Búlúù methylene àti ALS: ìdí tí èsì fi yàtọ̀ láàárín àwọn àpẹẹrẹ ìdánwò

Wá ìsọfúnni nípa búlúù methylene àti ALS, ìwọ yóò sì rí ìsọ méjì tí ó dà bí ẹni pé wọ́n tako ara wọn. Ọ̀kan sọ pé àwọ̀ búlúù náà dáàbò bo àwọn sẹ́ẹ̀lì nafu nínú àwọn àpẹẹrẹ ALS. Èkejì sọ pé kò ṣe ohunkóhun nínú eku ALS kan. Àwọn ìsọ méjèèjì tọ́ka sí àwọn ìwé ìwádìí gidi, àwọn ìwé méjèèjì sì yẹ fún àkíyèsí tó jinlẹ̀. Ìtakora náà parẹ́ nígbà tí o bá sọ èrò tó wà lẹ́yìn ìdánwò kọ̀ọ̀kan kedere: àpẹẹrẹ náà ni ààlà ìsọ náà.

Èsì nínú kòkòrò kan jẹ́ ìsọ nípa kòkòrò kan. Èsì nínú ẹja tó wà ní ìpele ìdàgbàsókè àkọ́kọ́ jẹ́ ìsọ nípa irú ẹja bẹ́ẹ̀. Kò sí èyíkéyìí tó jẹ́ ìsọ nípa aláìsàn títí ìtẹ̀síwájú àrùn nínú ẹranko tó ń fún ọmọ ní ọmú yóò fi fi bẹ́ẹ̀ hàn. Àpilẹ̀kọ yìí fi àwọn ìwé ìwádìí méjì tí a sábà tọ́ka sí jù lọ wé ara wọn, kí o lè rí ìdí tí ìdáhùn wọn fi yàtọ̀.

Àwọn ìdánwò méjèèjì nínú tábìlì kan

Jẹ́ kí tábìlì yìí wà ní ṣíṣí bí o ṣe ń kà. Gbogbo ìyàtọ̀ pàtàkì láàárín àwọn ìwádìí náà wà nínú rẹ̀.

Àwọn àbùdá ìran yàtọ̀, àwọn irú ẹ̀dá yàtọ̀, ọ̀nà fífún oògùn yàtọ̀, àkókò yàtọ̀, àwọn ohun tí a díwọ̀n sì yàtọ̀. Àkójọpọ̀ àbùdá ìran jẹ́ ọ̀kan péré nínú ìyàtọ̀ márùn-ún, nítorí náà àwọn ìwádìí méjèèjì kò lè fi hàn pé búlúù methylene ń ṣiṣẹ́ lórí ọ̀nà kan pàtó nínú ALS. Wọ́n fi ohun tó ní ààlà díẹ̀ hàn, tí ó sì ṣì wúlò: ìmúpadàbọ̀ tó lágbára nígbà ìfarahàn tààrà ní kùtùkùtù nínú àwọn àpẹẹrẹ tó rọrùn kò tẹ̀ síwájú sínú gbogbo ìtẹ̀síwájú àrùn nínú ẹranko tó ń fún ọmọ ní ọmú tí a ń fún ní oògùn nípasẹ̀ ẹnu fún ìgbà pípẹ́.

Èsì rere: ohun tí ìwádìí kòkòrò àti ẹja fi hàn

Ìwádìí kòkòrò àti ẹja ti 2012 mú kí àwọn sẹ́ẹ̀lì nafu tó ń darí ìṣíkiri nínú kòkòrò ṣe TDP-43 tàbí FUS ènìyàn tó ti yí padà, wọ́n sì fi abẹ́rẹ́ gún mRNA ènìyàn tó ti yí padà sínú àwọn oyún ẹja. Àwọn wọ̀nyí jẹ́ àpẹẹrẹ ìpalára tí prótínì ń fà. Wọ́n tún àwọn ipa olóró prótínì tó ti yí padà ṣe lórí ìṣíkiri àti ìrísí sẹ́ẹ̀lì nafu láàárín àwọn ọjọ́, kì í ṣe gbogbo ìtẹ̀síwájú ALS nínú ènìyàn àgbà láàárín àwọn ọdún.

