ሜቲሊን ብሉ እና የጉበት ስብ ክምችት፦ የሙከራ ጥናቶቹ ያገኙት

የጉበት ስብ ክምችት ለበርካታ የተለያዩ ችግሮች የሚሰጥ አንድ መጠሪያ ነው። በአንድ ሰው ውስጥ መንስኤው በቀጣይነት ብዙ አልኮል መጠጣት ነው። በሌላ ሰው ውስጥ ደግሞ ከኢንሱሊን ተቋቋሚነትና ወደ ጉበት ከሚደርስ ተጨማሪ ስብ ጋር የሚያያዝ ከመጠን በላይ የንጥረ ምግብ አቅርቦት ነው። በሁለቱም ሁኔታዎች ማይክሮስኮፕ ቀላል የስብ ክምችት ሊያሳይ ይችላል፤ ሆኖም መነሻ ምክንያቶቹ ይለያያሉ። ማንኛውም ሙከራ ምን ሊያረጋግጥ እንደሚችል የሚወስነው ይህ ልዩነት ነው።

ሜቲሊን ብሉና የጉበት ስብ ክምችትን የሚመለከቱ ጥናቶች ጥቂት ናቸው፤ በዚህ ጥያቄ ላይ ሁሉም ከሰው ላይ ክሊኒካዊ ጥናት በፊት ያሉ ጥናቶች ናቸው። በአይጦችና በትናንሽ አይጦች ላይ የተደረጉ ሦስት ጥናቶች በብዛት ይጠቀሳሉ፣ ሁሉም ግን ወደ አንድ አቅጣጫ አያመለክቱም። ኢታኖል በመመገብ የተደረገ አንድ ጥናት የሬዶክስ ለውጥን አስተካክሎ ቢያሳይም የጉበት ስብን አልቀየረም። ከፍተኛ ስብ ያለው አመጋገብ የተጠቀመ አንድ ጥናት ከምልክት ማስተላለፍ ለውጥ ጋር የጉበት ስብ መቀነስን አሳይቷል። በጤናማ እንስሳት ላይ የተደረገ አንድ ጥናት ደግሞ በጉበትና በኩላሊት ውስጥ ተቃራኒ የሊፒድ ፔሮክሲዴሽን ውጤቶችን አግኝቷል። እነዚህን በአንድነት ሲነበቡ፣ ሦስት የውጤት መለኪያዎች ለምን ተለይተው መቆየት እንዳለባቸው ያሳያሉ፦ የሬዶክስ ለውጥ፣ የምልክት ማስተላለፍ መንቃት፣ እና በሕብረ ሕዋስ ውስጥ የስብ ክምችት።

በቀላሉ ሊደባለቁ የሚችሉ ሦስት የውጤት መለኪያዎች

የሬዶክስ መለኪያ ኤሌክትሮኖች እንዴት እንደሚተላለፉ ይገልጻል። በጉበት ውስጥ ያለው የNAD+ እና NADH ጥምርታ የሕዋሱ አካባቢ በአንጻራዊነት ኦክሲዳይዝድ ወይም ሪዱስድ መሆኑን ያሳያል። የኢታኖል ኦክሲዴሽን NAD+ን ወደ NADH ይለውጣል፣ ስለዚህ ለረጅም ጊዜ መጠጣት ጥምርታውን ያወርደዋል። ኤሌክትሮኖችን የሚቀበል ማቅለሚያ መልሶ ሊያሳድገው ይችላል። ይህ ኬሚስትሪ ነው፣ የተከማቸ ስብ መቀነሱን የሚያረጋግጥ ማስረጃ አይደለም።

የምልክት ማስተላለፍ መለኪያ ቁጥጥርን ይገልጻል። SIRT1 በNAD+ ላይ የሚመረኮዝ ተቆጣጣሪ ኢንዛይም ሲሆን፣ በማይቶኮንድሪያ ተግባርና በሊፒድ አያያዝ ውስጥ የሚሳተፉ ፕሮቲኖችን ይቀይራል። AMPK የዝቅተኛ ኃይል ሁኔታ ዳሳሽ ሆኖ ይሠራል፤ ሲነቃም ለኃይል የሚውሉ ንጥረ ነገሮችን ኦክሲዴሽን ያበረታታል፣ የሊፒድ ምርትንም ይገድባል። አንድ ጥናት ሜቲሊን ብሉ በጉበት ውስጥ SIRT1ን እንዳነቃ ሲዘግብ፣ የሚዘግበው የቁጥጥር ለውጥ ነው። የታካሚ ውጤትን ገና አልዘገበም።

