Ṣé methylene blue ń fa àrùn jẹjẹrẹ? Ẹ̀rí toxicology

Methylene blue ti fi àwọn àmì èèmọ̀ hàn nínú àwọn ìdánwò ẹranko tó pẹ́ àti àwọn àbájáde rere nínú ọ̀pọ̀ ìdánwò yàrá fún ìbàjẹ́ ohun èlò jiini. Àwọn àbájáde wọ̀nyẹn yẹ kí a fiyè sí. Wọn kò fi hàn bó ṣe ṣeé ṣe tó pé ènìyàn kan yóò ní àrùn jẹjẹrẹ lẹ́yìn ìfarahàn kan pàtó.

Ìṣírò IARC tí a tẹ̀ jáde ní 2016 fi methylene blue sí Ẹgbẹ́ 3, èyí tó túmọ̀ sí pé a kò lè pín agbára rẹ̀ láti fa àrùn jẹjẹrẹ nínú ènìyàn sí ẹ̀ka tó dájú. Ẹgbẹ́ iṣẹ́ náà kò ní dátà àrùn jẹjẹrẹ nínú ènìyàn, wọ́n sì dá ẹ̀rí láti inú ẹranko lẹ́jọ́ pé ó lopin. Ẹgbẹ́ 3 kò túmọ̀ sí pé a ti fi ẹ̀rí múlẹ̀ pé kò léwu. Bákan náà, àbájáde nínú ẹranko kò túmọ̀ sí pé gbogbo ìfarahàn nínú ènìyàn jẹ́ ohun tí a ti fi ẹ̀rí hàn pé ó ń fa àrùn jẹjẹrẹ.

Àwọn ìbéèrè mẹ́ta tí ó nílò ìdáhùn lọ́tọ̀ọ̀tọ̀

Carcinogenicity kan bí èèmọ̀ ṣe ń dá sílẹ̀. Ìwádìí ẹranko tó pẹ́ lè rí àwọn àpẹẹrẹ èèmọ̀ lẹ́yìn ìfarahàn tí a ti ṣàlàyé dáadáa. Genotoxicity kan ìbàjẹ́ sí ohun èlò jiini tàbí àwọn ìṣẹ̀lẹ̀ sẹ́ẹ̀lì tó jọmọ́ rẹ̀. Àbájáde rere nínú ìdánwò mutation ń fúnni ní àmì ìkìlọ̀, ṣùgbọ́n kò ka iye àrùn jẹjẹrẹ nínú ènìyàn taara. Ewu fún ènìyàn kan bó ṣe ṣeé ṣe tó pé ìpalára yóò ṣẹlẹ̀ lábẹ́ àwọn ipo ìfarahàn gangan.

Àwọn ìbéèrè wọ̀nyí nílò ìwọ̀n tó yàtọ̀. Kíkà àwọn kokoro arun tí mutation ṣẹlẹ̀ sí, ṣíṣe àyẹ̀wò àwọn sẹ́ẹ̀lì ẹ̀jẹ̀ eku àti ṣíṣe àyẹ̀wò èèmọ̀ nígbà necropsy kì í ṣe àwọn endpoint tó lè rọ́pò ara wọn. Bákan náà, ìdánwò ìtọ́jú tó fi hàn pé nkan kan ń ba àwọn sẹ́ẹ̀lì àrùn jẹjẹrẹ jẹ́ kò fi hàn bóyá ìfarahàn léraléra lè bẹ̀rẹ̀ èèmọ̀ nínú àsopọ̀ tó ní ìlera. Àlàyé lọ́tọ̀ nípa methylene blue nínú ìwádìí àrùn jẹjẹrẹ ń jíròrò àwọn ẹ̀sùn nípa ìtọ́jú.

