ሜቲሊን ብሉ እና የነርቭ መልዕክት አስተላላፊዎች፦ ሴሮቶኒን፣ ዶፓሚን፣ GABA እና አሴቲልኮሊን

ስለ ሜቲሊን ብሉ በተደጋጋሚ የሚነገር አንድ ዓረፍተ ነገር፣ ሴሮቶኒንን ያሳድጋል፣ ዶፓሚንን ያሳድጋል፣ GABAን ያረጋጋል፣ የአሴቲልኮሊንን እንቅስቃሴም ያጠናክራል፣ ይህን ሁሉ በአንድ ጊዜ ያደርጋል ይላል። ይህ ዓረፍተ ነገር አራት የተለያዩ የላቦራቶሪ ግኝቶችን በሰው ውስጥ እንደሚከሰት አንድ ውጤት ያቀርባቸዋል። ከዚህ አባባል ጀርባ ያሉት ጥናቶች የለኩት የተለያዩ ዒላማዎችን፣ በተለያዩ የሙከራ ዝግጅቶች፣ በግምት በሺህ እጥፍ በሚለያዩ ክምችቶች ነው። ዒላማዎቹን ከለያዩ በኋላ፣ አጠቃላይ ምስሉ ያ አንድ ዓረፍተ ነገር ከሚያሳየው ይልቅ የበለጠ አስደሳች ይሆናል፣ የበለጠ ጥንቃቄንም ይጠይቃል።

ጽሑፉን የሚያደራጀው ሐሳብ ቀላል ነው። በሙከራ ቱቦ ውስጥ ከኤንዛይም ጋር የሚያያዝ ሞለኪውል አንድ ነገር ብቻ ነው ያደረገው፦ በሙከራ ቱቦ ውስጥ ከኤንዛይም ጋር ተያይዟል። ይህ በሕያው አንጎል ውስጥ የነርቭ መልዕክት አስተላላፊን መጠን ይለውጥ እንደሆነ፣ ወደ ሕብረ ሕዋሱ በሚደርሰው ክምችት፣ ሞለኪውሉ ሲደርስ በሚኖርበት ኬሚካላዊ ቅርጽ፣ እና በዚያው ክምችት ሞለኪውሉ በሚያደርጋቸው ሌሎች ነገሮች ሁሉ ላይ ይወሰናል። ከታች ያለው እያንዳንዱ ክፍል እነዚህን ሦስት ጥያቄዎች ከሚመለከቱት ግኝት ጋር አብሮ ያቀርባል።

ሴሮቶኒን፦ ሁለት ዒላማዎች፣ ሁለት ክምችቶች

ከአራቱ ሥርዓቶች መካከል ሴሮቶኒን ከሁሉ ጠንካራው ማስረጃ አለው። ይህም ማስረጃ በአንድ ላይ መዋሃድ ከሌለባቸው ሁለት የተለያዩ ሞለኪውላዊ ዒላማዎች የመጣ ነው።

የመጀመሪያው ዒላማ ሴሮቶኒንን የሚያፈርሰው የሚቶኮንድሪያ ኤንዛይም፣ ሞኖአሚን ኦክሲዴዝ ዓይነት A ነው። እንደ ማቅለሚያውን ከሴሮቶኒን መርዛማነት ጋር ያገናኘው የኪኔቲክስ ጥናት ያሳየው፣ ሜቲሊን ብሉ በጥብቅ የሚያያዝ አጋጅ በመሆን፣ ወደ 27 nanomolar በሚጠጋ Ki፣ የተጣራ የሰው MAO-Aን ያግዳል። MAO-B ግን ከመነካቱ በፊት እጅግ ከፍ ያሉ ክምችቶችን ይፈልጋል። ተያያዥ የምርምር ሥራ በአይጥ የፓይኒያል እጢ ሕብረ ሕዋስ ውስጥ ተመሳሳይ መራጭነት አግኝቷል። በዚያ፣ MAO-Aን ማገድ ከሴሮቶኒን የሚመነጩ ኢንዶሎችን ጨምሯል፣ የሴሮቶኒን ሜታቦላይት የሆነውን 5-HIAA ቀንሷል፣ በእንቁራሪቶችም ከሴሮቶኒን ጋር የተያያዘውን ሰውነታቸውን ወደ ትክክለኛው አቋም የመመለስ ሪፍሌክስ ቀይሯል። ይህ በሬዶክስ ማቅለሚያዎችና በፓይኒያል ኢንዶሎች ላይ በተደረገው ጥናት ተዘግቧል። ሁለት የተለያዩ የሙከራ ዝግጅቶች፣ ግን ተመሳሳይ አቅጣጫ፦ ያነሰ መፍረስ፣ ኤንዛይሙ በሚያስወግደው ቦታ የበለጠ ሴሮቶኒን መቆየት።

