Búlúù methylene àti progeria: àwọn ẹ̀kọ́ láti àwòṣe ogbó sẹ́ẹ̀lì

Ìyípadà lẹ́tà kan ṣoṣo nínú apilẹ̀ àbùdá kan ń mú kí àwọn ọmọ darúgbó ní kíákíá tó ń bani lẹ́rù. Irun ń já, oríkèé ara ń le, àwọn iṣan ẹ̀jẹ̀ tí ń gbé ẹ̀jẹ̀ kúrò lọ́kàn ń dín, iye ọdún tí a sì retí pé wọ́n máa wà láàyè kì í kọjá àwọn ọdún ọ̀dọ́. Àrùn náà ni àkójọpọ̀ ààmì Hutchinson-Gilford progeria, fún ọ̀pọ̀ ọdún sì ni ìwádìí rẹ̀ dá lórí núkílíọ̀sì, níbi tí prótíìnì tí ó yí padà ti ń ṣe ìpalára rẹ̀. Ìwádìí kan ní 2016 láti Yunifásítì Maryland béèrè ìbéèrè mìíràn: báwo ni mitochondria ṣe rí nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì wọ̀nyí? Ìdáhùn náà so apá méjì ti sẹ́ẹ̀lì pọ̀, àwọ̀ búlúù tí ó ti wà fún ọ̀rúndún kan sì ní ipa lórí àwọn méjèèjì.

Xiong àti àwọn alábàáṣiṣẹ́ rẹ̀ ni wọ́n ṣe ìwádìí náà, tí a tẹ̀ jáde nínú Aging Cell ní 2016. Sẹ́ẹ̀lì tí a tọ́ dàgbà ní yàrá ìwádìí nìkan ni wọ́n lò. Òtítọ́ yẹn ni ó darí gbogbo ohun tó wà nísàlẹ̀. Àwọn àbájáde náà jẹ́ ojúlówó, wọ́n sì ní ohun pàtó tí wọ́n fi hàn. Ààlà tó wà láàárín wọn àti ìtọ́jú èyíkéyìí náà ṣe kedere bákan náà.

Àwòṣe náà: ìyípadà apilẹ̀ àbùdá kan, prótíìnì kan tó ń lẹ̀ mọ́ nǹkan

Progeria bẹ̀rẹ̀ nígbà tí T rọ́pò C ní ipò 1824 nínú apilẹ̀ àbùdá LMNA. Ìyípadà náà kì í yí amino acid kankan padà. Ó mú ibi ìgé-àti-àsopọ̀ kan tí ó fara sin ṣiṣẹ́, èyí sì yọ 50 amino acids kúrò nínú prótíìnì lamin A. Ọjà tí ó kúrú yìí, tí a ń pè ní progerin, pàdánù ibi ìgé tí yóò jẹ́ kí sẹ́ẹ̀lì lè yọ ìdákọ̀ró farnesyl rẹ̀ kúrò ní ipò déédéé. Nítorí náà, farnesyl máa ń so mọ́ progerin títí láé, ó sì máa ń lẹ̀ mọ́ awọ inú núkílíọ̀sì, níbi tí lamin A déédéé ti máa ń so mọ́, tí yóò sì tún tú sílẹ̀.

A ti ṣàkọsílẹ̀ àwọn àbájáde rẹ̀ lórí núkílíọ̀sì dáadáa, a sì lè rí wọn lábẹ́ ohun èlò afúnnítóbi. Àwọn núkílíọ̀sì ń yọ bọ̀ǹtì, wọ́n sì ń rọ́ dípò kí wọ́n pa ìrísí ẹyin tó dán mọ́. Heterochromatin, DNA tí ó kún pọ̀ tí kò ṣiṣẹ́, tí ó sì máa ń wà lẹ́gbẹ̀ẹ́ etí núkílíọ̀sì ní ipò déédéé, ń dín kù. Bí ẹgbẹẹgbẹ̀rún apilẹ̀ àbùdá ṣe ń ṣiṣẹ́ ń yí padà. Foju inú wo nuclear lamina gẹ́gẹ́ bí ètò àtìlẹ́yìn lẹ́yìn bébà àṣọ ògiri: nígbà tí a bá fi irin so ẹ̀yà kan lára àtìlẹ́yìn náà mọ́ ipò tí kò tọ́, ògiri yóò wú jáde, àwòrán bébà náà yóò sì yí lọ́wọ́ káàkiri gbogbo yàrá.

