Vazoplegiya və septik şokda metilen mavisi: sınaq sübutlarının icmalı

Bir xəstə ürək əməliyyatından sonra normal ürək atımı ilə əməliyyat otağından çıxır, lakin arterial təzyiqini sabit saxlamaq mümkün olmur. Başqa bir çarpayıda ağır infeksiyası olan xəstənin təzyiqini hədəf səviyyədən yuxarı saxlamaq üçün getdikcə daha yüksək norepinefrin dozaları tələb olunur. Hər iki halda damarlar tonusunu itirib və hər iki vəziyyət intensiv terapiya mütəxəssislərini metilen mavisini sınamağa sövq edib. Bu məqalədə klinik sınaqlarda əslində nəyin yoxlanıldığı və hansı nəticələrin əldə olunduğu nəzərdən keçirilir.

Aşağıdakı məzmun iki fərq əsasında qurulub. Birincisi, ürək əməliyyatından sonrakı vazoplegiya və septik şok fərqli xəstəliklərdir və onların sınaq dizaynları da fərqlənir; buna görə hər birinə ayrıca bölmə ayrılıb. İkincisi, vazopressora ehtiyacın azalması sağqalma ehtimalının artması demək deyil. Sınaqların əksəriyyəti birincini ölçüb; ikincini aydınlaşdırmaq üçün isə demək olar ki, heç biri kifayət qədər böyük olmayıb.

Metilen mavisi damar tonusunu niyə artıra bilər

Arteriyaların hamar əzələləri yığılıb boşaldıqca arteriyalar daralır və genişlənir; sistemik damar müqavimətinin böyük hissəsini də bu diametr müəyyən edir. Boşalma siqnallarından biri azot monoksidindən həll olan quanilat siklaza vasitəsilə boşalmanı təşviq edən siklik GMP-yə ötürülür. Metilen mavisi bu siqnal yoluna müdaxilə edir və buna görə şok zamanı güclü damar genişlənməsinə qarşı təsir göstərə bilər. Onun farmakoloji təsiri tək bir hədəfin blokadasından daha genişdir: azot monoksidinin sintezi və damarların boşalmasına dair eksperimental işdə metilen mavisi siqnal zəncirinin birdən çox nöqtəsinə təsir edib. Həmin iş mümkün mexanizmi izah edir. Lakin hər hansı konkret xəstənin təzyiq reaksiyasını proqnozlaşdırmır.

Aşağıdakı bütün sınaqlarda metilen mavisi xəstəxanada, standart intensiv terapiyaya əlavə olaraq venadaxili tətbiq edilib. Burada evdə qəbul edilən heç bir oral məhsul sınaqdan keçirilməyib.

Ürək əməliyyatından sonrakı vazoplegiya

Burada vazoplegiya ürək-ağciyər şuntlamasından sonra damar tonusunun ciddi azalması deməkdir: ürək atımı qorunsa da, təzyiq və damar müqaviməti aşağı olur. Artıq inkişaf etmiş vazoplegiyanın müalicəsinə dair randomizə edilmiş sübutlar əsasən bir kiçik sınağa əsaslanır. Digər iki sınaqda vazoplegiyanın qarşısını almaq üçün əməliyyatdan əvvəl və ya əməliyyat zamanı metilen mavisi yoxlanılıb; bu isə fərqli klinik sualdır.

Levin və həmkarlarının artıq inkişaf etmiş əməliyyatsonrası vazoplegiyaya dair randomizə edilmiş sınağında 56 xəstə bir saat ərzində infuziya ilə verilən 1.5 mg/kg metilen mavisi və ya plasebo qrupuna ayrılıb. Müalicə alan qrupda vazoplegiya sürətlə aradan qalxıb, plasebo qrupundakı 28 xəstədən 8-də isə vazoplegiya 48 saatdan artıq davam edib. Ölüm halları müvafiq olaraq 28 xəstədən 0-da və 28 xəstədən 6-da qeydə alınıb. Şokun aradan qalxması ilə bağlı nəticə diqqətəlayiqdir, lakin 56 xəstə sağqalma təsirini müəyyən etmək üçün kifayət deyil və ölüm göstəricilərindəki fərq ümumiləşdirmə üçün yetərincə etibarlı deyil.

