Чаму даследаванні метыленавага сіняга цяжка зрабіць сляпымі

Трынаццаць добраахвотнікаў праглынаюць па непразрыстай капсуле, кладуцца ў сканер і выконваюць заданні на памяць. Ніхто ў памяшканні не ведае, хто атрымаў прэпарат. У справаздачы пра даследаванне яго дызайн называюць падвойным сляпым, і ў гэты момант апісанне дакладнае. Потым усе ідуць дадому, і ў кожнага ўдзельніка, які атрымаў метыленавы сіні, мача аказваецца сіняй. Ці было даследаванне сляпым? Сумленны адказ больш вузкі, чым гэты ярлык: яно было сляпым падчас адных вымярэнняў і не было сляпым падчас іншых. Менавіта гэтае адрозненне і ёсць галоўнай тэмай маскіравання ў клінічных даследаваннях метыленавага сіняга.

Утойванне пры ўвядзенні — не тое самае, што маскіраванне на працягу далейшага назірання

Сляпы метад, які метадолагі ўсё часцей называюць маскіраваннем, азначае, што людзі, здольныя ўнесці скажэнне ў вынік, не ведаюць, хто якое ўмяшанне атрымаў. Важныя тры групы: удзельнікі, персанал, які з імі ўзаемадзейнічае, і людзі, якія ацэньваюць вынікі. Рандомізацыя разам з непразрыстай капсулай утойвае размеркаванне ў момант прыёму. На гэтым большасць чытачоў спыняе разважаць, і ў гэтым памылка.

Сіні фарбавальнік з цягам часу выдае інфармацыю, і кожная такая ўцечка дасягае іншай групы ў іншы момант. Капсула хавае колер пры праглынанні. Праз некалькі гадзін мача раскрывае яго ўдзельніку. Маніторы могуць раскрыць яго персаналу раней. Таму правільнае пытанне пра любое параўнанне метыленавага сіняга з плацэба — не тое, ці было даследаванне сляпым увогуле. Пытанне ў тым, хто што ведаў і калі, адносна кожнага вымярэння.

Што выдае размеркаванне па групах

Гэтыя прыкметы фізічныя, залежаць ад дозы і добра задакументаваныя:

Сіняя або сіне-зялёная мача. Гэта галоўная прыкмета пры нізкіх пероральных дозах. Яна з'яўляецца на працягу некалькіх гадзін пасля прыёму і звычайна захоўваецца каля сутак. У даследаванні функцыянальнай візуалізацыі ў Сан-Антоніа кожны ўдзельнік, які атрымаў метыленавы сіні, паведаміў пра сінюю мачу пасля выхаду з цэнтра візуалізацыі, тады як ніхто з удзельнікаў групы плацэба не паведаміў пра змену колеру. Змена колеру мачы выявілася пасля сканавання, і гэта важна, як стане зразумела ніжэй.

Сіні кал і сіні язык. Яны ненадоўга з'яўляюцца пасля пероральнага прыёму і бачныя ўдзельнікам ды ўсім, хто іх аглядае.

Афарбоўванне скуры і склер. Пры больш высокіх нутравенных дозах фарбавальнік прыкметна афарбоўвае скуру і бялкі вачэй. Гэтая прыкмета становіцца вядомай персаналу падчас візіту, а не толькі ўдзельніку пасля яго.

Уплыў на датчыкі. Метыленавы сіні паглынае святло, якое выкарыстоўваюць пульсаксіметры, таму паказанні насычэння крыві кіслародам падчас інфузіі становяцца ненадзейнымі. У даследаванні мазгавога крывацёку ў Каралеўскім каледжы Лондана каманда не магла кантраляваць насычэнне крыві кіслародам менавіта з гэтай прычыны. Гэта азначае, што персанал каля пацыента атрымліваў інструментальны сігнал пра тое, што нешта адрозніваецца.

