Metilen mavisi xərçəngə səbəb olurmu? Toksikologiya dəlilləri

Metilen mavisi uzunmüddətli heyvan təcrübələrində şişlərlə bağlı siqnallar və genetik zədələnməni araşdıran bir neçə laboratoriya testində müsbət nəticələr göstərib. Bu nəticələr diqqətə layiqdir. Lakin onlar müəyyən bir məruz qalmadan sonra insanın xərçəngə tutulma ehtimalını müəyyən etmir.

2016-cı ildə dərc edilmiş IARC qiymətləndirməsi metilen mavisini Qrup 3-ə daxil edib; bu, onun insanlarda kanserogenliyinin təsnif edilə bilmədiyi deməkdir. İşçi qrupun insanlarda xərçəngə dair məlumatı yox idi və heyvanlardan əldə edilən dəlilləri məhdud hesab etdi. Qrup 3 zərərsizliyin sübuta yetirildiyi demək deyil. Eyni zamanda, heyvanlarda müşahidə olunan nəticə hər bir insan məruz qalmasının xərçəngin sübut edilmiş səbəbi olduğunu göstərmir.

Ayrı-ayrılıqda cavablandırılmalı üç sual

Kanserogenlik şişlərin yaranması ilə bağlıdır. Uzunmüddətli heyvan tədqiqatı müəyyən edilmiş məruz qalma şəraitindən sonra şişlərin yaranma nümunələrini aşkar edə bilər. Genotoksiklik genetik materialın zədələnməsi və ya bununla əlaqəli hüceyrə hadisələri ilə bağlıdır. Mutasiya analizində müsbət nəticə xəbərdarlıq siqnalı verir, lakin insanlarda xərçəng hallarını birbaşa ölçmür. İnsan riski real məruz qalma şəraitində zərərin başvermə ehtimalı ilə bağlıdır.

Bu suallar müxtəlif ölçmələr tələb edir. Bakterial mutantların sayılması, siçanların qan hüceyrələrinin araşdırılması və nekropsiyada şişlərin diaqnostikası bir-birini əvəz edən son göstəricilər deyil. Həmçinin bir maddənin xərçəng hüceyrələrini zədələdiyini göstərən müalicə təcrübəsi təkrarlanan məruz qalmanın sağlam toxumada şişləri başladıb-başlada bilməyəcəyini müəyyən etmir. Xərçəng tədqiqatlarında metilen mavisi haqqında ayrıca məqalədə müalicə iddiaları müzakirə olunur.

Tədqiqatların müqayisəsi: faktiki xroniki məruz qalma

Əsas təcrübədə metilen mavisi trihidratı istifadə olunub və 0.5% sulu metilsellüloza tərkibində oral qavajla, yəni boru vasitəsilə mədəyə ölçülmüş şəkildə yeridilib. Hər xroniki tədqiqat doza qrupuna hər növdən 50 erkək və 50 dişi heyvan daxil idi. Auerbach və həmkarlarının tədqiqat hesabatına əsasən, maddə iki il ərzində həftədə beş gün tətbiq olunub.

Cədvəldə NTP-nin növlər üzrə nəticələri olduğu kimi əks etdirilir. Miqdarlar insanlara dair tövsiyələr deyil, dozanın verildiyi günlərdə sınaqdan keçirilən maddənin heyvanın bədən çəkisinin hər kiloqramına düşən milliqram miqdarını göstərir. Sıfır doza alan heyvanlara yalnız daşıyıcı məhlul verilib.

Model	Doza qrupları, mg/kg	Tətbiq yolu və müddət	NTP nəticəsi və müvafiq tapıntı
Erkək F344/N siçovulları	0, 5, 25, 50	Oral qavaj; həftədə beş gün; iki il	Bəzi dəlillər: mədəaltı vəzin adacıq hüceyrəli adenomaları və adenoma/karsinoma üzrə birləşdirilmiş göstərici artıb.
Dişi F344/N siçovulları	0, 5, 25, 50	Eyni cədvəl	Bu şəraitdə kanserogen aktivliyə dair dəlil yoxdur.
Erkək B6C3F1 siçanları	0, 2.5, 12.5, 25	Oral qavaj; həftədə beş gün; iki il	Bəzi dəlillər: nazik bağırsaq karsinoması və adenoma/karsinoma üzrə birləşdirilmiş göstərici artıb. Bədxassəli limfoma da əlaqəli ola bilərdi.
Dişi B6C3F1 siçanları	0, 2.5, 12.5, 25	Eyni cədvəl	Qeyri-müəyyən dəlillər: bədxassəli limfomada cüzi artımlar.