Profilaktika sınaqlarının nəticələri birmənalı deyil. Ozal və həmkarlarının yüksək riskli koronar şuntlama xəstələri üzrə tədqiqatında əməliyyatdan əvvəlki infuziya vazoplegiya hallarını 50 xəstədən 13-dən 50 xəstədən 0-a endirib. Maslow və həmkarları şuntlama zamanı daha qısamüddətli əməliyyatdaxili təsir aşkar ediblər, Cho və həmkarları isə hemodinamika və ya vazopressor istifadəsi baxımından demək olar ki, heç bir üstünlük tapmayıblar. Seçilmiş cərrahi xəstələrdə profilaktika və artıq inkişaf etmiş vazoplegiyanın aradan qaldırılması ayrı-ayrı sübutlarla dəstəklənən fərqli iddialar kimi qiymətləndirilməlidir.

Septik şok

Septik şok infeksiya ilə yanaşı, maye verildikdən sonra da davam edən qan dövranı çatışmazlığı ilə xarakterizə olunur. Buna görə norepinefrin müalicənin əsasını təşkil edir və sınaqlar metilen mavisinin katexolaminlərin tətbiq müddətini qısaldıb-qısaltmadığını araşdırır. Bu təsirə dair nəticələr cərrahiyyədəkindən daha ardıcıldır, lakin yenə də müxtəlifdir və sağqalma deyil, vazopressor ehtiyacının azalması ilə bağlıdır.

Ən böyük müasir sınaq Ibarra-Estrada və həmkarlarının erkən əlavə müalicə kimi metilen mavisini araşdıran 2023-cü il randomizə edilmiş tədqiqatıdır. Təhlilə daxil edilmiş 91 yetkin xəstəyə norepinefrin, hidrokortizon və göstəriş olduqda vazopressinə əlavə olaraq, gündə altı saatlıq infuziya şəklində üç doza metilen mavisi və ya uyğun plasebo verilib. Vazopressorların dayandırılmasına qədər median müddət 69 saat və 94 saat olub; ölüm göstəriciləri və süni ventilyasiyanın müddəti isə oxşar olub. Əvvəlki sınaqlar daha kiçik idi: Kirov və həmkarlarının 20 xəstəli pilot sınağında 2 mg/kg bolusdan sonra artan dozalarla infuziya katexolamin istifadəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb. Memis və həmkarları isə infuziyadan sonra orta arterial təzyiqin daha yüksək olduğunu aşkar ediblər (85 və 74 mmHg), lakin vazopressor ehtiyacının azalmasını nəticə göstəricisi kimi qiymətləndirməyiblər. Bu nəticələrdən fərqli olaraq, Dong və həmkarlarının 72 xəstəli, plasebo ilə nəzarət olunan sınağında norepinefrin istifadəsi və ya təzyiq baxımından əhəmiyyətli üstünlük tapılmayıb. Bir müqayisədə isə ikinci vazopressor kimi vazopressin 12 və 24 saatda metilen mavisindən üstün olub. Juffermans və həmkarlarının dozanı müəyyənləşdirməyə yönəlmiş işi doza artdıqca təzyiq və müqavimətin yüksəldiyini göstərib; 7 mg/kg dozada splanxnik perfuziyanın pozulması isə narahatlıq doğurub.

Sınaqların cədvəli

IV venadaxili deməkdir. NE norepinefrin deməkdir. MAP orta arterial təzyiq deməkdir. SVR sistemik damar müqaviməti deməkdir. Hər sətir tədqiqatda tətbiq edilmiş müalicəni göstərir, müalicə tövsiyəsi deyil.