የሕብረ ሕዋስ ምርመራ ወይም የባዮኬሚስትሪ መለኪያ ጉበቱን ራሱን ይገልጻል። የተለመዱ ምሳሌዎች በአንድ ግራም ሕብረ ሕዋስ ውስጥ ያለው የትራይግሊሰራይድ መጠን፣ ገለልተኛ ስብን በOil Red O ማቅለም፣ በሄማቶክሲሊንና ኢኦሲን የሕዋስ እብጠትንና ጉዳትን መገምገም፣ እና በፕላዝማ ውስጥ ያለው የALT እንቅስቃሴ ናቸው። በዚያ ሙከራ ውስጥ ሜቲሊን ብሉ የጉበት ስብ ክምችትን አሻሽሎ እንደሆነ የሚመልሰው ይህ ሦስተኛው ምድብ ብቻ ነው።

እነዚህን ምድቦች ለይቶ ማየት በጣም የተለመደውን የተሳሳተ ትርጓሜ ይከላከላል፦ አዎንታዊ የሬዶክስ ወይም የምልክት ማስተላለፍ ውጤት የጉበት ስብ ክምችት ቀንሷል ማለት አይደለም።

የኢታኖል ሞዴል፦ ሬዶክስ ተስተካከለ፣ ስቡ አልተቀየረም

በጣም ግልጽ የሆነው አሉታዊ ግኝት የመጣው በወንድ Wistar አይጦች ላይ ለረጅም ጊዜ ኢታኖል በመመገብ ከተደረገ ጥናት ነው። እንስሳቱ ኢታኖልን እንደ ፈሳሽ አመጋገባቸው አካል ተቀብለዋል፤ መጠኑም እየጨመረ ከጠቅላላ ኃይል 36 ፐርሰንት ደርሷል። በተመጣጣኝ መጠን የተመገቡ የቁጥጥር ቡድኖች ከኢታኖል የሚገኘውን ኃይል በግሉኮስ ተክተው ተቀብለዋል። አንድ የኢታኖል ቡድንና አንድ የቁጥጥር ቡድን በተጨማሪ ከቀን 5 እስከ ቀን 30 በእያንዳንዱ ሊትር አመጋገብ 130 mg ሜቲሊን ብሉ፣ በቀን በእያንዳንዱ kg 42 mg ገደማ፣ ተቀብለዋል።

የሬዶክስ ሁኔታ በመደበኛ የሜታቦላይት ጥንዶች ተገምቷል፦ ለሳይቶሶል የላክቴትና ፓይሩቬት ጥምርታ፣ ለማይቶኮንድሪያ ደግሞ የ3-ሃይድሮክሲቡቲሬትና አሴቶአሴቴት ጥምርታ። ከፍተኛ መጠን ያለው ኢታኖል መመገብ ከተጀመረ በኋላ ባሉት መጀመሪያ ደረጃዎች፣ የኢታኖል ቡድኖቹ ትልቅ ለውጥ አሳይተዋል። በሳይቶሶል ውስጥ ያለው የNAD+ እና NADH ጥምርታ 62 ፐርሰንት ገደማ፣ በማይቶኮንድሪያ ውስጥ ያለው ደግሞ 71 ፐርሰንት ገደማ ቀንሷል፤ ግሊሰሮል 3-ፎስፌትም ጨምሯል። ሜቲሊን ብሉ እነዚህን ለውጦች በአብዛኛው መልሷል፣ ግሊሰሮል 3-ፎስፌትንም ከቁጥጥር ቡድኑ እሴቶች አቅራቢያ አድርሷል። ይህ የኢታኖል አወሳሰድን፣ የሰውነት ክብደት ጭማሪን ወይም በሴረም ውስጥ ያለውን ኢታኖል ሳይቀይር ተከስቷል።