“Bəzi dəlillər” NTP-nin müsbət eksperimental nəticə üçün istifadə etdiyi və “aydın dəlillər”dən daha zəif sübut gücünü ifadə edən kateqoriyadır. “Qeyri-müəyyən” isə nəticənin aydın olmadığını bildirir. Bu kateqoriyalar dəlilin gücünü göstərir, faizlə riski və ya kanserogenin nə dərəcədə güclü olduğuna dair sıralamanı yox.

Erkək siçovullardakı nəticə doza artdıqca davamlı yüksələn ardıcıllıq göstərməyib. Mədəaltı vəzin adacıq hüceyrəli adenoması və ya karsinoması nəzarət qrupunda 4/50, artan dozalarda isə müvafiq olaraq 9/50, 14/50 və 8/50 heyvanda müşahidə olunub. Dərc edilmiş məqalə statistik əhəmiyyətin yalnız orta dozada olduğunu bildirir. Buna görə sadə düzxətli izah düzgün deyil; bu, ən yüksək dozanın qoruyucu olduğunu da sübut etmir. Adenoma xoşxassəli şişdir, karsinoma isə bədxassəlidir. Birləşdirilmiş son göstəricini elə təsvir etmək olmaz ki, sanki sayılan hər bir şiş xərçəng olub.

Niyə müxtəlif xülasələr ziddiyyətli səslənir

Hazırkı PROVAYBLUE təyinat məlumatında erkək siçovullardakı mədəaltı vəzi tapıntıları qeyd edilir, lakin siçanlarda dərmanla əlaqəli neoplastik tapıntıların olmadığı bildirilir. Tədqiqat məqaləsi siçanlardakı neoplastik artımların statistik əhəmiyyət daşımadığını bildirir, eyni zamanda müsbət meylləri qeyd edir. Buna baxmayaraq, NTP siçanlar üçün yuxarıda göstərilən kateqoriyaları müəyyən edib.

IARC-nin heyvan tədqiqatlarının təhlili mühüm statistik fərqi aydınlaşdırır: erkək siçanlarda bağırsaq tapıntıları doza üzrə əhəmiyyətli meyllər göstərib, lakin ayrı-ayrı doza qrupları nəzarət qrupu ilə cüt müqayisələrdə statistik əhəmiyyətli olmayıb. Dozalar üzrə ümumi nümunənin yoxlanılması ilə hər qrupun ayrıca yoxlanılması fərqli statistik yanaşmalardır. Oxucular bütün nəticələri “siçanlarda xərçəng yarandı” və ya “siçan tədqiqatı mənfi idi” kimi sadələşdirmək əvəzinə mənbəni və onun istifadə etdiyi ifadələri nəzərə almalıdırlar. Bu mənbələrin heç biri insanlarda ölçülmüş xərçəng tezliyini təqdim etmir.

Tədqiqatların müqayisəsi: genetik zədələnmə göstəriciləri

NTP Texniki Hesabatı 540-ın genetik toksikologiya bölməsində fərqli təcrübələr toplusu təsvir olunur. S9 metabolik aktivləşməni modelləşdirmək üçün istifadə edilən və qaraciyər fermentləri ehtiva edən laboratoriya qarışığıdır. Onun mövcudluğu hüceyrə analizini bütün orqanizmdə məruz qalma tədqiqatına çevirmir.