Ìwádìí náà lo fibroblasts awọ ara láti ọ̀dọ̀ àwọn aláìsàn progeria, pẹ̀lú àwọn sẹ́ẹ̀lì ìfiwéra tí iye ìgbà tí a ti tún gbìn wọ́n bá ara wọn mu. Wọ́n tún lo ìran sẹ́ẹ̀lì kejì tí a ṣe àtúnṣe sí kí fibroblasts déédéé lè mú progerin jáde tààrà. Àwọn sẹ́ẹ̀lì tí a ṣe àtúnṣe sí náà ní àwọn àbùkù kan náà, èyí tó fi ẹ̀sùn náà kan progerin dípò ìtàn àwọn aláìsàn tàbí àkókò tí àwọn sẹ́ẹ̀lì ti lò nínú àṣà ìtọ́dàgbà. Bí iye progerin ṣe pọ̀ tó ni bí àbùkù ṣe le tó ṣe tẹ̀ lé: ìran sẹ́ẹ̀lì tí ó ń mú progerin púpọ̀ sí i jáde ní àwọn àbùkù tó burú sí i ní gbogbo apá.

Bí mitochondria ṣe rí

Mitochondria nínú fibroblasts tí ó ní ìlera máa ń ṣe àjọpọ̀ oníẹ̀ka ní àyíká núkílíọ̀sì, pẹ̀lú àwọn ọ̀pọn gígùn tí ń rìn lórí àwọn ọ̀nà inú ètò àtìlẹ́yìn sẹ́ẹ̀lì. Nínú àwọn ìran sẹ́ẹ̀lì progeria, àjọpọ̀ yẹn kò sí mọ́. Ìpín tó pọ̀ sí i nínú mitochondria ti fọ́ sí wẹ́wẹ́, ọ̀pọ̀ sì ti wú. Àyẹ̀wò pẹ̀lú ohun èlò afúnnítóbi elékitírónì fi hàn pé iye àwọn ẹ̀yà inú sẹ́ẹ̀lì tí ó bà jẹ́ gidigidi fẹ́rẹ̀ẹ́ di ìlọ́po méjì. Àwọn àwòrán tí a ya ní àkókò kọ̀ọ̀kan fi hàn pé wọ́n ń rìn ní ọ̀nà tó kúrú sí i, pẹ̀lú ìyára tó lọ́ra sí i ju ti àwọn sẹ́ẹ̀lì ìfiwéra lọ.

Iṣẹ́ wọn tẹ̀ lé ìrísí wọn. Superoxide nínú mitochondria àti ìpele àwọn ohun afẹ́fẹ́-oxidation nínú gbogbo sẹ́ẹ̀lì pọ̀ sí i. Àwọn sẹ́ẹ̀lì púpọ̀ sí i ní ìyàtọ̀ agbára iná lórí awọ wọn tí ó ti dà rú. Ìmújáde ATP dín kù. Kò sí èyíkéyìí nínú èyí tó yani lẹ́nu nígbà tí a bá wo òun nìkan, nítorí mitochondria tí ó bà jẹ́ máa ń tú àwọn ẹ̀yà atẹ́gùn tó máa ń bá nǹkan fèsì sílẹ̀, wọ́n sì ń mú agbára díẹ̀ jáde. Ohun tuntun ni ohun tí wọ́n dábàá pé ó fà á. PGC-1alpha, olùrànlọ́wọ́ ìkọ̀wé apilẹ̀ àbùdá tí ń darí ìṣẹ̀dá mitochondria nípasẹ̀ àwọn olùṣàkóso tó ń ṣiṣẹ́ lẹ́yìn rẹ̀ bí NRF1, TFAM, àti àwọn olùṣàkóso ìdapọ̀ àti ìpínyà MFN1, MFN2, OPA1, FIS1, àti DRP1, dín kù ní ìwọ̀n tó fẹ́rẹ̀ẹ́ jẹ́ ìlọ́po mẹ́jọ ní ìpele mRNA nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì progeria. Ìdínkù prótíìnì náà bá èyí mu. Ó dà bíi pé progerin ń tẹ bọ́tìnì ìṣàkóso pàtàkì fún ìṣẹ̀dá àti ìtọ́jú mitochondria mọ́lẹ̀. Ìsopọ̀ yẹn láàárín ìpalára nuclear lamina àti bí ara ṣe ń ṣe àti lo agbára jẹ́ apá kan nínú àlàyé tó gbòòrò sí i nípa ìmújáde agbára mitochondria, a sì ṣàlàyé apá àwọn ohun afẹ́fẹ́-oxidation nínú ìwọ̀ntúnwọ̀nsì kan náà nípa másùnmáwo oxidation àti ìṣàkóso ROS.