ሁለተኛው ዒላማ የሴሮቶኒን አጓጓዡ ራሱ ነው። ሜቲሊን ብሉ በSERT ላይ ያለውን ተግባር በቀጥታ የገለጸው ጥናት እንደሚያሳየው፣ የሰው አጓጓዡን በሚያመነጩ ሕዋሳት ውስጥ ሜቲሊን ብሉ፣ በ1.4 micromolar አካባቢ በሆነ IC50፣ የፍሎረሰንት ሰብስትሬትንም ሆነ ምልክት የተደረገበትን ሴሮቶኒን ወደ ሕዋስ መግባት ቀንሷል። በፓች-ክላምፕ ምዝገባዎችም ሴሮቶኒን ያነሳሳቸውን የኤሌክትሪክ ፍሰቶች አፍኗል። ደራሲዎቹ በቀላሉ ሊጠቀሱ የሚችሉ አማራጭ ማብራሪያዎችን ፈትሸው፣ ውጤቱ ከcGMP ምልክት ማስተላለፍ፣ ከካልሲየም ለውጦች፣ እና አጓጓዡ በሕዋሱ ወለል ላይ ከሚገኝበት መጠን ነጻ መሆኑን አግኝተዋል።

በሁለቱ ቁጥሮች መካከል ያለውን ልዩነት ልብ ይበሉ። MAO-Aን ማገድ በnanomolar ደረጃ የሚከሰት ነው። አጓጓዡን ማገድ ግን በግምት ሃምሳ እጥፍ የበለጠ ማቅለሚያ ይፈልጋል። ኤንዛይሙን ሙሉ በሙሉ የሚያግድ ዝቅተኛ ተጋላጭነት፣ አጓጓዡን እምብዛም ላይነካ ይችላል። እነዚህን በሴሮቶኒን ላይ ወደሚሰጥ አንድ አባባል የሚያዋህድ ሰው፣ ሁለት የተለያዩ የመጠን ክልሎችን በአማካይ ወደ አንድ እየቀየረ ነው።

ሌሎች በሴሮቶኒን ሥርዓት ላይ የሚሠሩ መድኃኒቶችን በሚወስድ ሰው ውስጥ ከእነዚህ ዒላማዎች አንዱ አስፈላጊ ተጽእኖ ይኖረው እንደሆነ፣ የመድኃኒት ጥያቄ ነው፤ ይህም የመድኃኒት መስተጋብር መመሪያው የሚመለከተው ነው። ይህ ጽሑፍ ዒላማዎቹን ይዘረዝራል፤ የክሊኒክ ምክሩ የሚገኘው በዚያ ገጽ ላይ ነው።

ዶፓሚን፦ ከሁሉ ደካማው ቀጥተኛ ማስረጃ

ስለ ዶፓሚን ሲነገር፣ ሐቀኝነት ከሁሉ የበለጠ ጥንቃቄ ይጠይቃል። ሜቲሊን ብሉ የዶፓሚን አጓጓዡን እንደሚያግድ ወይም ከዶፓሚን ተቀባዮች ጋር በቀጥታ እንደሚያያዝ የሚያሳይ በጥሩ ሁኔታ የተረጋገጠ ጥናት የለም። በተደጋጋሚ የሚጠቀሰው የአጓጓዥ IC50 የሆነው 1.4 micromolar፣ የሴሮቶኒን አጓጓዥ እንጂ የDAT አይደለም። ይህ መለያው ፈጽሞ መቀየር የለበትም።