Ìfiwéra ìwádìí: àwọn ìfarahàn pípẹ́ gangan

Ìdánwò pàtàkì náà lo methylene blue trihydrate, tí a fi sínú 0.5% aqueous methylcellulose tí a sì fún nípasẹ̀ oral gavage, ìyẹn fífi iye tí a wọn sínú ikùn nípasẹ̀ túùbù. Ẹgbẹ́ ìwọ̀n kọọkan nínú ìwádìí pípẹ́ ní akọ 50 àti abo 50 fún ẹ̀yà kọọkan. A máa ń fún un ní ọjọ́ márùn-ún lọ́sẹ̀ fún ọdún méjì, gẹ́gẹ́ bí ìròyìn ìwádìí Auerbach àti àwọn alábàáṣiṣẹ́ rẹ̀.

Tábìlì náà pa àwọn ìpinnu NTP tó yàtọ̀ gẹ́gẹ́ bí ẹ̀yà mọ́. Àwọn iye náà jẹ́ milligrams ti ohun tí a dán wò fún kilogram kan ti ìwọ̀n ara ẹranko ní ọjọ́ tí a fún un, kì í ṣe àbá fún ènìyàn. Àwọn ẹranko tí ìwọ̀n wọn jẹ́ odo gba vehicle náà.

Àwòṣe	Àwọn ẹgbẹ́ ìwọ̀n, mg/kg	Ọ̀nà àti iye àkókò	Ìpinnu NTP àti àbájáde tó yẹ
Àwọn eku F344/N akọ	0, 5, 25, 50	Oral gavage; ọjọ́ márùn-ún/lọ́sẹ̀; ọdún méjì	Ẹ̀rí díẹ̀: pancreatic islet-cell adenomas àti adenoma/carcinoma ní àpapọ̀ pọ̀ sí i.
Àwọn eku F344/N abo	0, 5, 25, 50	Ètò kan náà	Kò sí ẹ̀rí iṣẹ́ carcinogenic lábẹ́ àwọn ipo wọ̀nyí.
Àwọn eku kékeré B6C3F1 akọ	0, 2.5, 12.5, 25	Oral gavage; ọjọ́ márùn-ún/lọ́sẹ̀; ọdún méjì	Ẹ̀rí díẹ̀: carcinoma inú ifun kékeré àti adenoma/carcinoma ní àpapọ̀ pọ̀ sí i. Malignant lymphoma lè tún ní ìbáṣepọ̀.
Àwọn eku kékeré B6C3F1 abo	0, 2.5, 12.5, 25	Ètò kan náà	Ẹ̀rí tí kò dájú: ìlọsíwájú kékeré nínú malignant lymphoma.

“Ẹ̀rí díẹ̀” jẹ́ ẹ̀ka NTP fún àbájáde ìdánwò rere tí agbára ẹ̀rí rẹ̀ kéré ju “ẹ̀rí kedere” lọ. “Tí kò dájú” ń ṣàpèjúwe àbájáde tí ìtumọ̀ rẹ̀ kò dájú. Àwọn ẹ̀ka wọ̀nyí ń fi agbára ẹ̀rí hàn, kì í ṣe ipin ogorun ewu tàbí ìpele bí carcinogen kan ṣe lágbára tó.

Àbájáde nínú eku akọ kò pọ̀ sí i ní ìpele déédéé. Pancreatic islet adenoma tàbí carcinoma ṣẹlẹ̀ nínú 4/50 control àti 9/50, 14/50 àti 8/50 ẹranko ní àwọn ìwọ̀n tó ń gòkè. Ìwé ìwádìí tí a tẹ̀ jáde sọ pé ìtumọ̀ ìṣirò tó ṣe pàtàkì wà fún ìwọ̀n àárín nìkan. Èyí mú kí ìtàn pé àbájáde ń pọ̀ sí i ní ìlà tààrà jẹ́ aláìpé; kò sì fi hàn pé ìwọ̀n tó ga jù lọ dáàbò bo ẹranko. Adenoma jẹ́ èèmọ̀ tí kì í ṣe malignant, nígbà tí carcinoma jẹ́ malignant. A kò gbọ́dọ̀ ṣàpèjúwe endpoint àpapọ̀ bí ẹni pé gbogbo èèmọ̀ tí a kà jẹ́ àrùn jẹjẹrẹ.

