Waarom metileenblou-proewe moeilik is om te verblind

Dertien vrywilligers sluk elkeen ’n ondeursigtige kapsule, lê in ’n skandeerder en voer geheuetake uit. Niemand in die vertrek weet wie die middel ontvang het nie. Die proefverslag noem die ontwerp dubbelblind, en op daardie oomblik is die beskrywing akkuraat. Dan gaan almal huis toe, en elke deelnemer wat metileenblou ontvang het, skei blou urine uit. Was die proef verblind? Die eerlike antwoord is meer beperk as die etiket: dit was verblind toe sommige metings gedoen is, en nie verblind toe ander gedoen is nie. Daardie onderskeid is die hele onderwerp van blindering in kliniese proewe met metileenblou.

Verberging tydens dosistoediening is nie maskering deur die opvolgtydperk heen nie

Blindering, wat metodoloë toenemend maskering noem, beteken dat die mense wat ’n resultaat kan beïnvloed, nie weet watter behandeling toegeken is nie. Drie groepe maak saak: die deelnemers, die personeel wat met hulle omgaan en die mense wat die uitkomste beoordeel. Ewekansige toewysing plus ’n ondeursigtige kapsule verberg die toewysing op die oomblik van dosistoediening. Dit is waar die meeste lesers ophou dink, en dit is die fout.

’n Blou kleurstof laat inligting mettertyd uitlek, en elke lekkasie bereik ’n ander groep op ’n ander oomblik. Die kapsule verberg die kleur wanneer dit gesluk word. Ure later onthul die urine dit aan die deelnemer. Monitors kan dit vroeër aan personeel onthul. Die regte vraag oor enige placebo-vergelyking met metileenblou is dus nie of die proef oor die algemeen verblind was nie. Dit is wie wat geweet het, en wanneer, met betrekking tot elke meting.

Wat die toewysing verklap

Die tekens is fisiek, dosisafhanklik en goed gedokumenteer:

Blou of blougroen urine. Dit is die belangrikste verklappende teken by lae orale dosisse. Dit verskyn binne ure ná inname en duur gewoonlik ongeveer ’n dag lank. In die San Antonio-proef met funksionele beeldvorming het elke proefpersoon wat metileenblou ontvang het, gerapporteer dat hulle blou urine uitgeskei het nadat hulle die beeldvormingsentrum verlaat het, terwyl geen placebo-proefpersoon enige verkleuring gerapporteer het nie. Die urinebevinding het ná die skandering gekom, wat saak maak, soos hieronder duidelik sal word.

Blou stoelgang en ’n blou tong. Dit verskyn kortstondig ná orale dosistoediening en is sigbaar vir deelnemers en enigiemand wat hulle ondersoek.

Verkleuring van die vel en sklera. By hoër binneaarse dosisse kleur die kleurstof die vel en die wit van die oë sigbaar. Hierdie teken bereik personeel tydens die besoek, nie net die deelnemer daarna nie.

Sensorinterferensie. Metileenblou absorbeer die lig wat polsoksimeters gebruik, sodat suurstofversadigingslesings tydens infusie onbetroubaar raak. In die King's College-studie oor serebrale bloedvloei kon die span om presies hierdie rede nie suurstofversadiging monitor nie, wat beteken dat personeel by die bed ’n instrumentsein gehad het dat iets anders was.

Let op die asimmetrie: alles wat die kleurstof onthul, wys in een rigting. ’n Deelnemer met blou urine kom te wete dat hulle die middel ontvang het. ’n Deelnemer met normale urine kom slegs te wete dat hulle waarskynlik die metileenblou-placebo ontvang het, tensy die placebo self ontwerp is om urine te kleur, wat dié wat tot dusver getoets is, nie doen nie.

Wat proewe werklik probeer het

Die metode-afdelings van die beeldvormingsproewe bied die beste gevallestudie, omdat hulle hul teenmaatreëls in buitengewone besonderhede beskryf. Lesers wat die bewyse oor lae dosisse volg, sal hierdie studies uit die geheueliteratuur herken.