Ìtọ́jú bẹ̀rẹ̀ ní kùtùkùtù gan-an. Àwọn kòkòrò dàgbà lórí agar tó ní búlúù methylene láti ìgbà tí wọ́n ti yọ láti inú ẹyin. Àwọn oyún ẹja wà nínú omi oògùn láti alẹ́ dé òwúrọ̀, bẹ̀rẹ̀ ní wákàtí 24 lẹ́yìn ìdàpọ̀ ẹyin àti àtọ̀, a sì dán ìhùwàsí wọn wò ní nǹkan bí ọjọ́ méjì lẹ́yìn náà. Kò sí ìdènà láàárín ẹ̀jẹ̀ àti ọpọlọ tó dúró láàárín oògùn àti sẹ́ẹ̀lì nafu bí ó ṣe rí nínú ẹranko tó ń fún ọmọ ní ọmú, a kò sì díwọ̀n iye oògùn nínú omi ẹ̀jẹ̀ tàbí ọpọlọ.

Lábẹ́ àwọn ipò wọ̀nyẹn, àwọn ipa náà lágbára, wọ́n sì bá ara wọn mu. 6 àti 60 μM méjèèjì dín àìlè ṣíkiri tó ń pọ̀ sí i pẹ̀lú ọjọ́-orí kù nínú àwọn kòkòrò TDP-43 àti FUS. Ní ọjọ́ 12 lẹ́yìn tí wọ́n dàgbà, nǹkan bí 80 nínú ọgọ́rùn-ún àwọn kòkòrò TDP-43 tí a kò tọ́jú kò lè ṣíkiri, ní ìfiwéra pẹ̀lú nǹkan bí 10 nínú ọgọ́rùn-ún àwọn kòkòrò tí a tọ́jú láti ìgbà tí wọ́n ti yọ láti inú ẹyin. Àyẹ̀wò synapse tún tọ́ka sí ohun kan náà: àwọn kòkòrò TDP-43 ní ìdáhùn tó pọ̀ ju bó ṣe yẹ lọ sí aldicarb, oògùn kan tí a fi ń ṣàyẹ̀wò bí ìfiranṣẹ́ ṣe ń lọ láàárín nafu àti iṣan, búlúù methylene sì mú ìdáhùn náà sún padà sí èyí tó ṣe déédéé. Iye àwọn ẹ̀ka sẹ́ẹ̀lì nafu tó ń darí ìṣíkiri tí ń bàjẹ́ dín kù, ipa náà sì hàn gbangba jù lọ ní 60 μM. Nínú ẹja, wíwẹ̀ tí fífọwọ́ kàn wọ́n ń mú kí wọ́n ṣe sunwọ̀n sí i lọ́pọ̀lọpọ̀, àwọn axon tó ń darí ìṣíkiri tí ó ti kúrú sì tún dàgbà sí gígùn tó sún mọ́ déédéé ní 30 tàbí 60 μM, bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé ìmúpadàbọ̀ náà jẹ́ lápá kan dípò pípé.

Àwọn dátà másùnmáwo láti ọ̀dọ̀ àwọn aṣojú afẹ́fẹ́ oxygen tó ń fa ìyípadà kẹ́míkà bá ìtumọ̀ pé oògùn náà ń dènà oxidation mu. Àwọn kòkòrò àti ẹja tó ní àbùdá ìran tó ti yí padà ní àwọn ìwọ̀n aṣojú oxygen tó ń ṣe ìyípadà kẹ́míkà tí ó ga, àwọn ìwọ̀n náà sì dín kù pẹ̀lú ìtọ́jú. Àwọn kòkòrò déédéé tí a fún ní búlúù methylene sì wà láàyè pẹ́ púpọ̀ ju àwọn kòkòrò tí a kò tọ́jú lọ nígbà tí a fi wọ́n sí ohun tó ń mú oxidation pọ̀ sí i. Ṣùgbọ́n ààlà méjì ṣe pàtàkì. Àpapọ̀ iye prótínì TDP-43 àti FUS tó ti yí padà kò dín kù, ìwádìí náà kò sì díwọ̀n àwọn ìkójọpọ̀ prótínì ní tààrà. Nítorí náà, ó fi ìmúpadàbọ̀ iṣẹ́ hàn láì fi hàn pé àwọn ìkójọpọ̀ náà kúrò. Ẹnikẹ́ni tó ń tẹ̀ lé bí a ṣe sábà ń ṣàlàyé àwọn àbá nípa redox àti mitochondria yẹ kí ó wo ọ̀nà tí oògùn náà ń gbà ṣiṣẹ́ gẹ́gẹ́ bí ohun tí ẹ̀rí ń ṣe àtìlẹ́yìn fún, ṣùgbọ́n tí a kò tíì parí ìmúdájú rẹ̀.