Sınaq və şərait	Tətbiq sxemi	Vazopressorla bağlı nəticə	Hemodinamik nəticə	Ölüm göstəricisi	Arzuolunmaz hadisələr
Levin 2004: ürək əməliyyatından sonra artıq inkişaf etmiş vazoplegiya, 28 və 28 xəstə	1 saat ərzində 1.5 mg/kg IV	Müalicə alan bütün xəstələrdə vazoplegiya 6 saat ərzində aradan qalxıb; nəzarət qrupundakı 28 xəstədən 8-də 48 saatdan artıq davam edib	Müalicə qrupunda MAP və SVR sürətlə bərpa olunub	28 xəstədən 0-da və 28 xəstədən 6-da ölüm; sağqalma təsirini müəyyən etmək üçün çox kiçik sınaqdır	Bu tətbiq sxemində ciddi toksiklik siqnalı bildirilməyib
Ozal 2005: yüksək riskli 100 şuntlama xəstəsində profilaktika, 50 və 50 xəstə	Əməliyyatdan 1 saat əvvəl başlanmış 1 faizli məhlul infuziyası	Vazoplegiya 50 xəstədən 0-da və 50 xəstədən 13-də; artıq inkişaf etmiş vəziyyətin aradan qaldırılması deyil, profilaktika	Müalicə qrupunda əməliyyatdaxili təzyiqlər daha yüksək olub	Ölüm göstəricisini qiymətləndirən sınaq deyil	Ciddi toksiklik siqnalı bildirilməyib
Cho: ürək cərrahiyyəsində profilaktik metilen mavisi	Perioperativ infuziya	Vazopressor istifadəsində əhəmiyyətli fərq olmayıb	MAP və SVR əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməyib	Ölüm göstəricisini qiymətləndirən sınaq deyil	Arzuolunmaz hadisələrin tezliyi ayrıca bildirilməyib
Kirov 2001: septik şok üzrə pilot sınaq, 10 və 10 xəstə	2 mg/kg bolus, sonra ümumi 5.75 mg/kg dozaya qədər mərhələli infuziya	NE 87 faizə qədər azalıb; epinefrin 81 faiz, dopamin 40 faiz azalıb	6 və 24 saatda MAP əhəmiyyətli dərəcədə daha yüksək olub	28 gün ərzində 10 xəstədən 5-də və 10 xəstədən 7-də ölüm; ölüm göstəricisini qiymətləndirən sınaq deyil	Sidiyin mavi rəng alması və dərinin rənginin dəyişməsi; ciddi orqan toksikliyi siqnalı olmayıb
Memis 2002: ağır sepsis, 15 və 15 xəstə	6 saat ərzində saatda 0.5 mg/kg	Vazopressor ehtiyacının azalmasına dair kəmiyyət nəticə göstəricisi olmayıb	İnfuziyadan sonra MAP 85 və 74 mmHg olub	Ölüm göstəricisini qiymətləndirmək üçün statistik gücü yetərli olmayıb	Ciddi toksiklik siqnalı bildirilməyib
Ibarra-Estrada 2023: septik şok, 91 xəstə təhlil edilib	Gündə altı saatlıq infuziya şəklində üç doza	Vazopressorların dayandırılmasına qədər median müddət 69 və 94 saat olub	Hər iki qrupda təzyiq hədəf səviyyədə saxlanılıb	Qruplar arasında ölüm göstəriciləri oxşar olub	Sidiyin mavi və ya yaşıl rəng alması tez-tez müşahidə olunub; G6PD çatışmazlığı və yaxın zamanda SSRI istifadəsi istisna meyarları olub
Dong 2025: süni ventilyasiya alan septik şok xəstələri, 36 və 36 xəstə	15 dəqiqə ərzində 2 mg/kg, əlavə olaraq 12 saat ərzində 1 mg/kg	NE fərqi sıfıra yaxın olub; vazopressorların dayandırılmasına qədər müddətdə fərq olmayıb	MAP fərqi mənfi 1.2 mmHg olub, əhəmiyyətli deyil; mikrovaskulyar axın yaxşılaşıb	28 gün ərzində 36 xəstədən 9-da və 36 xəstədən 15-də ölüm, əhəmiyyətli deyil	Müalicə alan bütün xəstələrdə sidik mavi və ya yaşıl rəng alıb; qaraciyər, böyrək və ya oksigenləşmə ilə bağlı siqnal olmayıb

Bunlardan hər hansı biri ölüm hallarının azaldığını göstərirmi?