Die twee San Antonio-proewe het gesonde volwassenes ewekansig toegewys aan 280 mg orale metileenblou van USP-gehalte (ongeveer 4 mg/kg) of ’n placebo van FD&C Blue No. 2-voedselkleurstof, verpak in ondeursigtige kapsules met onmiddellike vrystelling. Die gekleurde placebo het tydens dosistoediening met die kapsule-inhoud ooreengestem, maar het nie urine gekleur nie, sodat die nabootsing juis misluk het waar dit saak gemaak het. Met dié wete het die Radiology-proefspan ’n gedragsprotokol bygevoeg: deelnemers is gevra om te urineer voordat hulle die kapsule neem en nie weer tot ná die beeldvormingsessie nie, spesifiek om te voorkom dat urineverkleuring die blindering in gedrang bring. ’n Afsonderlike navorsingsverpleegkundige het die sleutel tot die ewekansige toewysing in opeenvolgend gemerkte houers gehou en geen ander rol in die studie gespeel nie, en blindering is vir deelnemers, verpleegkundiges en uitkomsbeoordelaars gehandhaaf totdat die ontleding voltooi was, volgens die verslag oor multimodale beeldvorming. Die gepaardgaande konnektiwiteitstudie het dieselfde ontwerp gebruik en dieselfde nagevolg gerapporteer: slegs die metileenblou-groep het tydelike urineverkleuring opgemerk nadat hulle die sentrum verlaat het.

Die King's College-studie het ’n ander en meer openhartige benadering gevolg. Agt gesonde vrywilligers het elkeen ’n glukose-placebo-infusie en twee binneaarse metileenblou-dosisse (0.5 en 1 mg/kg) op afsonderlike dae in ewekansige volgorde ontvang. Die ontwerp word as enkelblind en binne-proefpersoon beskryf: navorsers het geweet wat toegedien is, en elke deelnemer het oor die sessies heen as hul eie vergelyking gedien, soos beskryf in die artikel oor bloedvloei en metabolisme. Met ’n binneaarse blou kleurstof was daar geen voorwendsel dat deelnemers oor besoeke heen gemasker sou bly nie.

Ouer psigiatriese literatuur toon ’n derde strategie: die lae dosis as aktiewe kontrole. ’n Twee jaar lange oorkruisproef van metileenblou vir manies-depressiewe psigose het 15 mg per dag as die kontroletoestand teenoor ongeveer 300 mg per dag gebruik, ’n besonderheid wat in die bespreking van die artikel oor bloedvloei en metabolisme vermeld word. Latere werk met ’n metileenblou-afgeleide vir Alzheimer se siekte het ’n lae dosis gebruik wat oorspronklik as die kontrole bedoel was, en bevind dat dit soos ’n behandeling opgetree het. ’n Laedosis-kontrole boots newe-effekte en sigbare tekens veel beter na as ’n onaktiewe kapsule, maar gee iets belangriks prys: die proef kan slegs die verskil tussen dosisse skat, nooit die effek van die middel teenoor niks nie.

Die skerpste toets van die idee van ’n gekleurde placebo kom uit ’n proef vir posttraumatiese stresversteuring wat 260 mg orale metileenblou met ’n indigokarmyn-placebo in kapsules wat visueel ooreenstem, vergelyk het. Deelnemers is selfs aangemoedig om water te drink om die effek te verdun. Urineverkleuring is steeds deur 95.6 persent van die metileenblou-groep teenoor 21.1 persent van die placebo-groep gerapporteer, in Telch en kollegas se uitwissingsproef. ’n Kleurstof in die kapsule stem met die doseervorm ooreen. Dit stem nie met die deelnemer se ervaring ooreen nie.

Vergelyking van proefmetodes: wat elke party kon waarneem

Hierdie tabel is die artikel in verkorte vorm. Lees elke ry as ’n tydlyn, nie as ’n gradering nie.

Twee patrone staan uit. Eerstens het nie een van die drie ’n formele kontrole van die sukses van maskering uitgevoer nie, soos om deelnemers aan die einde te vra om hul toewysing te raai. Vermelde blindering is ’n beskrywing van die prosedure; ’n raaitoets is bewys van die uitkoms, en daardie bewys ontbreek. Die leemte is algemeen, nie spesifiek tot hierdie kleurstof nie: ’n oorsig van 191 placebo-beheerde proewe het bevind dat slegs ongeveer 2 persent die sukses van blindering by sowel deelnemers as navorsers of beoordelaars geëvalueer het, soos gerapporteer deur Fergusson en kollegas. Tweedens red die tydsberekening ’n deel van die aanspraak in die orale proewe: die verklappende teken het verskyn nadat die skandeerderdata ingesamel is, sodat die beeldvormingseindpunte gemeet is terwyl maskering waarskynlik nog gehandhaaf is, maar enigiets wat later beoordeel is, nie.

Dit is moontlik om raaiskattings te toets, en een metileenblou-proef wys hoe. In die proef met intradiskale inspuiting vir diskogene pyn is pasiënte verhinder om die ingespuite oplossing te sien, en is hulle daarna gevra watter behandeling hulle gedink het hulle ontvang het. Ongeveer driekwart in elke proefarm het geantwoord dat hulle nie weet nie, met geen beduidende verskil tussen groepe nie, volgens die Kallewaard-proefverslag. Dit verskil kwalitatief daarvan om dubbelblind in ’n metode-afdeling te skryf. Formele indekse bestaan vir presies hierdie doel, veral die Bang-blinderingsindeks wat deur Bang en kollegas beskryf word.