Àkókò ni kúlẹ̀kúlẹ̀ tó kọ́ni lẹ́kọ̀ọ́ jù lọ. Nígbà tí àwọn òǹkọ̀wé dúró títí di ọjọ́ 5 lẹ́yìn tí àwọn kòkòrò dàgbà kí wọ́n tó bẹ̀rẹ̀ ìtọ́jú, ìwọ̀n àìlè ṣíkiri ní ọjọ́ 12 jẹ́ nǹkan bí 55 nínú ọgọ́rùn-ún dípò nǹkan bí 10 nínú ọgọ́rùn-ún pẹ̀lú ìtọ́jú láti ìgbà yíyọ láti inú ẹyin. Oògùn kan náà, kòkòrò kan náà, ìyípadà àbùdá ìran kan náà, ṣùgbọ́n ipa tó kéré púpọ̀ sí i. Ìfarahàn sí oògùn ní kùtùkùtù gẹ́gẹ́ bí ìdènà ló ṣàlàyé púpọ̀ nínú àǹfààní tó farahàn.

Èsì tí kò fi ipa hàn: ohun tí ìwádìí eku SOD1 fi hàn

Ìwádìí eku ti 2011 béèrè ìbéèrè tó le sí i nínú ètò tó muna sí i. Àwọn eku congenic SOD1 G93A ń tẹ̀ síwájú láti ìwárìrì ẹsẹ̀ ẹ̀yìn sí ìṣòro rírìn àti pípàdánù agbára ìdáhùn àdáni láti tún ara wọn dúró, títí dé òpin tí a ti pinnu ṣáájú. Ìtọ́jú bẹ̀rẹ̀ kí àwọn àmì àrùn tó hàn ní ọjọ́ 45, ó sì tẹ̀ síwájú lójoojúmọ́, pẹ̀lú àwọn olùwò tó ń ṣe ìṣirò ipò ètò nafu lórí òṣùwọ̀n 0 sí 6. Èyí jẹ́ ìdánwò gbogbo ìtẹ̀síwájú àrùn, èyí tó mú un sún mọ́ ohun tí aláìsàn yóò kà sí pàtàkì ju àwòrán ìwọ̀n àìlè ṣíkiri èyíkéyìí nínú kòkòrò lọ.