Звярніце ўвагу на асіметрыю: усё, што раскрывае фарбавальнік, паказвае ў адзін бок. Удзельнік з сіняй мачой даведваецца, што атрымаў прэпарат. Удзельнік са звычайным колерам мачы даведваецца толькі, што, верагодна, атрымаў плацэба замест метыленавага сіняга, калі толькі само плацэба не было распрацавана для афарбоўвання мачы. Плацэба, выпрабаваныя дагэтуль, гэтага не робяць.

Што насамрэч спрабавалі ў даследаваннях

Раздзелы пра метады ў даследаваннях візуалізацыі даюць найлепшы матэрыял для разбору, бо яны незвычайна падрабязна апісваюць меры супраць раскрыцця размеркавання. Чытачы, якія сочаць за доказамі адносна нізкіх доз, пазнаюць гэтыя даследаванні па літаратуры пра памяць.

У двух даследаваннях у Сан-Антоніа здаровых дарослых рандомізавалі для прыёму 280 mg метыленавага сіняга якасці USP пероральна (каля 4 mg/kg) або плацэба з харчовага фарбавальніка FD&C Blue No. 2, змешчаных у непразрыстыя капсулы з неадкладным вызваленнем. Афарбаванае плацэба адпавядала змесціву капсулы пры прыёме, але не афарбоўвала мачу, таму імітацыя не спрацавала менавіта там, дзе гэта было істотна. Ведаючы гэта, каманда даследавання ў Radiology дадала паводзінскі пратакол: удзельнікаў прасілі памачыцца перад прыёмам капсулы і не рабіць гэтага зноў да заканчэння сеанса візуалізацыі, менавіта каб пазбегнуць парушэння маскіравання праз афарбоўванне мачы. Асобная даследчая медсястра захоўвала ключ рандомізацыі ў паслядоўна пазначаных кантэйнерах і больш ніяк не ўдзельнічала ў даследаванні. Паводле справаздачы пра мультымадальную візуалізацыю, маскіраванне для ўдзельнікаў, медсясцёр і ацэншчыкаў вынікаў захоўвалася да завяршэння аналізу. Суправаджальнае даследаванне функцыянальнай звязанасці выкарыстоўвала той самы дызайн і паведаміла пра тыя самыя наступствы: толькі група метыленавага сіняга заўважыла часовую змену колеру мачы пасля выхаду з цэнтра.

Даследаванне Каралеўскага каледжа пайшло іншым і больш адкрытым шляхам. Восем здаровых добраахвотнікаў у асобныя дні ў рандомізаваным парадку атрымалі інфузію плацэба з глюкозай і дзве нутравенныя дозы метыленавага сіняга (0.5 і 1 mg/kg). Дызайн пазначаны як адзінарны сляпы і ўнутрысуб'ектны: даследчыкі ведалі, што ўводзілася, а кожны ўдзельнік служыў уласным аб'ектам параўнання паміж сеансамі, як апісана ў артыкуле пра крывацёк і метабалізм. Пры нутравенным увядзенні сіняга фарбавальніка не рабілася выгляду, што маскіраванне для ўдзельнікаў будзе захоўвацца ад візіту да візіту.

Старэйшая псіхіятрычная літаратура паказвае трэцюю стратэгію: нізкую дозу ў якасці актыўнага кантролю. У двухгадовым перакрыжаваным даследаванні метыленавага сіняга пры маніякальна-дэпрэсіўным псіхозе ў якасці кантролю выкарыстоўвалі 15 mg у дзень у параўнанні з прыкладна 300 mg у дзень. Гэтая дэталь прыводзіцца ў абмеркаванні артыкула пра крывацёк і метабалізм. У пазнейшай працы з вытворным метыленавага сіняга пры хваробе Альцгеймера выкарыстоўвалі нізкую дозу, першапачаткова прызначаную для кантролю, і выявілі, што яна дзейнічала як лячэнне. Нізкая кантрольная доза значна лепш імітуе пабочныя эфекты і бачныя прыкметы, чым інертная капсула, але гэта патрабуе важнай саступкі: даследаванне можа ацаніць толькі розніцу паміж дозамі, а не эфект прэпарата ў параўнанні з яго адсутнасцю.