Waarom verwagtings en beoordelaars nie ewe veel saak maak nie

Sodra ’n deelnemer hul toewysing uitwerk, konsentreer verwagtingseffekte op subjektiewe eindpunte: energie- en gemoedsgraderings, simptoomskale en take wat van inspanning afhanklik is. Die subjektiewe graderings van King's College illustreer die kwesbaarheid. Deelnemers het energie, gemoed en pyn ná elke infusie beoordeel, op ’n tydstip toe enigiemand wat die kleurstof ontvang het, genoeg rede gehad het om dit te weet. Die artikel rapporteer hoër energiegraderings by die laer dosis en pyngraderings wat met die dosis toeneem. Daardie lesings kan farmakologie, verwagting of albei weerspieël, en die ontwerp kan nie die twee skei nie.

Objektiewe eindpunte weerstaan verwagting op ’n ander manier. ’n Deelnemer kan nie bloot deur wilskrag ’n bloedoksigenasiepatroon op ’n skandeerder laat verskyn nie, wat een rede is waarom die beeldvormingsresultate baie van hul waarde behou, selfs met onvolmaakte maskering. Maar objektiwiteit is nie immuniteit nie. Ontledingsprosesse behels streekseleksie, drempels en modelkeuses, en ’n onverblinde ontleder kan daardie keuses in die rigting van ’n voorkeurresultaat stuur. Die San Antonio-spanne het daardie leemte toegemaak deur die blindering deur die ontledingsfase heen te handhaaf. Daardie enkele sin in hul metodes dra meer gewig as die woord dubbelblind in hul opsommings.

Die standaardgereedskap vir kleurstofagtige intervensies volg direk hieruit: hou die mense wat uitkomste beoordeel apart van die mense wat die middel toedien, gebruik gestandaardiseerde tekste vir kontak met deelnemers, kies waar moontlik primêre eindpunte wat vóór die verklappende teken gemeet word, en gebruik ’n vraelys aan die einde waarin toewysings geraai word, met ’n toepaslike indeks, eerder as om bloot te beweer dat maskering gehandhaaf is. Die resultate van die geheueproewe vereis presies hierdie soort eindpunt-vir-eindpunt-beoordeling.

Hoe om ’n blinderingsaanspraak in vyf minute te beoordeel

Pas hierdie kontrolelys op enige metileenblou-proef toe, en beskou die antwoorde as kwalifikasies vir elke eindpunt afsonderlik, eerder as om die hele artikel te aanvaar of te verwerp:

1. Wat presies was die kontrole: ’n onaktiewe kapsule, gekleurde placebo of lae dosis? ’n Gekleurde kapsule wat nie urine kleur nie, stem slegs tydens dosistoediening in voorkoms ooreen.
2. Was die toewysing tydens dosistoediening verberg: ondeursigtige kapsules, gemaskerde infusies, onafhanklike ewekansige toewysing?
3. Het die outeurs die kleurstof se verklappende tekens erken, en het hulle enige protokol daarteen bygevoeg, soos geskeduleerde urinering of afsonderlike personeelrolle?
4. Wie is as verblind beskryf, en tot wanneer: dosistoediening, beoordeling, ontleding? Blindering wat vóór ontleding eindig, is swakker as blindering wat daardeur heen gehandhaaf word.
5. Was die primêre eindpunt subjektief of objektief, en is dit vóór of ná die verklappende teken gemeet? Data wat in die skandeerder verkry word en graderings ná die besoek lê aan teenoorgestelde kante van daardie lyn.
6. Het iemand getoets of maskering geslaag het: raaisyfers, ’n blinderingsindeks, enigiets buiten die ontwerpetiket?

Die kleurstof maak billike proewe nie onmoontlik nie. Dit maak die enkele woord blind onvoldoende as opsomming. Die manier waarop die kleurstof in die liggaam optree, waarborg dat inligting uitlek, en die literatuur oor die veiligheidsprofiel bevestig dat die verklappende tekens normale farmakologie is eerder as ongelukke. Lees dus die metode-afdeling as ’n tydlyn van wie wat kon sien en wanneer. Waar die meting vóór die blou urine gekom het, vertrou dit meer. Waar dit daarna gekom het, gee dit dienooreenkomstig minder gewig, en vereis herhaling met eindpunte wat die kleurstof nie kan beïnvloed nie.