Àwọn ìdáhùn pàtàkì kò fi ipa hàn. Ìbẹ̀rẹ̀ àrùn lápapọ̀ dé ní ọjọ́ 121 nínú ẹgbẹ́ ìfiwéra, ní ìfiwéra pẹ̀lú ọjọ́ 124 pẹ̀lú búlúù methylene; ìyàtọ̀ náà kò ṣe pàtàkì ní ìṣirò. Ìwàláàyè títí dé ìpele ìkẹyìn jẹ́ ọjọ́ 167 ní ìfiwéra pẹ̀lú ọjọ́ 170, èyí náà kò sì ṣe pàtàkì ní ìṣirò. Àwọn abala kékeré díẹ̀ nínú àwọn àyẹ̀wò kejì ṣe àtìlẹ́yìn fún ìtọ́jú: àwọn eku abo ní ìdádúró nǹkan bí ọjọ́ 7 ní ìbẹ̀rẹ̀ àrùn, àwọn ẹranko tí a tọ́jú sì lo àkókò díẹ̀ sí i nínú àwọn ìpele tí kò le tó, àti àkókò díẹ̀ kù nínú àwọn ìpele tó le. Nítorí àwọn ẹgbẹ́ kékeré tí a pín sí akọ àti abo kéré, tí ìfiwéra àwọn ìpele sì pọ̀, ó yẹ kí a ka àwọn abala wọ̀nyẹn sí ohun tó ń dá àbá ìwádìí sílẹ̀ dípò ẹ̀rí ìmúdájú. A kò díwọ̀n iye sẹ́ẹ̀lì nafu, a kò ṣe àyẹ̀wò ìkójọpọ̀ SOD1, bẹ́ẹ̀ ni a kò díwọ̀n àmì oxidation tàbí ìgbóná àsopọ̀. Nítorí náà, ìwádìí náà kò tún lè sọ bóyá oògùn náà dé ibi tí ó yẹ kí ó ṣiṣẹ́ sí ṣùgbọ́n tí ó kùnà, tàbí pé kò kan àwọn ibi wọ̀nyẹn rárá ní ìwọ̀n oògùn yìí. Ìwọ̀n oògùn kan ṣoṣo ni a dán wò.

Àwọn òǹkọ̀wé fúnra wọn tọ́ka sí ààlà tó jinlẹ̀ jù lọ, tí ó kan ìtumọ̀ èsì ní ìhà méjèèjì. SOD1 G93A tó ní ọ̀pọ̀ ẹ̀dà dúró fún àrùn tí ìpalára SOD1 ń fà dáadáa, ṣùgbọ́n àrùn SOD1 jẹ́ apá kékeré nínú ALS tó ń jogún nínú ìdílé, ìṣe ẹ̀dá rẹ̀ sì yàtọ̀ sí ti ọ̀pọ̀ jù lọ àwọn àrùn tí kò ní àpẹẹrẹ ìjogún nínú ìdílé. Wọ́n dábàá pé kí a tún àwọn nkan tí a fẹ́ dán wò yẹ̀wò nínú àwọn àpẹẹrẹ ẹranko tó ń fún ọmọ ní ọmú tí ó dá lórí TDP-43. Àbá yẹn ti wá túbọ̀ díjú, nítorí àwọn òǹkọ̀wé ìwádìí kòkòrò àti ẹja sọ pé ìwádìí búlúù methylene mìíràn nínú eku TDP-43 náà kò mú èsì ìṣíkiri sunwọ̀n sí i. Nítorí náà, èròjà kan lè dà bí ẹni pé ó lágbára nínú ètò TDP-43 kan, kí ó sì má fi ipa hàn nínú ètò TDP-43 mìíràn. Ètò náà ṣe pàtàkì bí apilẹ̀ àbùdá ìran ṣe ṣe pàtàkì.

Ìdí tí ìmúlọsíwájú nínú kòkòrò tàbí ẹja kò fi lè fìdí àǹfààní fún aláìsàn múlẹ̀

Wo àpẹẹrẹ kọ̀ọ̀kan gẹ́gẹ́ bí ohun tó ń dá ìbéèrè ọ̀tọ̀ lóhùn.

Lákọ̀ọ́kọ́, ìṣe ẹ̀dá yàtọ̀. TDP-43 àti FUS jẹ́ àwọn prótínì tó ń so mọ́ nucleic acid, tí wọ́n sì ní àwọn ìbáṣepọ̀ àbùdá ìran kan náà nínú àwọn ètò tó rọrùn wọ̀nyí. Ní ìdàkejì, ìpalára SOD1 ń gbà ní àwọn ọ̀nà tó sún mọ́ ìpilẹ̀ rẹ̀ tí ó yàtọ̀ lápá kan. Oògùn tó dín másùnmáwo láti ọ̀dọ̀ prótínì kan kù kò pọn dandan kí ó dín èkejì kù. Àṣeyọrí nígbà tí oyún ń ṣe prótínì ju bó ṣe yẹ lọ kò sì pọn dandan kí ó sọ àsọtẹ́lẹ̀ àṣeyọrí nígbà ìbàjẹ́ nafu lọ́ra nínú àgbàlagbà, tí ìgbóná àsopọ̀, ipa àwọn sẹ́ẹ̀lì glia, àti ìrẹ̀wẹ̀sì gbogbo ara wà pẹ̀lú rẹ̀.