በምትኩ ያለው ማስረጃ ተዘዋዋሪ ነው። MAO ኤንዛይሞች ዶፓሚንንም በሜታቦሊዝም ስለሚቀይሩ፣ MAOን ማገድ ከሴሮቶኒንና ከኖርአድሬናሊን ጋር ዶፓሚንንም ያቆያል። የMPTP ባዮአክቲቬሽን ጥናት እና ተያያዥ የMAO-B ሥራዎች እንደሚገልጹት፣ በሚቶኮንድሪያ የሙከራ ዝግጅቶች ውስጥ ሜቲሊን ብሉ፣ MAO-B አማካይ በመሆን የነርቭ መርዙን MPTP ለዶፓሚን ነርቭ ሕዋሳት ጎጂ ወደሆነው መርዝ የሚቀይረውን ሂደት አግዷል። የማገድ አቅሙም ከፓርኪንሰን መድኃኒቱ ዴፕሬኒል ጋር ተመጣጣኝ ነበር። የእንስሳት ምርምር ጥቂት ተጨማሪ ግኝቶችን ያቀርባል፦ በ10 micromolar፣ ከአይጥ ስትራይተም ሕብረ ሕዋስ ቁርጥራጮች የሚለቀቀው መሠረታዊ የዶፓሚን መጠን ወደ ሦስት እጥፍ ጨምሯል። ይህም እንደ አጓጓዥ እገዳ ሳይሆን፣ በናይትሪክ ኦክሳይድ ምልክት ማስተላለፍ አውድ ውስጥ የተጠና ነበር። ወደ ሰውነት ከተሰጠ በኋላም በተለያዩ የአንጎል ክልሎች የተቀላቀሉ ውጤቶች ታይተዋል፤ አንዳንድ ጥናቶች ሴሮቶኒንና ኖርአድሬናሊን ሲጨምሩ፣ ዶፓሚን ግን እምብዛም እንዳልተለወጠ አግኝተዋል።

ስለዚህ የዶፓሚን ግኝቶች እውነተኛ ናቸው፣ ግን ቀጥተኛ አይደሉም። ተጽእኖው የሚያልፈው ብዙ ሞኖአሚኖችን በአንድ ጊዜ በሚያስተናግድ ኤንዛይም በኩል እንጂ፣ ለዶፓሚን ብቻ በተለየ የተጽእኖ መንገድ አይደለም። ሜቲሊን ብሉ በሰዎች ውስጥ ዶፓሚንን ያሳድጋል የሚል ማንኛውም አባባል፣ ይህ በእርግጥ መታየት የሚኖርበትን ደረጃ ይዘላል።

GABA፦ በመያያዣው ኪስ ላይ ፍሬኑን ማገድ

የGABA ግኝቱ ግልጽና የተወሰነ ነው፤ ስለ ማቅለሚያው ከተለመደው አመለካከትም ተቃራኒ ነው። የተግባሩን ቦታ የለየው የኤሌክትሮፊዚዮሎጂ ጥናት እንዳሳየው፣ የሰው GABA-A ተቀባዮችን በሚያመነጩ ሕዋሳት ውስጥ፣ ሜቲሊን ብሉ ከ3 micromolar አካባቢ ጀምሮ GABA ያነሳሳቸውን የኤሌክትሪክ ፍሰቶች አግዷል። ለተለመደው alpha1-beta2-gamma2 አወቃቀር IC50 ወደ 31 micromolar ይጠጋል።

