер у адпаведных умовах захоўвання і выкарыстання? Каб звязаць фізічнае выпрабаванне з гэтым сцвярджэннем, патрэбна належнае абгрунтаванне валідацыі. Рэкамендацыі FDA па выпрабаванні цэласнасці ў пратаколах стабільнасці падтрымліваюць валідзіраваныя падыходы да пацвярджэння захавання цэласнасці ўпакоўкі. Яны наўпрост выключаюць замену першапачатковага выпрабавання стэрыльнасці прадукту: непашкоджаная ўпакоўка магла быць напоўнена забруджаным матэрыялам.

Пірагены і эндатаксіны: Праверка герметычнасці не вымярае гэтыя забруджвальнікі. У рэкамендацыях FDA па кантролі вытворчасці і працэсаў мікрабнае забруджванне і выпрабаванні на пірагены або бактэрыяльныя эндатаксіны разглядаюцца як асобныя патрабаванні да якасці. Вынік без выяўленага фарбавальніка не можа даць ніводнага з гэтых вымярэнняў.

Устойлівасць паверхні шкла: Кантэйнер можа захоўваць герметычнасць, у той час як на яго ўнутранай паверхні ўтвараюцца часціцы або адбываецца расслаенне. Раздзел 1660 USP датычыцца ўстойлівасці ўнутранай паверхні і ўтварэння шкляных часціц. Афарбоўванне паверхні або мікраскапія, якія выкарыстоўваюцца для даследавання шкла, — гэта не тое самае назіранне, што пранікненне фарбавальніка ў герметычна закрыты флакон.

Нарэшце, клінічныя пробы з фарбавальнікам для выяўлення свіршчоў і анатамічных уцечак маюць іншы аб’ект, мэту і інтэрпрэтацыю. Выпрабаванне фармацэўтычнай упакоўкі не з’яўляецца клінічным пратаколам. Сярод аналітычных прымяненняў метыленавага сіняга фарбавальнік тут выконвае ролю трасера: выснова залежыць ад праверанага шляху пранікнення і яго кантрольных узораў, а не проста ад наяўнасці або адсутнасці сіняга колеру.