מתילען בלוי און נעוראָטראַנסמיטערס: סעראָטאָנין, דאָפּאַמין, GABA און אַצעטילכאָלין

אַ פֿאַרשפּרייטער זאַץ וועגן מתילען בלוי זאָגט, אַז עס העכערט סעראָטאָנין, העכערט דאָפּאַמין, באַרויִקט GABA און שאַרפֿט אַצעטילכאָלין — אַלץ אויף איין מאָל. דער זאַץ באַהאַנדלט פֿיר באַזונדערע לאַבאָראַטאָרישע געפֿינסן ווי איין ווירקונג אין אַ מענטש. די וויסנשאַפֿטלעכע אַרטיקלען דערהינטער האָבן געמאָסטן פֿאַרשידענע צילן, אין פֿאַרשידענע פּרעפּאַראַטן, בײַ קאָנצענטראַציעס וואָס אונטערשיידן זיך מיט אַ פֿאַקטאָר פֿון בערך טויזנט. ווען מען צעטיילט די צילן, ווערט דאָס בילד סײַ מער אינטערעסאַנט סײַ מער אָפּגעהיט ווי דער איינציקער זאַץ דערלויבט.

דער אָרגאַניזירנדיקער געדאַנק איז פּשוט. אַ מאָלעקול וואָס בינדט זיך צו אַן ענזים אין אַ פּראָבירגלאָז האָט געטאָן איין זאַך: זיך געבונדן צו אַן ענזים אין אַ פּראָבירגלאָז. צי דאָס ענדערט דעם ניוואָ פֿון אַ נעוראָטראַנסמיטער אין אַ לעבעדיקן מוח, איז אָפּהענגיק פֿון דער קאָנצענטראַציע וואָס דערגרייכט די געוועב, פֿון דער כעמישער פֿאָרעם אין וועלכער דער מאָלעקול געפֿינט זיך ווען ער קומט אָן, און פֿון אַלץ אַנדערש וואָס דער מאָלעקול טוט בײַ דער זעלבער קאָנצענטראַציע. אין יעדן אָפּטייל אונטן בלײַבן די דאָזיקע דרײַ פֿראַגעס פֿאַרבונדן מיטן געפֿינס צו וועלכן זיי געהערן.

סעראָטאָנין: צוויי צילן, צוויי קאָנצענטראַציעס

פֿון די פֿיר סיסטעמען האָט סעראָטאָנין די שטאַרקסטע באַווײַזן, און זיי קומען פֿון צוויי באַזונדערע מאָלעקולאַרע צילן וואָס מען טאָר נישט צונויפֿמישן.

דער ערשטער ציל איז מאָנאָאַמין־אָקסידאַז טיפּ A, דער מיטאָכאָנדריאַלער ענזים וואָס צעברעכט סעראָטאָנין. מתילען בלוי העמט גערייניקטן מענטשלעכן MAO-A ווי אַ שטאַרק־בינדנדיקער העמער מיט אַ Ki פֿון בערך 27 נאַנאָמאָלאַר, בשעת MAO-B דאַרף אַ סך העכערע קאָנצענטראַציעס איידער עס ווערט באַווירקט, ווי געוויזן אין דער קינעטישער שטודיע וואָס האָט פֿאַרבונדן דעם פֿאַרבשטאָף מיט סעראָטאָנין־טאָקסיסיטעט. אַ פֿאַרבונדענע פֿאָרשונג־ריכטונג האָט געפֿונען די זעלבע סעלעקטיוויטעט אין דער פּינעאַלער געוועב פֿון ראַטן, וווּ די בלאָקאַדע פֿון MAO-A האָט געהעכערט אינדאָלן וואָס שטאַמען פֿון סעראָטאָנין, פֿאַרנידעריקט דעם סעראָטאָנין־מעטאַבאָליט 5-HIAA און געענדערט אַ סעראָטאָנין־פֿאַרבונדן רעפֿלעקס בײַ פֿראָשן זיך אומצוקערן אין אַ נאָרמאַלער שטעלע, ווי באַריכטעט אין דער שטודיע וועגן רעדאָקס־פֿאַרבשטאָפֿן און פּינעאַלע אינדאָלן. צוויי פֿאַרשידענע פּרעפּאַראַטן, די זעלבע ריכטונג: ווייניקער צעברעכונג, מער סעראָטאָנין בלײַבט וווּ דער ענזים וואָלט עס אַוועקגענומען.

דער צווייטער ציל איז דער סעראָטאָנין־טראַנספּאָרטער אַליין. אין צעלן וואָס עקספּרימירן דעם מענטשלעכן טראַנספּאָרטער האָט מתילען בלוי פֿאַרמינערט די אויפֿנאַמע סײַ פֿון אַ פֿלואָרעסצירנדיקן סובסטראַט סײַ פֿון מאַרקירטן סעראָטאָנין, מיט אַן IC50 פֿון בערך 1.4 מיקראָמאָלאַר, און האָט אונטערדריקט סעראָטאָנין־אַרויסגערופֿענע שטראָמען אין פּאַטש־קלאַמפּ־רעקאָרדירונגען, לויט דער דירעקטער כאַראַקטעריזאַציע פֿון מתילען בלוי בײַ SERT. די מחברים האָבן קאָנטראָלירט די קלאָרע אַלטערנאַטיווע דערקלערונגען און געפֿונען אַז די ווירקונג איז אומאָפּהענגיק פֿון cGMP־סיגנאַליזאַציע, קאַלציום־ענדערונגען און דער עקספּרעסיע פֿונעם טראַנספּאָרטער אויף דער צעל־אויבערפֿלאַך.