ዋናው ዋጋ ያለው ክፍል የተግባሩን ቦታ መለየቱ ነው። በፒክሮቶክሲን ቦታ የተደረጉ ሚውቴሽኖች እገዳውን አልቀየሩትም፤ የቤንዞዳያዜፒንና የዚንክ ቦታዎችም በንዑስ ክፍሎች ንጽጽር ተለይተው ተወግደዋል። በምትኩ፣ የGABA መያያዣ ኪስን ራሱን እንደሚፈጥሩ በሚታወቁ ሁለት የአሚኖ አሲድ ቅሪቶች ላይ የተደረጉ ሚውቴሽኖች እገዳውን በእጅጉ ቀንሰዋል። ይህም ተግባሩ፣ በሌላ ቦታ የሚከሰት አሎስቴሪክ ማስተካከያ ሳይሆን፣ በአጎኒስት ቦታ ላይ ያለ ተወዳዳሪ ተቃዋሚነት መሆኑን ያመለክታል። ውጤቱ በሲናፕስ ውስጥና ከሲናፕስ ውጭ ባሉ የንዑስ ክፍሎች ጥምረቶች ላይ ተጠብቆ ታይቷል፤ ማቅለሚያው በመታጠብ ሲወገድም በፍጥነት ጠፍቷል።

ይህ በግልጽ መጠቀስ የሚገባውን እውነተኛ አለመጣጣም ይፈጥራል። የማስታወስ ችሎታን ለመደገፍ የሚመረመር ሞለኪውል፣ በላቦራቶሪ ሳህን ውስጥ ፈጣን የእገዳ ምልክት ማስተላለፍንም ያፍናል። ይህ መታፈን በሕያው አንጎል ውስጥ ይከሰት እንደሆነ በአካባቢው ክምችት ላይ ይወሰናል። 31 micromolar ከአብዛኛዎቹ የሰውነት አጠቃላይ ተጋላጭነቶች አንጻር ከፍተኛ ነው፤ የመጨረሻው ክፍል ይህን ይወያያል። ይህ አለመጣጣም ራሱ ግኝቱ ነው፤ እሱን ለመፍታት ማንም እስካሁን ያላደረጋቸው ሙከራዎች ያስፈልጋሉ።

አሴቲልኮሊን፦ ሁለት ተቃራኒ የተጽእኖ መንገዶች

በአሴቲልኮሊን ላይ ሁለት ግኝቶች አሉ፣ እነሱም ወደ ተቃራኒ አቅጣጫዎች ይወስዳሉ። ለየብቻ መቀረብ ያለባቸውም በዚህ ምክንያት ነው።

በአንድ በኩል፣ ሜቲሊን ብሉ አሴቲልኮሊንን የሚያስወግዱ ኤንዛይሞችን ያግዳል። በነርቭ ሥርዓት ውስጥ የሜቲሊን ብሉ ተግባራትን የገመገመው ጽሑፍ እንዳጠቃለለው፣ የላም ቀይ የደም ሕዋስ አሴቲልኮሊንኤስቴሬዝ በ0.57 micromolar አካባቢ በተወዳዳሪ መንገድ ተገድቧል፣ የከብት ኤንዛይም በ0.42 micromolar አካባቢ፣ የሰው ፕላዝማ ኤስቴሬዝ እንቅስቃሴም በ1.1 micromolar አካባቢ ተገድቧል። ቡቲሪልኮሊንኤስቴሬዝ ደግሞ እንደ ዝርያውና እንደ ሙከራ ዝግጅቱ፣ በግምት ከ0.4 እስከ 5.3 micromolar ባለው ክልል ተገድቧል። መወገዱን ማዘግየት በሲናፕስ ውስጥ የበለጠ መልዕክት አስተላላፊ እንዲቀር ያደርጋል፤ ይህም ከበርካታ የጸደቁ የአልዛይመር መድኃኒቶች ጀርባ ያለው ተመሳሳይ አመክንዮ ነው።

ነገር ግን ኬሚስትሪው ከአንድ ቅድመ ሁኔታ ጋር የተያያዘ ነው። ኦክሲዴሽን የተደረገበት ሰማያዊ ቅርጽ ኤንዛይሙን ያግዳል፤ ሪዳክሽን የተደረገበት ቀለም አልባ ቅርጽ ግን አያግደውም። ማቅለሚያው ሪዳክሽን እንዲደረግበት የሚፈቅዱ ረጅም የኢንኩቤሽን ጊዜዎች፣ በዚህ ምክንያት ብቻ ደካማ እገዳ ያሳያሉ። ለኮሊንኤስቴሬዝ የሚሰጥ ማንኛውም የሙከራ ቁጥር፣ የማይታይ ተለዋዋጭ አብሮት አለ፦ ሲለካ ከማቅለሚያው ምን ያህሉ አሁንም ሰማያዊ ነበር?