የጉበት ስብ ግን ሌላ ውጤት አሳይቷል። በቀን 12፣ ትልቅ የስብ ክምችት ከመከሰቱ በፊት፣ ትራይግሊሰራይድ በቡድኖቹ መካከል አልተለየም። በቀን 27፣ ሜቲሊን ብሉ ቢሰጥም ባይሰጥም፣ የኢታኖል ቡድኖቹ ከፍተኛ የትራይግሊሰራይድ ጭማሪ ነበራቸው። በቀን 30፣ ኢታኖል በተመገቡ እንስሳት ውስጥ ጠቅላላ ሊፒድ 89 ፐርሰንት ገደማ፣ ትራይግሊሰራይድ ደግሞ 196 ፐርሰንት ገደማ ጨምሯል፤ እዚህም ማቅለሚያው ውጤቱን አልቀየረውም። በጉበት ሎቡል መሃል ያለው የስብ መከማቸት ሕክምና ቢሰጥም ባይሰጥም ተመሳሳይ ነበር። ደራሲዎቹ፣ በዚህ ሞዴል ውስጥ ለረጅም ጊዜ ከተመገቡ በኋላ ለሚከሰተው የጉበት ስብ ክምችት፣ በኢታኖል የሚነሳው የሬዶክስ ለውጥ ዋናው መንስኤ አይደለም ብለው ደምድመዋል። የእንስሳትና የሕዋስ ግኝቶች ከሰው አደጋ ጋር እንዴት እንደሚዛመዱ መለየት መማር እዚህ ይጠቅማል፦ አንድ የአሠራር ዘዴ እውነተኛ ሊሆን ይችላል፣ ሆኖም ውጤቱን ላይቆጣጠር ይችላል።

ማንኛውም የሬዶክስ ማስተካከል የጉበት ስብን ማስወገድ አለበት ብሎ አንድ ሰው ሲናገር፣ ሊጠቀስ የሚገባው ይህ ጥናት ነው። በዚህ የሙከራ አወቃቀር እንዲህ አልሆነም።

ሜታቦሊክ ሞዴል፦ በትናንሽ አይጦች ውስጥ የምልክት ማስተላለፍና የስብ መቀነስ

በSIRT1 እና AMPK ላይ ያተኮረ የጉበት ሕዋሳትና ከፍተኛ ስብ ያለው አመጋገብ የተመገቡ ትናንሽ አይጦች ጥናት የተለየ ምስል ያሳያል። በHepG2 ሕዋሳት፣ በAML-12 ሕዋሳትና በቀጥታ ከአይጥ ጉበት በተወሰዱ ሕዋሳት ውስጥ፣ ሜቲሊን ብሉ የNAD+ እና NADH ጥምርታን አሳድጓል፣ የSIRT1 ፕሮቲንን ጨምሯል፣ በተቆጣጣሪው PGC-1alpha ላይ የአሴቲል ቡድን መጨመርን ቀንሷል፣ የማይቶኮንድሪያ DNA መጠንንና የኦክሲጅን ፍጆታን አሳድጓል። እንዲሁም AMPKን አንቅቶ፣ ከዚያ በኋላ ባለው የምልክት ሰንሰለት CPT-1 እና PPARalpha እንዲጨምሩ አድርጓል። የSIRT1 መገለጥ በተቀነሰ ጊዜ፣ የAMPK መንቃት ጠፍቷል፤ ይህም በዚያ የሕዋስ ሥርዓት ውስጥ ሰንሰለቱን ከSIRT1 ጋር ያገናኛል። ማቅለሚያው ከLXR አነቃቂው T0901317 እና ለፓልሚቴት ከመጋለጥ የሚመጡ ስብ ምርትን የሚያበረታቱ ምልክቶችንም ተቃውሟል፤ ይህም የSREBP-1c፣ FAS እና ACC መነሳሳትን ያካትታል።

የእንስሳት ክፍሉ ለ8 ሳምንታት 60 ፐርሰንት ስብ ያለው አመጋገብ የተመገቡ ወንድ C57BL/6 ትናንሽ አይጦችን ተጠቅሟል። በመጨረሻዎቹ 4 ሳምንታት ውስጥ ሜቲሊን ብሉ በአፍ፣ በሳምንት አራት ጊዜ፣ በቀን በእያንዳንዱ kg 3 ወይም 10 mg ተሰጥቷል። ሜቲሊን ብሉ የተሰጣቸው ትናንሽ አይጦች፣ ከፍተኛ ስብ ያለው አመጋገብ ከተመገቡ ነገር ግን ሜቲሊን ብሉ ካልተሰጣቸው ትናንሽ አይጦች ጋር ሲነጻጸሩ፣ ያነሰ የOil Red O ማቅለም፣ ዝቅተኛ የጉበት ትራይግሊሰራይድ፣ በሕብረ ሕዋስ ምርመራ ያነሰ የሕዋስ እብጠትና በስብ ምክንያት መበላሸት፣ እና ዝቅተኛ የፕላዝማ ALT አሳይተዋል። በዚያው ጥናት ውስጥ የተደረገው በሰውነት ውስጥ የመድኃኒት እንቅስቃሴ ምርመራ፣ በአፍ ሲወሰድ ለሰውነት የሚገኘው መጠን ከ31 እስከ 35 ፐርሰንት ገደማ መሆኑን አግኝቷል። ከአንጀት መምጠጡ ሙሉ በሙሉ ማለት ይቻላል፣ ሆኖም ከፍተኛ ሜታቦሊክ ለውጥ ይደርስበታል። ከሕብረ ሕዋስ ወደ ፕላዝማ ያለው ከፍተኛው ጥምርታም በጉበት ውስጥ ተገኝቷል፤ ይህም ከስርጭት አንጻር በጉበት ላይ ተጽዕኖ ሊኖር እንደሚችል ቢያንስ አሳማኝ ያደርገዋል።