Ohun tí búlúù methylene yí padà

Àwọn olùwádìí fi búlúù methylene ní 100 nanomolar, ìfojúsùn iye tó kéré, sí àwọn sẹ́ẹ̀lì láìdáwọ́ dúró fún ọ̀pọ̀ ọ̀sẹ̀. Ní ti ìtọ́dàgbà sẹ́ẹ̀lì, èyí jẹ́ ìfarahàn pẹ́ tó lọ́ra, kì í ṣe fífi oògùn sí wọn fún ìgbà díẹ̀. Búlúù methylene ń yí láàárín ìrísí tí ó ti gba oxidation àti ìrísí tí ó ti gba reduction, ó sì lè gbé àwọn elékitírónì nínú mitochondria. Ìdí nìyẹn tí a fi ń ṣàpèjúwe rẹ̀ gẹ́gẹ́ bí àpapọ̀ redox tí ó dojú kọ mitochondria, dípò ohun dídènà oxidation lásán tí ó máa ń tán nígbà tí ó bá mú ohun afẹ́fẹ́-oxidation kan kúrò ní iṣẹ́.

Mitochondria fèsì nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì déédéé àti àwọn sẹ́ẹ̀lì progeria. ATP pọ̀ sí i, ìpele àwọn ohun afẹ́fẹ́-oxidation dín kù, ìpín àwọn mitochondria tí ó ní àbùkù líle sì kéré sí i. Ìṣiṣẹ́ PGC-1alpha padà sípò díẹ̀, pẹ̀lú díẹ̀ lára àwọn ohun tí ó ń ṣàkóso lẹ́yìn rẹ̀. Títí dé ibi yìí, èyí jẹ́ ipa àtìlẹ́yìn mitochondria lápapọ̀, kì í ṣe ohun tó dá lórí progeria nìkan.

Àwọn àbájáde núkílíọ̀sì ni ó yani lẹ́nu, wọ́n sì wáyé nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì tó ní àrùn nìkan. Ìtúpalẹ̀ ìrísí nípa ìwọ̀n fi hàn pé àwọn bọ̀ǹtì núkílíọ̀sì dín kù. Àpapọ̀ iye lamins A àti C pọ̀ sí i. Ohun tó ṣe pàtàkì jù lọ ni pé progerin tún pín sí àwọn ibi mìíràn: nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì progeria tí a kò fi nǹkan sí, ìwọ̀n 30 nínú ọgọ́rùn-ún péré ni ó wà nínú apá nucleoplasm tí ó lè tú, èyí tó kù sì lẹ̀ mọ́ awọ núkílíọ̀sì. Lẹ́yìn fífi búlúù methylene sí wọn, ìpín tó lè tú náà pọ̀ sí i dé ìwọ̀n 65 nínú ọgọ́rùn-ún, tó sún mọ́ bí lamin ṣe ń hùwà ní ipò déédéé. Nígbà tí progerin bá bọ́ lọ́wọ́ awọ náà, àwọn ohun tó wà lẹ́gbẹ̀ẹ́ rẹ̀ tí ó ń fa pẹ̀lú ara rẹ̀ dín kù, àwọn ìpín lamins A àti C tó lè tú sì tún padà sípò.

Lẹ́yìn ìtúsílẹ̀ yẹn, àwọn àbùdá núkílíọ̀sì méjì sunwọ̀n sí i. Heterochromatin tó yí núkílíọ̀sì ká, tí a ṣàyẹ̀wò pẹ̀lú ohun èlò afúnnítóbi elékitírónì àti fífi àwọ̀ àmì hàn fún prótíìnì heterochromatin HP1-alpha, padà sípò ní ọ̀nà tí a lè rí. Àti pé ìṣètò tẹ̀lé-tẹ̀lé RNA fi hàn pé àkójọpọ̀ RNA tí sẹ́ẹ̀lì ń mú jáde ń padà sí ipò déédéé: àwọn sẹ́ẹ̀lì progeria tí a kò fi nǹkan sí yàtọ̀ sí àwọn sẹ́ẹ̀lì ìfiwéra ní ju 3,200 apilẹ̀ àbùdá lọ, nígbà tí àwọn sẹ́ẹ̀lì progeria tí a fi búlúù methylene sí yàtọ̀ ní ìwọ̀n 1,670. Nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì déédéé, fífi ohun kan náà sí wọn yí kìkì àwọn apilẹ̀ àbùdá tó jẹ́ méjìlá ní ìgbà díẹ̀ padà. Èyí ń fi hàn pé ipa lórí núkílíọ̀sì ní ìsopọ̀ pẹ̀lú progerin, dípò jíjẹ́ ìyípadà ìkọ̀wé apilẹ̀ àbùdá lápapọ̀. A ṣàlàyé ìlànà pé àwọn àwòṣe sẹ́ẹ̀lì àti ẹranko ń dáhùn àwọn ìbéèrè tó dín sí i ju ohun tí àkọlé wọn lè mú ká rò lọ nínú bí a ṣe lè ka ìwádìí búlúù methylene.

Ìdí tí èyí kì í ṣe ìtọ́jú

Ààlà mẹ́rin ló pa ìwádìí yìí mọ́ níbi tí ó yẹ kí ó wà: nínú yàrá ìwádìí.