Test sistemi	Faktiki məruz qalma şəraiti	Ölçülən son göstərici və nəticə
Bakterial mutasiya analizləri, sınaqdan keçirilmiş ikinci partiya	Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; siçovul qaraciyəri S9 ilə və onsuz	Sınaqdan keçirilən ştamlarda mutasiyalar artıb.
Kulturada yetişdirilmiş Çin hamsteri yumurtalıq hüceyrələri	Bacı xromatid mübadiləsi testinə S9 olmadan 0.17–2.5 µg/mL, S9 ilə 5 µg/mL-ə qədər konsentrasiyalar daxil idi; xromosom aberrasiyası testində 4.7–22 µg/mL istifadə olunub	Mübadilə və xromosom aberrasiyası üzrə müsbət nəticələr.
Erkək siçanlar, kəskin təcrübə	Tək intraperitoneal inyeksiya: 25, 50 və ya 150 mg/kg; nümunələr 48 saatda	Sümük iliyində və ya qanda mikronüvəli eritrositlərin artımı olmayıb.
Erkək və dişi siçanlar, təkrarlanan təcrübə	Oral qavaj: 25, 50, 100 və ya 200 mg/kg; üç ay ərzində həftədə beş gün	Periferik qanda mikronüvəli eritrositlərin artımı olmayıb.

Mikronüvə hüceyrə bölünməsi zamanı xromosomun qırılmasını və ya itirilməsini əks etdirə bilən kiçik əlavə nüvə cisimciyidir. Qan hüceyrələrində mənfi analiz həmin nümunə götürülmüş hüceyrələrdə məhz bu suala cavab verir. Bu nəticə hər orqanda DNT zədələnməsinin bütün növlərini istisna edə bilməz. Eyni zamanda, kulturada yetişdirilmiş hüceyrələrdə müsbət analiz insan toxumalarının hansı konsentrasiyaya məruz qaldığını göstərmir.

Təyinat məlumatında da bu ümumi mənzərə qeyd olunur: bakterial və kulturada yetişdirilmiş hüceyrə testləri müsbət, siçan mikronüvə testləri isə mənfi olub. Metilen mavisini sadəcə “genotoksik” və ya “genotoksik olmayan” adlandırmaq şərh üçün vacib məlumatı itirir.

Bunun insan məruz qalması üçün mənası

Bu tədqiqatlar insanlar üçün təsdiqlənmiş, xərçəng baxımından təhlükəsiz gündəlik hədd təqdim etmir. Siçovul dozasını bədən çəkisi əmsalına bölmək sorulma, metabolizm, tətbiq yolu, məruz qalma tezliyi və ömürboyu müddətdəki fərqləri aradan qaldırmaz. Bu üsul sadəcə çevrilmiş miqdar verər, təhlükəsizliyi sübut etməz.

İki illik qavaj təcrübəsi ilə qısa müddətli, tibbi nəzarət altında aparılan venadaxili müalicə fərqli sualları araşdırır. Bu fərq birbaşa rəqəmsal ekstrapolyasiyaya mane olur, lakin heyvanlarda müşahidə olunan nəticələri aradan qaldırmır. Faydalı qiymətləndirmə üçün maddənin və formulyasiyanın dəqiq növü, miqdarı, tətbiq yolu, tezliyi, müddəti və istifadə səbəbi müəyyən edilməlidir. “Bir neçə damcı” ifadəsi həm konsentrasiyanı, həm də ölçülmüş həcmi göstərmir.

Metilen mavisi tibbi səbəblə tətbiq edilibsə, yalnız şişlərlə bağlı tapıntılar həmin müalicənin faydalarının risklərdən üstün olub-olmadığını müəyyən edə bilməz. Təkrarlanan seçmə istifadə nəzərdən keçirilirsə, ölçülməmiş uzunmüddətli xərçəng riskini sıfır kimi təsvir etmək olmaz. Dərman qarşılıqlı təsirləri və hemolizə həssaslıq daxil olmaqla daha təcili məsələlər yan təsirlər və əks göstərişlər bölməsində izah olunur.

Əlavə oxu üçün insan tədqiqatlarını heyvan və hüceyrə təcrübələrindən ayırmaq məqsədilə tədqiqat kitabxanasından istifadə edin. Hər məqalə üçün əsas sual hansı məruz qalmanın sınaqdan keçirildiyi və faktiki olaraq hansı nəticənin ölçüldüyüdür.