ይህ የስብ ክምችት መቀነስን የሚያመለክት እውነተኛ ግኝት ነው፣ ግን የሚሸፍነው ወሰን ጠባብ ነው። በእያንዳንዱ ቡድን ከ9 እስከ 10 እንስሳት፣ አንድ አይነት አመጋገብ፣ ሁለት የመጠን ደረጃዎች፣ እና አራት ሳምንታት ሕክምና የተጠቀመ አጭር የትናንሽ አይጦች ሙከራ ነው። የሚፈትሸው የሜታቦሊክ ስብ ክምችትንና ከስብ ክምችት ጋር የሚከሰት የጉበት እብጠት ባህሪያትን እንጂ ከአልኮል ጋር የተያያዘ በሽታን አይደለም። እንዲሁም ሲሮሲስን፣ የፋይብሮሲስ መመለስን ወይም ማንኛውንም የሰው ውጤት አይፈትሽም። እንዲህ ያሉ ውጤቶችን በመተርጎም ውስጥ የማይቶኮንድሪያና የሬዶክስ መለኪያዎች ሚና፣ መላምትን እንደሚደግፉ መለየት እንጂ እንደ መውሰጃ መጠን ወይም የሕክምና አሠራር መቁጠር አይደለም።

የጤናማ ሕብረ ሕዋስ ምልከታ፦ ተመሳሳይ መጠን፣ ተቃራኒ የአካል ክፍል ውጤቶች

ሦስተኛ ጥናት ብዙ ጊዜ መካተት በሌለበት ሁኔታ ስለ ጉበት በሚቀርቡ አባባሎች ውስጥ ይጠቀሳል። በጤናማ ሴት Wistar አይጦች ላይ በተደረገ የ30 ቀን ሙከራ፣ አምስት እንስሳት በመጠጥ ውሃ ውስጥ 1 mM ሜቲሊን ብሉ ተቀብለዋል፣ አምስት ደግሞ የቁጥጥር ቡድን ሆነዋል። ሱፐርኦክሳይድ ዲስሙቴዝ፣ ካታሌዝና ሪዱስድ ግሉታታዮን በጉበትም ሆነ በኩላሊት ውስጥ አልተቀየሩም። የሊፒድ ፔሮክሲዴሽን በጉበት ውስጥ በትንሹ ጨምሯል፣ በኩላሊት ውስጥ ደግሞ ቀንሷል። የሴረም ALT እና ክሬአቲኒን ቀንሰዋል፣ በደም ውስጥ ያለው የዩሪያ ናይትሮጅን ግን አልተቀየረም።

ትክክለኛው ትርጓሜ በጤናማ እንስሳት ውስጥ በሕብረ ሕዋስ የሚለያይ ውጤት ነው፣ የበሽታ ሕክምና አይደለም። ተመሳሳይ ተጋላጭነት፣ በአንድ መለኪያ መሠረት በጉበት ውስጥ ኦክሲዴሽንን በትንሹ የሚያበረታታ ሆኖ ታይቷል፣ በዚያው መለኪያ ደግሞ በኩላሊት ውስጥ በትንሹ ጥበቃ የሚሰጥ ሆኖ ታይቷል። መደበኛ የአንቲኦክሲዳንት መከላከያዎች ግን ሳይለወጡ ቀርተዋል። በእያንዳንዱ ቡድን አምስት እንስሳት ብቻ በመኖራቸውና የበሽታ ሞዴል ባለመኖሩ፣ ይህ ጥናት ሜቲሊን ብሉን አጠቃላይ የጉበት አንቲኦክሲዳንት ብሎ እንዳይጠሩ ያስጠነቅቃል። እንዲሁም የጉበት ኢንዛይም ለውጦች መሻሻልን ከማመልከታቸው በፊት ግልጽ የበሽታ አውድ ለምን እንደሚያስፈልጋቸው ያሳያል።