Найбольш паказальная праверка ідэі афарбаванага плацэба — даследаванне пры ПТСР, у якім параўноўвалі 260 mg метыленавага сіняга пероральна з плацэба з індыгакарміну ў візуальна аднолькавых капсулах. Удзельнікаў нават заахвочвалі піць ваду, каб аслабіць эфект афарбоўвання. Але пра змену колеру мачы ўсё роўна паведамілі 95.6 працэнта ўдзельнікаў групы метыленавага сіняга супраць 21.1 працэнта ўдзельнікаў групы плацэба ў даследаванні згасання страху Тэлча і калег. Фарбавальнік у капсуле імітуе лекавую форму. Ён не імітуе досвед удзельніка.

Параўнанне метадаў даследаванняў: што мог назіраць кожны бок

Гэтая табліца — артыкул у сціснутым выглядзе. Чытайце кожны радок як храналогію, а не як ацэнку.

Вылучаюцца дзве заканамернасці. Па-першае, ніводнае з гэтых трох даследаванняў не праводзіла фармальнай праверкі паспяховасці маскіравання, напрыклад не прасіла ўдзельнікаў пры завяршэнні адгадаць сваю групу. Заяўлены сляпы метад — гэта апісанне працэдуры; праверка здагадак — доказ яе выніку, і такога доказу няма. Гэты прабел агульны, а не спецыфічны для гэтага фарбавальніка: агляд 191 плацэба-кантраляванага даследавання выявіў, што толькі каля 2 працэнтаў ацэньвалі паспяховасць маскіравання і ва ўдзельнікаў, і ў даследчыкаў або ацэншчыкаў, як паведамілі Фергюсан і калегі. Па-другое, час часткова апраўдвае заяву пра сляпы метад у пероральных даследаваннях: прыкмета з'явілася пасля збору дадзеных сканера, таму канчатковыя паказчыкі візуалізацыі вымяраліся, калі маскіраванне, верагодна, яшчэ захоўвалася, а ўсе пазнейшыя ацэнкі — ужо не.

Правяраць здагадкі магчыма, і адно даследаванне метыленавага сіняга паказвае як. У даследаванні ўнутрыдыскавых ін'екцый пры дыскагенным болю пацыентам не давалі бачыць раствор, які ўводзіўся, а пасля пыталіся, якое лячэнне, на іх думку, яны атрымалі. Паводле справаздачы пра даследаванне Каллеваарда, каля трох чвэрцяў у кожнай групе адказалі, што не ведаюць, без значнай розніцы паміж групамі. Гэта якасна адрозніваецца ад таго, каб напісаць «падвойнае сляпое» ў раздзеле пра метады. Менавіта для гэтай мэты існуюць фармальныя індэксы, у прыватнасці індэкс маскіравання Банга, апісаны Бангам і калегамі.

Чаму чаканні і ацэншчыкі маюць неаднолькавае значэнне

Калі ўдзельнік высвятляе сваю групу, эфекты чаканняў найбольш уплываюць на суб'ектыўныя канчатковыя паказчыкі: ацэнкі энергіі і настрою, шкалы сімптомаў, заданні, якія залежаць ад прыкладзеных намаганняў. Суб'ектыўныя ацэнкі ў даследаванні Каралеўскага каледжа ілюструюць гэтую ўразлівасць. Удзельнікі ацэньвалі энергію, настрой і боль пасля кожнай інфузіі, калі кожны, хто атрымаў фарбавальнік, меў дастаткова падстаў гэта ведаць. Артыкул паведамляе пра вышэйшыя ацэнкі энергіі пры ніжэйшай дозе і пра рост ацэнак болю з павелічэннем дозы. Гэтыя паказанні могуць адлюстроўваць фармакалагічнае дзеянне, чаканні або і тое, і другое, а дызайн не дазваляе іх раздзяліць.