በሌላ በኩል፣ ሜቲሊን ብሉ አሴቲልኮሊን ከሚሠራባቸው ተቀባዮች አንዱ የሆነውን alpha7 ኒኮቲኒክ ተቀባይ ያግዳል። የalpha7 ተቀባይ ጥናት እንደሚዘግበው፣ በእንቁራሪት ኦኦሳይቶች ውስጥ የተመረቱ የሰው alpha7 ተቀባዮች፣ በ3.4 micromolar አካባቢ በሆነ IC50፣ ተወዳዳሪ ባልሆነና በቮልቴጅ ባልተወሰነ ተቃዋሚነት ተገድበዋል። ይህም የአጎኒስቱን ኃይል ሳይቀይር ተከስቷል። 3 micromolar ደግሞ በአይጥ ሂፖካምፐስ ሕብረ ሕዋስ ቁርጥራጮች ውስጥ በኮሊን የሚነሳሱ የሲናፕስ ምላሾችን ሙሉ በሙሉ አስወግዷል። ስለዚህ፣ በተመሳሳይ ዝቅተኛ micromolar ክምችቶች፣ ማቅለሚያው መልዕክት አስተላላፊውን ያቆያል፣ በተመሳሳይ ጊዜም ከተቀባዮቹ አንዱን ያዳክማል። በኮሊነርጂክ ምልክት ማስተላለፍ ላይ ያለው የተጣራ ውጤት፣ ከአንዱ ግኝት ብቻ ሊወሰን አይችልም። ይህ አሻሚነት ከሰፊው የአልዛይመር ምርምር ሥነ ጽሑፍ እና ከተያያዘው የአእምሮ ችሎታና የበሽታ ምርምር ውይይት ጋር ይገናኛል፣ ነገር ግን እዚህ አይፈታም።

ንጽጽሩ፣ በአንድ ቦታ

ከሁሉ ስሜታዊ የሆነውን ዒላማ ከሁሉ አነስተኛ ስሜታዊነት ካለው የሚለየው፣ በአሥር እጥፍ የሚጨምሩ ሦስት የመጠን ደረጃዎች ናቸው። ይህ ሰፊ ልዩነት የጽሑፉ ዋና ሐሳብ በአንድ ሰንጠረዥ የተጠቃለለበት ነው።

እነዚህ ክምችቶች ወደ አንጎል ይደርሳሉ?

ከጎኑ የተጋላጭነት ቁጥር ከሌለ፣ የሙከራ ቱቦ ቁጥር ትርጉም የለውም። በደም ሥር በአንድ ጊዜ የሚሰጥ፣ ወደ 1.4 mg per kg የሚጠጋ መጠን ከተሰጠ በኋላ፣ የሰው ፕላዝማ አማካይ መጠን በ5 micromolar አካባቢ እንደሆነ ተዘግቧል። በተመሳሳይ የምርምር ሥነ ጽሑፍ ውስጥ፣ በአፍ የተወሰደ 100 mg መጠን ደግሞ በሙሉ ደም ውስጥ ወደ 0.08 micromolar የሚጠጋ መጠን አስገኝቷል። በአይጥ ውስጥ የስርጭት ምርምር፣ የአንጎል መጠኖች በደም ዝውውር ውስጥ ካሉት በግምት ከአሥር እስከ ሃያ እጥፍ እንደሚበልጡ ያሳያል። ሆኖም ይህ በተፈጨና በተዋሃደ ሕብረ ሕዋስ ውስጥ ያለው ጠቅላላ ማቅለሚያ እንጂ፣ በሲናፕስ ላይ ያለ ነጻና ኦክሲዴሽን የተደረገበት ማቅለሚያ አይደለም። በተጨማሪ፣ ወደ 94 በመቶ የሚጠጋው ከፕላዝማ ፕሮቲኖች ጋር መያያዝና ወደ ደም ሕዋሳት መከፋፈል፣ ነጻ የሆነውን ድርሻ የበለጠ ያሳንሳሉ።