የሦስቱ የጉበት ሙከራዎች ንጽጽር

ሰንጠረዡ ዋናውን ነጥብ በግልጽ ያሳያል። ተመሳሳይ ሰማያዊ ማቅለሚያ፣ የተለየ ባዮሎጂ። የኢታኖል ጥናቱ የሬዶክስ ስኬትን ከስብ መቀነስ አለመሳካት ይለያል። የአመጋገብ ጥናቱ የምልክት ማስተላለፍንና የስብ መሻሻልን በአንድ ሞዴል ውስጥ አንድ ላይ ያቀርባል። የጤናማ እንስሳት ጥናቱ የሬዶክስ መለኪያዎች እንደ አካል ክፍሉ በተቃራኒ አቅጣጫዎች ሊለወጡ እንደሚችሉ ያሳያል።

ከእነዚህ ጥናቶች የሕክምና አባባል ለምን አይወጣም

ከእነዚህ ጥናቶች አንዳቸውም የጉበት ስብ ክምችት ያለባቸውን ሰዎች አላሳተፉም። መጠኖች፣ የአሰጣጥ መንገዶችና የጊዜ ርዝመቶች በጥናቶቹ መካከል ይለያያሉ፤ በቀላል ተመጣጣኝ ስሌትም ወደ ሰው የሕክምና እቅድ አይቀየሩም። የቡድኖቹ አነስተኛ መጠን፣ በተለይም በኢታኖል ጥናቱ በእያንዳንዱ የሬዶክስ መለኪያ ጊዜ ሦስት እንስሳት ብቻ መኖራቸውና በጤናማ እንስሳት ጥናቱ በእያንዳንዱ ቡድን አምስት ብቻ መኖራቸው፣ ከፍተኛ እርግጠኛ አለመሆንን ይተዋል። ጾታ፣ የእንስሳት ዝርያ፣ የአመጋገብ ስብጥር፣ እና ጉዳት ከመከሰቱ አንጻር ሕክምናው የተጀመረበት ጊዜ ሁሉም ይለያያሉ። ሁለቱ የበሽታ ሞዴሎችም የተለያዩ መነሻ ምክንያቶችን ይወክላሉ። ስለዚህ የአመጋገብ ጥናቱ አዎንታዊ ውጤት የኢታኖል ጥናቱን አሉታዊ ውጤት ሊያስተካክል አይችልም፣ በተቃራኒውም እንዲሁ ነው።

የጉበት በሽታ ላለበትና ምርመራ ለተደረገለት ማንኛውም ሰው፣ የበለጠ አስቸኳይ የሆነው ንባብ ስለ ሕክምና ሳይሆን ስለ ጥንቃቄ ነው። ሜቲሊን ብሉን በሚመለከቱ የኩላሊትና የጉበት ጥንቃቄዎች ላይ ያለው አጠቃላይ ግምገማ፣ የእንስሳት ጥናት አዎንታዊ ቢመስልም የአካል ክፍል ተግባር መዳከም የደህንነት ጥያቄዎችን ለምን እንደሚቀይር ያብራራል። የበሽታ ምርመራ ውጤትዎን፣ የቅርብ ጊዜ የላቦራቶሪ ውጤቶችን፣ ትክክለኛውን ምርትና የአወሳሰድ መንገድ፣ እና ሙሉ የመድኃኒት ዝርዝርዎን ለሕክምና ባለሙያ ያቅርቡ። በዚያ ደረጃ የአካል ክፍል ተግባር መዳከም ባለበት ሰው ውስጥ፣ ያንን ምርት ለዚያ ዓላማ መጠቀምን የሚደግፈው ማስረጃ ምን እንደሆነ ይጠይቁ።

ማጠቃለያ፦ ሜቲሊን ብሉ በአንድ የኢታኖል ሞዴል ውስጥ የተከማቸውን ስብ ሳይቀንስ የጉበት ሬዶክስ ሁኔታን ቀይሯል፤ በአንድ የትናንሽ አይጦች ሜታቦሊክ ሞዴል ውስጥ ስብን እየቀነሰ SIRT1 እና AMPKን አንቅቷል፤ በጤናማ አይጦች ውስጥም እንደ አካል ክፍሉ የሚለያዩ የሬዶክስ ተጽዕኖዎችን አሳይቷል። እነዚህ ለምርምር መነሻ የሚሆኑ ግኝቶች ናቸው፣ ለጉበት ስብ ክምችት የተረጋገጠ ሕክምና አይደሉም።