Èkejì, ìfarahàn sí oògùn yàtọ̀. Ìfarahàn tí ń bá a lọ nípa wíwà nínú ohun tó ní oògùn ní ìfojúsùn micromolar kì í ṣe fífún oògùn nípasẹ̀ ẹnu. Bí ìfun ṣe ń fa oògùn wọlé, bí ara ṣe ń yí i padà ní ìgbà àkọ́kọ́ tí ó kọjá, bí ó ṣe ń so mọ́ prótínì inú omi ẹ̀jẹ̀, bí ó ṣe ń wọ ọpọlọ, àti bí ara ṣe ń mú un kúrò, gbogbo wọn wà láàárín ìwọ̀n oògùn tí a gbé mì àti sẹ́ẹ̀lì nafu inú ọ̀pá-ẹ̀yìn tó ń darí ìṣíkiri. Kò sí èyíkéyìí nínú àwọn ìwádìí méjèèjì tó díwọ̀n iye oògùn nínú ètò nafu, nítorí náà kò sí èyíkéyìí tó lè so ìfojúsùn oògùn tirẹ̀ pọ̀ mọ́ ti èkejì.

Ẹ̀kẹta, àkókò yàtọ̀. Àǹfààní nínú kòkòrò àti ẹja sinmi lọ́pọ̀lọpọ̀ lórí ìtọ́jú kí ìbàjẹ́ àrùn tó kójọ. Ìtọ́jú eku náà bẹ̀rẹ̀ kí àwọn àmì àrùn tó hàn, èyí sì jẹ́ agbára ìwádìí náà. Síbẹ̀, ìtọ́jú ènìyàn yóò fẹ́rẹ̀ẹ́ máa bẹ̀rẹ̀ lẹ́yìn tí àwọn àmì àrùn bá ti hàn, èyí tó tún pẹ́ sí i. Àmì àǹfààní ìdènà nínú àyẹ̀wò oyún ọjọ́ méjì jẹ́ ibi ìbẹ̀rẹ̀ fún ìwádìí, kì í ṣe àpẹẹrẹ lílò nínú ìtọ́jú aláìsàn.

Ẹ̀kẹrin, àwọn ohun tí a díwọ̀n yàtọ̀. Àìlè ṣíkiri ní ọjọ́ 12, bí ara ṣe ń dáhùn sí aldicarb, gígùn axon ní micrometers, àti ìjìnnà tí ẹja wẹ̀ jẹ́ àwọn àbùdá tí ó sún mọ́ ipa àrùn tààrà. Ìbẹ̀rẹ̀ àrùn àti ìwàláàyè nínú ẹranko tó ń fún ọmọ ní ọmú kó gbogbo àwọn ìlànà inú ara tó ń ṣàtúnṣe àti àwọn tó ń mú ipò díjú jọ. Oògùn sábà máa ń yí àwọn ìwọ̀n tó sún mọ́ ipa àrùn tààrà padà láì yí ìwàláàyè padà. Ìdí nìyẹn tí àwọn ìwọ̀n àkókò títí ìṣẹ̀lẹ̀ kan yóò fi ṣẹlẹ̀ nínú ẹranko tó ń fún ọmọ ní ọmú fi wà.