Birləşdirilmiş təhlillər ayrı-ayrı sınaqlardan daha əlverişli nəticələr göstərib, lakin bu müsbət qiymətləndirmələr daha diqqətli təhlildə zəifləyir. Altı septik şok sınağının 2024-cü il sintezində qısamüddətli ölüm üçün risk nisbəti 0.66 olub. Lakin sistematik xəta riski yüksək olan sınaqlar çıxarıldıqda təsir statistik əhəmiyyətini itirib. Yalnız randomizə edilmiş nəzarətli sınaqları əhatə edən ən yeni sintez doqquz sınaq və 535 xəstəni birləşdirib. Burada 28–30 günlük ölüm üçün şans nisbəti 0.73, etibarlılıq intervalı isə 0.40–1.36 olub; bu, statistik əhəmiyyətli deyil. Həmin sintezin ardıcıl sınaq təhlili mövcud bir neçə yüz xəstə əvəzinə 1,773 xəstənin lazım olacağını hesablayıb. Dürüst yekun budur: sağqalma faydası sübut olunmayıb; bu, belə bir faydanın olmadığı sübut edilib demək deyil.

Xəstəxana sübutlarından təhlükəsizlik qeydləri

Sınaqlarda tez-tez müşahidə olunan təsirlər sidiyin mavi və ya yaşıl rəng alması, dərinin rənginin dəyişməsi və methemoqlobinin cüzi yüksəlməsi olub. Ciddi risklər sınaqlarda qeydə alınmış hadisə saylarından deyil, lisenziyalı venadaxili preparat haqqında məlumatdan məlumdur: serotonergik dərmanlar və ya opioidlərlə birgə istifadə zamanı serotonin sindromu, hemoliz riski səbəbindən G6PD çatışmazlığında əks-göstəriş, infuziya zamanı və ondan qısa müddət sonra pulsoksimetr göstəricilərinin yanlış olaraq aşağı görünməsi və bildirilmiş arzuolunmaz reaksiya kimi hipertoniya. Bir neçə müasir sınaq G6PD çatışmazlığı olan və ya yaxın zamanda serotonergik dərman istifadə etmiş xəstələri tədqiqatdan kənarlaşdırıb. Buna görə onların təhlükəsizlik cədvəllərində problem görünməməsi həmin qruplardakı riski ölçmür. Bu sübutlar daha geniş klinik istifadələr icmalı və təhlükəsizlik qiymətləndirilməsi ilə birlikdə nəzərdən keçirilməlidir; sınaq dizaynı ilə tanış olmayan oxucular metilen mavisi tədqiqatlarını oxumaq üçün bələdçidən başlaya bilərlər.

Sübutlar artarsa, vazoplegiya və septik şok üçün ayrıca ətraflı icmallar lazım ola bilər. Lakin mövcud ədəbiyyat bir intensiv terapiya icmalı çərçivəsinə sığır: damar daraldıcı təsir və vazopressor ehtiyacında real azalma var; bu təsirlər artıq inkişaf etmiş vazoplegiyada və erkən septik şokda daha aydın görünür. Bununla belə, sağqalma üstünlüyü nümayiş etdirilməyib və təhlükəsizlik məhdudiyyətləri bir neçə xəstə qrupunu əhatədən kənar qoyur. Bu vəziyyətlərlə üzləşən hər kəs artıq intensiv terapiyadadır. Bu şəraitdə metilen mavisinin istifadəsi müalicə edən komandanın intensiv terapiya şöbəsində verdiyi qərardır, xəstəxana infuziyalarından çıxarılan nəticəyə əsaslanan ev müalicəsi deyil.