באַמערקט דעם חילוק צווישן די צוויי צאָלן. די העמונג פֿון MAO-A קומט פֿאָר בײַ נאַנאָמאָלאַרע קאָנצענטראַציעס. די העמונג פֿונעם טראַנספּאָרטער דאַרף בערך פֿופֿציק מאָל מער פֿאַרבשטאָף. אַ נידעריקע אויסשטעלונג וואָס ווירקט פֿול אויפֿן ענזים קען קוים אָנרירן דעם טראַנספּאָרטער. ווער עס פֿאַראייניקט זיי אין איין טענה וועגן סעראָטאָנין, מאַכט פֿון צוויי פֿאַרשידענע דאָזע־קייטן איין דורכשניט.

צי איינער פֿון די צילן איז וויכטיק בײַ אַ מענטש וואָס נעמט אַנדערע סעראָטאָנערגישע מעדיקאַמענטן, איז אַ מעדיקאַמענטן־פֿראַגע, און זי געהערט אין דעם וועגווײַזער וועגן מעדיקאַמענטן־אינטעראַקציעס. דער אַרטיקל מאַפּירט די צילן; יענע זײַט גיט די קלינישע עצות.

דאָפּאַמין: דער שוואַכסטער דירעקטער באַווײַז

בײַ דאָפּאַמין פֿאָדערט ערלעכקייט דעם גרעסטן צאַמגעהאַלט. עס איז נישטאָ קיין גוט באַשטעטיקטע שטודיע וואָס ווײַזט אַז מתילען בלוי בלאָקירט דעם דאָפּאַמין־טראַנספּאָרטער אָדער בינדט זיך דירעקט צו דאָפּאַמין־רעצעפּטאָרן. דער אָפֿט ציטירטער טראַנספּאָרטער־IC50 פֿון 1.4 מיקראָמאָלאַר געהערט צום סעראָטאָנין־טראַנספּאָרטער, נישט צו DAT, און מען טאָר אים קיינמאָל נישט איבערבאַצייכענען.

וואָס עס איז יאָ דאָ, איז אומדירעקט. ווײַל MAO־ענזימען מעטאַבאָליזירן אויך דאָפּאַמין, באַוואַרט די העמונג פֿון MAO דאָפּאַמין צוזאַמען מיט סעראָטאָנין און נאָראַדרענאַלין. אין מיטאָכאָנדריאַלע פּרעפּאַראַטן האָט מתילען בלוי בלאָקירט די דורך MAO-B פֿאַרמיטלטע פֿאַרוואַנדלונג פֿונעם נעוראָטאָקסין MPTP אין זײַן דאָפּאַמינערגישן גיפֿט, מיט אַ פּאָטענץ פֿאַרגלײַכלעך מיט דער פּאַרקינסאָן־מעדיצין דעפּרעניל, ווי באַשריבן אין דער שטודיע וועגן דער ביאָאַקטיוואַציע פֿון MPTP און אין פֿאַרבונדענער פֿאָרשונג וועגן MAO-B. פֿאָרשונג אויף חיות לייגט צו פֿראַגמענטן: אַן אומגעפֿער דרײַמאָליקע העכערונג פֿון דער באַזאַלער דאָפּאַמין־באַפֿרײַונג פֿון ראַטנישע סטריאַטום־שניטן בײַ 10 מיקראָמאָלאַר, אויסגעפֿאָרשט אין אַ קאָנטעקסט פֿון שטיקשטאָף־מאָנאָקסיד־סיגנאַליזאַציע און נישט ווי אַ טראַנספּאָרטער־בלאָקאַדע, און געמישטע רעגיאָנאַלע רעזולטאַטן נאָך סיסטעמישער דאָזירונג, ווען עטלעכע שטודיעס האָבן געפֿונען אַז סעראָטאָנין און נאָראַדרענאַלין שטײַגן, בשעת דאָפּאַמין ענדערט זיך קוים.

דעריבער איז די דאָפּאַמין־געשיכטע אמת, אָבער אומדירעקט. זי גייט דורך אַן ענזים וואָס באַאַרבעט עטלעכע מאָנאָאַמינען אויף איין מאָל, נישט דורך אַ דאָפּאַמין־ספּעציפֿישן אָנגריפֿספּונקט. יעדע טענה אַז מתילען בלוי העכערט דאָפּאַמין בײַ מענטשן שפּרינגט איבער דעם שריט, אין וועלכן דאָס איז טאַקע געוויזן געוואָרן.