Àkọ́kọ́, gbogbo ohun ṣẹlẹ̀ nínú àwọn àwo ìtọ́dàgbà sẹ́ẹ̀lì. Fibroblasts tí a tọ́ dàgbà kò ní ìpèsè ẹ̀jẹ̀, àyíká ètò ààbò ara, ìṣètò àwọn àsopọ̀ ara, tàbí bí gbogbo ara ṣe ń gbà, pín, yí àti yọ àpapọ̀ kẹ́míkà, tí ó máa ń pinnu bóyá àpapọ̀ náà dé ibi tí a fẹ́ kí ó ṣiṣẹ́ rárá. Kò sí ẹranko tí a fún ní iye oògùn, kò sì sí aláìsàn tí a tọ́jú nínú ìwé ìwádìí yìí.

Èkejì, fibroblasts progeria jẹ́ àwòṣe irú sẹ́ẹ̀lì kan ṣoṣo. Àrùn náà ń fa ikú ní pàtàkì nípasẹ̀ àwọn iṣan ẹ̀jẹ̀ tí ń gbé ẹ̀jẹ̀ kúrò lọ́kàn, egungun, àti ọ̀rá, ìwádìí náà sì ṣàyẹ̀wò fibroblasts nìkan pẹ̀lú àwòṣe iṣan dídán kan. Àwọn àsopọ̀ ara mìíràn lè hùwà lọ́nà tó yàtọ̀.

Ẹ̀kẹta, ìmúpadàbọ̀sípò núkílíọ̀sì wá láti ọ̀pọ̀ ọ̀sẹ̀ ìfarahàn tí kò dáwọ́ dúró sí ìfojúsùn iye nanomolar nínú omi ìtọ́dàgbà sẹ́ẹ̀lì. Ìfojúsùn iye nínú àwo kì í ṣe iye oògùn tí a ń fún ènìyàn, kò sì sí ohun kan nínú ìwé ìwádìí náà tí ó sọ 100 nanomolar nínú omi ìtọ́dàgbà di ètò lílo fún ènìyàn. Búlúù methylene ní bí ìdáhùn ṣe ń yí pẹ̀lú iye tí a lò àti àwọn àbùdá ààbò tirẹ̀ ní àwọn apá mìíràn ti ìṣègùn, ìwádìí yìí kò sì pèsè ìpìlẹ̀ kankan fún lílo rẹ̀ nílé. Àlàyé ààbò lápapọ̀ wà nínú ààbò búlúù methylene àti àwọn ipa ẹgbẹ́ rẹ̀.

Ẹ̀kẹrin, progeria kì í ṣe ogbó déédéé. Ó jẹ́ àrùn tí kò wọ́pọ̀, tí ìyípadà apilẹ̀ àbùdá kan ṣoṣo ń fà, tí ètò àtìlẹ́yìn núkílíọ̀sì rẹ̀ sì ń bà jẹ́ ní ọ̀nà pàtó kan. Àpapọ̀ kẹ́míkà tí ó dín ìbàjẹ́ pàtó yẹn kù nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì tí a tọ́ dàgbà kò sọ púpọ̀ nípa ogbó nínú àwọn ènìyàn tí wọn kò ní ìyípadà apilẹ̀ àbùdá náà. Àbùdá sẹ́ẹ̀lì náà jẹ́ ọ̀nà láti lóye ìbánisọ̀rọ̀ láàárín núkílíọ̀sì àti mitochondria, kì í ṣe àbájáde nípa gígùn ọjọ́ ayé.

Nítorí náà, àkótán tó tọ́ ní àwọn ipò tó dè é. Nínú fibroblasts progeria, progerin ń dín iṣẹ́ PGC-1alpha kù, ó sì ń fi mitochondria sílẹ̀ ní fífọ́ sí wẹ́wẹ́, ní lọ́ra, pẹ̀lú ọ̀pọ̀ ohun afẹ́fẹ́-oxidation àti agbára díẹ̀. Búlúù methylene ní ìfojúsùn iye kékeré mú àwọn ìwọ̀n iṣẹ́ mitochondria padà sípò nínú gbogbo àwọn sẹ́ẹ̀lì, ó sì tún tú progerin kúrò lára awọ núkílíọ̀sì nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì tó ní àrùn, pẹ̀lú ìmúpadàbọ̀sípò díẹ̀ fún ìrísí núkílíọ̀sì, heterochromatin, àti ìṣiṣẹ́ àwọn apilẹ̀ àbùdá. Ipa méjì yẹn mú kí ìwádìí náà yẹ fún mímọ̀ sí. Kò sọ búlúù methylene di ìtọ́jú fún progeria tàbí fún ogbó.