Ìdí tí àwọn àkótán tó yàtọ̀ fi dà bí ẹni pé wọ́n ń tako ara wọn

Àlàyé ìtọ́sọ́nà lílo PROVAYBLUE tó wà lọ́wọ́lọ́wọ́ sọ nípa àwọn àbájáde pancreas nínú eku akọ, ṣùgbọ́n ó sọ pé kò sí àbájáde neoplastic tó ní í ṣe pẹ̀lú oògùn nínú eku kékeré. Ìwé ìwádìí náà sọ pé ìlọsíwájú neoplastic nínú eku kékeré kò ní statistical significance, bó tilẹ̀ jẹ́ pé ó ṣe àkíyèsí àwọn trend rere. Síbẹ̀, NTP fún àwọn eku kékeré ní àwọn ẹ̀ka tí a fi hàn lókè.

Ìtúpalẹ̀ IARC nípa ìwádìí ẹranko ṣàlàyé ìyàtọ̀ ìṣirò pàtàkì kan: àwọn àbájáde inú ifun eku kékeré akọ ní significant dose trends, ṣùgbọ́n àwọn ẹgbẹ́ ìwọ̀n kọ̀ọ̀kan kò ní significance nínú pairwise comparisons pẹ̀lú controls. Ṣíṣe àyẹ̀wò àpẹẹrẹ gbogbogbò kọjá àwọn ìwọ̀n yàtọ̀ sí ṣíṣe àyẹ̀wò ẹgbẹ́ kọọkan lọ́tọ̀. Àwọn olùkà yẹ kí wọ́n pa orísun àti ọ̀rọ̀ rẹ̀ mọ́ dípò fífi gbogbo àwọn àbájáde wọ̀nyí kún sínú “àwọn eku kékeré ní àrùn jẹjẹrẹ” tàbí “ìwádìí eku kékeré jẹ́ negative.” Kò sí èyíkéyìí nínú wọn tó fúnni ní ìwọ̀n àrùn jẹjẹrẹ nínú ènìyàn tí a ti wọn.

Ìfiwéra ìwádìí: àwọn endpoint ìbàjẹ́ jiini

Apá genetic toxicology ti NTP Technical Report 540 ṣàpèjúwe àkójọpọ̀ ìdánwò míì. S9 jẹ́ adalu yàrá tó ní àwọn enzyme ẹ̀dọ̀ tí a fi ń ṣe àwòṣe metabolic activation. Wíwà rẹ̀ kò sọ ìdánwò sẹ́ẹ̀lì di ìwádìí ìfarahàn gbogbo ara.

Ètò ìdánwò	Àwọn ipo ìfarahàn gangan	Endpoint tí a wọn àti àbájáde
Àwọn ìdánwò mutation kokoro arun, lot kejì tí a dán wò	Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; pẹ̀lú àti láìsí rat-liver S9	Mutation pọ̀ sí i nínú àwọn strain tí a dán wò.
Àwọn sẹ́ẹ̀lì ovary hamster Ṣáínà tí a tọ́jú ní yàrá	Ìdánwò sister-chromatid exchange ní 0.17–2.5 µg/mL láìsí S9, títí dé 5 µg/mL pẹ̀lú S9; ìdánwò chromosome-aberration lo 4.7–22 µg/mL	Àbájáde rere fún exchange àti chromosome-aberration.
Àwọn eku kékeré akọ, ìdánwò acute	Abẹrẹ intraperitoneal ẹ̀ẹ̀kan: 25, 50 tàbí 150 mg/kg; àwọn sample ní wákàtí 48	Kò sí ìlọsíwájú nínú micronucleated erythrocytes nínú marrow tàbí ẹ̀jẹ̀.
Àwọn eku kékeré akọ àti abo, ìdánwò léraléra	Oral gavage: 25, 50, 100 tàbí 200 mg/kg; ọjọ́ márùn-ún/lọ́sẹ̀ fún oṣù mẹ́ta	Kò sí ìlọsíwájú nínú peripheral-blood micronucleated erythrocytes.