ከሰንጠረዡ ጋር በማነጻጸር ሲታይ፣ ሁኔታው ደረጃ በደረጃ የሚለያይ እንጂ፣ በሁለት አማራጮች ብቻ የሚወሰን አይደለም። MAO-Aን ማገድ የሚከሰትበት ክምችት፣ በደም ሥር በሚሰጥበት ጊዜ በተለምዶ ከሚገኙ ተጋላጭነቶች በእጅጉ ዝቅ ያለ ነው፤ ማቅለሚያው በዚህ መንገድ በሚሰጥበት ጊዜ ሁሉ፣ ከፋርማኮሎጂ አንጻር ሊከሰት የሚችል ነው። የኮሊንኤስቴሬዝና የalpha7 ተጽእኖዎች በዝቅተኛ micromolar ክልል ውስጥ ናቸው። በደም ሥር ከተሰጠ በኋላ የሚገኙ ከፍተኛ መጠኖች ይህን ክልል ይደርሱበታል፣ መደበኛ በአፍ የሚወሰዱ መጠኖች ግን ላይደርሱበት ይችላሉ። የGABA-A IC50 የሆነው 31 micromolar፣ ሊከሰቱ ይችላሉ ከሚባሉት አብዛኛዎቹ የሰውነት አጠቃላይ ተጋላጭነቶች በላይ ነው። ይህም ያንን ልዩ እገዳ በሙሉ ሰውነት ውስጥ እንደሚከሰት መጠቀሱን ከሁሉ የበለጠ አስቸጋሪ ያደርገዋል። የዚህ ንጽጽር እያንዳንዱ ረድፍ ተመሳሳይ ማስጠንቀቂያ ይፈልጋል፦ ወሳኙ ክምችት፣ በዒላማው ላይ ከሕዋስ ውጭ ያለው ነጻና ኦክሲዴሽን የተደረገበት ማቅለሚያ ነው፤ ይህን መጠን ማንኛውም የደም ናሙና በቀጥታ አይለካውም።

መደምደም የሌለብን ነገር

በሰንጠረዡ ውስጥ ያለ ማንኛውም ረድፍ፣ ሜቲሊን ብሉ በሰው ውስጥ የትኛውንም የነርቭ መልዕክት አስተላላፊ በሚጠበቅ ሁኔታ እንደሚያሳድግ ወይም እንደሚቀንስ አያረጋግጥም። በተጣራ የሙከራ ዝግጅት ውስጥ ኤንዛይምን ማገድ፣ በሕዋስ መስመር ውስጥ አጓጓዥን ማገድ፣ እና በሕብረ ሕዋስ ቁርጥራጭ ውስጥ ተቀባይን መቃወም፣ እያንዳንዳቸው ከሲናፕስ ውስጥ ካለው እውነተኛ ሁኔታ በአንድ ቁጥጥር የተደረገበት የሙከራ ደረጃ የራቁ ናቸው። የኮሊነርጂክ ክፍሉም ሁለት እውነተኛ ግኝቶች እርስ በርሳቸው ሲቃረኑ፣ ውጤቱን ወደ እርግጠኝነት ማጣት እንደሚያመጡ ያሳያል። ይህን ገጽ በኃላፊነት መጠቀም ማለት፣ ሞለኪውሉ እንደሚያያዝባቸው የታዩትን ዒላማዎች፣ የመያያዝ ጥንካሬው ከተገለጸ ጋር፣ እንደ ካርታ መውሰድ ነው። በዚህም የተግባር መንገዶች ውይይት በእርግጥ በተለካው ላይ ተመስርቶ ይቆያል። እነዚህ የተጽእኖ መንገዶች ከታዘዙ መድኃኒቶች ጋር እንዴት እንደሚዋሃዱ፣ ያንን ኃላፊነት የሚሸከመው ገጽ የመስተጋብር መመሪያው ነው። ተጨማሪ አውድም በፋርማኮሎጂ መሠረታዊ ሐሳቦችና በተያያዥ የተግባር መንገድ ማብራሪያ ውስጥ ይገኛል።