Àwọn òǹkàwé tó fẹ́ àtòjọ àyẹ̀wò fún àkọlé ìròyìn tó kàn lè yá ọ̀kan láti bí a ṣe ń ka àwọn ìwádìí ṣáájú ìdánwò nínú ènìyàn: béèrè irú ẹ̀dá náà, apilẹ̀ àbùdá ìran tí a fi sínú rẹ̀, ìwọ̀n oògùn àti ọ̀nà fífún un, bóyá a díwọ̀n iye oògùn, ìgbà tí ìtọ́jú bẹ̀rẹ̀ ní ìbámu pẹ̀lú ìbàjẹ́ àrùn, bóyá ohun tí a díwọ̀n jẹ́ àbùdá fún àkókò kúkúrú tàbí gbogbo ìtẹ̀síwájú àrùn, àti bóyá a rí ipa náà lẹ́ẹ̀kan sí i ní yàrá ìwádìí kejì. Àkójọpọ̀ ẹ̀rí gbòòrò nípa búlúù methylene nínú ènìyàn ṣì ni ibi tí a yẹ kí a ṣàyẹ̀wò bóyá èyíkéyìí nínú àwọn àmì àkọ́kọ́ wọ̀nyí ti dàgbà di dátà ìtọ́jú aláìsàn.

Ohun tí èyí túmọ̀ sí fún àwọn aláìsàn àti ìdílé wọn

Kò sí ìlànà lílo búlúù methylene fún ALS tí a ti fìdí rẹ̀ múlẹ̀ tí ó jẹyọ láti àwọn ìwé ìwádìí wọ̀nyí. Ìwádìí tó rí èsì rere ń ṣe àtìlẹ́yìn fún ìwádìí síwájú sí i nípa àwọn ọ̀nà oxidation àti synapse nínú ìṣe ẹ̀dá TDP-43 àti FUS. Ìwádìí tí kò fi ipa hàn ń tako ìfojúsọ́nà pé fífún oògùn nípasẹ̀ ẹnu fún ìgbà pípẹ́ ní ìfarahàn yìí yóò yí ìtẹ̀síwájú àrùn irú SOD1 padà. Ní àpapọ̀, wọ́n ṣàlàyé àìbáramu láàárín àwọn àpẹẹrẹ, kì í ṣe ìmọ̀ràn ìtọ́jú.

Ààbò yẹ fún ìwòye tó fara balẹ̀ kan náà bí agbára oògùn láti ṣiṣẹ́. Àwọn ìwádìí ALS nínú eku kò sọ ohunkóhun nípa ìwọ̀n oògùn tó ní ààbò fún ènìyàn. Búlúù methylene sì ní àwọn ewu gidi nípasẹ̀ pípa àwọn sẹ́ẹ̀lì ẹ̀jẹ̀ pupa run nígbà àìtó G6PD, àti nípasẹ̀ ìpalára serotonin nígbà tí a bá lò ó pẹ̀lú àwọn oògùn tó ń ṣiṣẹ́ lórí serotonin. Ìfura àìtó G6PD, lílo oògùn ìsoríkọ́ lọ́wọ́lọ́wọ́, àti ìyípadà èyíkéyìí tí a ń gbèrò nínú oògùn yẹ kí ó wà nínú ìjíròrò pẹ̀lú oníṣègùn. Bákan náà ni àtúnyẹ̀wò àwọn dátà ààbò gbogbogbò fún búlúù methylene yẹ kí ó wáyé kí ẹnikẹ́ni tó gbé ìgbésẹ̀ lórí àwọn àkọlé ìròyìn yàrá ìwádìí.

Kókó pàtàkì náà lè wọ inú gbólóhùn kan. Búlúù methylene mú ìmúpadàbọ̀ tó lágbára wá pẹ̀lú ìfarahàn ní kùtùkùtù nínú àwọn àbùdá kòkòrò àti ẹja ní ìpele ìdàgbàsókè àkọ́kọ́ TDP-43 àti FUS, ṣùgbọ́n ó fẹ́rẹ̀ẹ́ má ní àǹfààní kankan lórí ìbẹ̀rẹ̀ àrùn tàbí ìwàláàyè nínú ìwádìí eku SOD1 tí a fún ní oògùn nípasẹ̀ ẹnu fún ìgbà pípẹ́. Nítorí náà, ìtumọ̀ òtítọ́ ni pé ẹ̀rí náà sinmi lórí àpẹẹrẹ tí a lò, kò sì ṣe àtìlẹ́yìn fún lílo rẹ̀ nínú àwọn aláìsàn.