Micronucleus jẹ́ ara nuclear àfikún kékeré tí ó lè fi chromosome breakage tàbí chromosome loss hàn nígbà cell division. Àbájáde negative nínú ìdánwò sẹ́ẹ̀lì ẹ̀jẹ̀ ń dáhùn ìbéèrè yẹn pàtó nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì tí a gba sample wọn. Kò lè yọ gbogbo irú ìbàjẹ́ DNA kúrò nínú gbogbo organ. Ní ìdakeji, àbájáde rere nínú ìdánwò sẹ́ẹ̀lì tí a tọ́jú ní yàrá kò sọ fún wa concentration tí àsopọ̀ ara ènìyàn dé.

Àlàyé ìtọ́sọ́nà lílo náà tún ṣàkọsílẹ̀ àpẹẹrẹ gbogbogbò yìí: àwọn ìdánwò kokoro arun àti sẹ́ẹ̀lì yàrá rere, àwọn ìdánwò micronucleus eku kékeré negative. Pípè methylene blue ní “genotoxic” tàbí “non-genotoxic” nìkan ń yọ ìwífún tó ṣe pàtàkì fún ìtumọ̀ kúrò.

Ohun tí èyí túmọ̀ sí fún ìfarahàn ènìyàn

Àwọn ìwádìí náà kò fúnni ní ààlà ojoojúmọ́ tí a ti fọwọ́sí gẹ́gẹ́ bí cancer-safe fún ènìyàn. Pípín ìwọ̀n eku pẹ̀lú body-weight factor kò ní yanjú ìyàtọ̀ nínú absorption, metabolism, route, exposure frequency tàbí lifetime duration. Ó máa jẹ́ iye tí a yí padà nìkan, kì í ṣe ẹ̀rí ààbò.

Ìdánwò gavage ọdún méjì àti ìtọ́jú intravenous kukuru lábẹ́ àbójútó ìṣègùn ń béèrè ìbéèrè tó yàtọ̀. Ìyàtọ̀ yẹn kò jẹ́ kí a lè ṣe direct numerical extrapolation; ṣùgbọ́n kò pa àwọn àbájáde ẹranko rẹ́. Ìṣírò tó wúlò bẹ̀rẹ̀ pẹ̀lú compound àti formulation gangan, iye, route, frequency, duration àti ìdí lílo. “Ìsù díẹ̀” kò sọ concentration tàbí measured volume.

Tí a bá fúnni ní methylene blue fún ìdí ìṣègùn, àwọn àbájáde èèmọ̀ nìkan kò lè pinnu bóyá àǹfààní ìtọ́jú náà ju ewu rẹ̀ lọ. Tí a bá ń ronú lílo rẹ̀ léraléra láìjẹ́ dandan, a kò gbọ́dọ̀ ṣàpèjúwe ewu àrùn jẹjẹrẹ pípẹ́ tí a kò tíì wọn gẹ́gẹ́ bí odo. Àwọn ọ̀ràn tó lè wáyé kíákíá sí i, pẹ̀lú drug interactions àti susceptibility sí haemolysis, wà nínú àwọn ipa ẹgbẹ́ àti contraindications.

Fún kíkà síwájú, lo ilé-ìkàwé ìwádìí láti yà àwọn ìwádìí ènìyàn sọ́tọ̀ kúrò nínú àwọn ìdánwò ẹranko àti sẹ́ẹ̀lì. Ìbéèrè pàtàkì fún ìwé ìwádìí kọọkan ni irú ìfarahàn tí ó dán wò àti outcome tí ó wọn gangan.