Аб'ектыўныя канчатковыя паказчыкі інакш супраціўляюцца ўплыву чаканняў. Удзельнік не можа сілай волі стварыць у сканеры пэўную карціну насычэння крыві кіслародам. Гэта адна з прычын, чаму вынікі візуалізацыі захоўваюць значную частку сваёй каштоўнасці нават пры недасканалым маскіраванні. Але аб'ектыўнасць не азначае неўразлівасці. Працэсы аналізу ўключаюць выбар абласцей, парогавых значэнняў і мадэляў, і аналітык, які ведае размеркаванне, можа скіроўваць гэтыя рашэнні да жаданага выніку. Каманды Сан-Антоніа закрылі гэты прабел, захаваўшы маскіраванне на этапе аналізу. Гэты адзін сказ у раздзеле пра метады мае большую вагу, чым словы «падвойнае сляпое» ў анатацыях.

Адсюль непасрэдна вынікае стандартны набор мер для ўмяшанняў з такімі ўласцівасцямі, як у фарбавальніка: аддзяляць людзей, якія ацэньваюць вынікі, ад тых, хто ўводзіць прэпарат; выкарыстоўваць стандартызаваныя сцэнары зносін з удзельнікамі; па магчымасці выбіраць першасныя канчатковыя паказчыкі, якія вымяраюцца да з'яўлення прыкметы; і праводзіць пры завяршэнні анкетаванне аб здагадках з належным індэксам, а не проста сцвярджаць, што маскіраванне захоўвалася. Вынікі даследаванняў памяці патрабуюць менавіта такога прачытання — асобна для кожнага канчатковага паказчыка.

Як ацаніць заяву пра сляпы метад за пяць хвілін

Ужывайце гэты спіс пытанняў да любога даследавання метыленавага сіняга і разглядайце адказы як падставу карэктаваць ацэнку кожнага канчатковага паказчыка асобна, а не прымаць ці адхіляць увесь артыкул:

1. Што менавіта служыла кантролем: інертная капсула, афарбаванае плацэба ці нізкая доза? Афарбаваная капсула, якая не афарбоўвае мачу, імітуе выгляд толькі ў момант прыёму.
2. Ці ўтойвалася размеркаванне пры ўвядзенні: непразрыстыя капсулы, замаскіраваныя інфузіі, незалежная рандомізацыя?
3. Ці прызнавалі аўтары наяўнасць прыкмет фарбавальніка і ці дадавалі пратакол супраць іх, напрыклад мачавыпусканне паводле раскладу або раздзяленне роляў персаналу?
4. Для каго было заяўлена маскіраванне і да якога моманту: увядзення, ацэнкі, аналізу? Маскіраванне, якое заканчваецца перад аналізам, слабейшае за тое, што захоўваецца на працягу аналізу.
5. Ці быў першасны канчатковы паказчык суб'ектыўным або аб'ектыўным і ці вымяраўся ён да або пасля з'яўлення прыкметы? Дадзеныя падчас сканавання і ацэнкі пасля візіту знаходзяцца па розныя бакі гэтай мяжы.
6. Ці правяраў хто-небудзь паспяховасць маскіравання: частату правільных здагадак, індэкс маскіравання, што-небудзь акрамя назвы дызайну?

Фарбавальнік не робіць карэктныя даследаванні немагчымымі. Ён робіць адно слова «сляпое» недастатковым для іх апісання. Паводзіны фарбавальніка ў арганізме гарантуюць уцечку інфармацыі, а літаратура пра профіль бяспекі пацвярджае, што гэтыя прыкметы — звычайныя фармакалагічныя праявы, а не выпадковасці. Таму чытайце раздзел пра метады як храналогію таго, хто што мог бачыць і калі. Калі вымярэнне адбылося да з'яўлення сіняй мачы, давярайце яму больш. Калі пасля — адпаведна зніжайце давер і патрабуйце паўторнага пацвярджэння з канчатковымі паказчыкамі, на якія фарбавальнік не можа паўплываць.