GABA: בלאָקירן דעם ברעמז בײַם בינדונג־קעשענע

דער GABA־געפֿינס איז פּינקטלעך און גייט קעגן דעם פֿאַרבשטאָפֿס רעפּוטאַציע. אין צעלן וואָס עקספּרימירן מענטשלעכע GABA-A־רעצעפּטאָרן האָט מתילען בלוי געhemט GABA־אַרויסגערופֿענע שטראָמען אָנהייבנדיק בײַ בערך 3 מיקראָמאָלאַר, מיט אַן IC50 פֿון בערך 31 מיקראָמאָלאַר פֿאַר דער פֿאַרשפּרייטער alpha1-beta2-gamma2־קאָנפֿיגוראַציע, אין דער עלעקטראָפֿיזיאָלאָגישער שטודיע וואָס האָט מאַפּירט דעם ווירקונג־אָרט.

דאָס מאַפּירן פֿונעם אָרט איז דער ווערטפֿולער טייל. מוטאַציעס בײַם פּיקראָטאָקסין־אָרט האָבן איבערגעלאָזט די העמונג אומגעענדערט, און די בענזאָדיאַזעפּין־ און צינק־אָרטן זענען אויסגעשלאָסן געוואָרן דורך פֿאַרגלײַכן אונטעראיינסן. אַנשטאָט דעם האָבן מוטאַציעס בײַ צוויי אַמינאָזויער־רעסטן, וואָס זענען באַקאַנט ווי טיילן פֿונעם GABA־בינדונג־קעשענע אַליין, שטאַרק פֿאַרמינערט די בלאָקאַדע. דאָס באַצייכנט די ווירקונג ווי קאָנקורענטן אַנטאַגאָניזם בײַם אַגאָניסט־אָרט, אַנשטאָט אַלאָסטערישער מאָדולאַציע ערגעץ אַנדערש. די ווירקונג האָט זיך געהאַלטן איבער סינאַפּטישע און עקסטראַסינאַפּטישע קאָמבינאַציעס פֿון אונטעראיינסן און איז גיך פֿאַרשוווּנדן בײַם אויסוואַשן.

דאָס שאַפֿט אַן אמתן שפּאַנונג וואָס איז כּדאַי קלאָר אויסצוזאָגן. אַ מאָלעקול וואָס ווערט אויסגעפֿאָרשט פֿאַר שטיצע פֿונעם זכּרון אונטערדריקט אויך שנעלע העמענדיקע סיגנאַל־איבערטראָגונג אין אַ לאַבאָראַטאָרישער שיסל. צי די אונטערדריקונג קומט פֿאָר אין אַ לעבעדיקן מוח, איז אָפּהענגיק פֿון דער לאָקאַלער קאָנצענטראַציע, און 31 מיקראָמאָלאַר איז הויך אין פֿאַרגלײַך מיט רובֿ סיסטעמישע אויסשטעלונגען — אַ טעמע וואָס דער לעצטער אָפּטייל באַהאַנדלט. די שפּאַנונג אַליין איז דער געפֿינס; כּדי זי צו לייזן וואָלט מען געדאַרפֿט עקספּערימענטן וואָס קיינער האָט נאָך נישט דורכגעפֿירט.

אַצעטילכאָלין: צוויי אַנטקעגנגעזעצטע אָנגריפֿספּונקטן

בײַ אַצעטילכאָלין זענען דאָ צוויי געפֿינסן וואָס ציען אין אַנטקעגנגעזעצטע ריכטונגען, און דווקא דערפֿאַר מוז מען זיי באַריכטן באַזונדער.

פֿון איין זײַט העמט מתילען בלוי די ענזימען וואָס רייניקן אַוועק אַצעטילכאָלין. אַצעטילכאָלינעסטעראַז פֿון רויטע בלוטצעלן פֿון קי איז קאָנקורענטיש געhemט געוואָרן בײַ בערך 0.57 מיקראָמאָלאַר, דער רינדערישער ענזים בײַ בערך 0.42 מיקראָמאָלאַר, און מענטשלעכע פּלאַזמע־עסטעראַז־אַקטיוויטעט בײַ בערך 1.1 מיקראָמאָלאַר. בוטירילכאָלינעסטעראַז איז געhemט געוואָרן איבער אַ קייט פֿון בערך 0.4 ביז 5.3 מיקראָמאָלאַר, לויט דער מין און דעם פּרעפּאַראַט, ווי צונויפֿגעפֿאַסט אין דער איבערזיכט פֿון מתילען בלויס ווירקונגען אינעם נערוון־סיסטעם. אַ פּאַמעלעכערע אַוועקרייניקונג לאָזט מער טראַנסמיטער אין דער סינאַפּסע — די זעלבע לאָגיק וואָס שטייט הינטער עטלעכע באַשטעטיקטע אַלצהײַמער־מעדיקאַמענטן.

אָבער די כעמיע האָט אַ באַדינגונג. די אָקסידירטע בלויע פֿאָרעם העמט דעם ענזים; די רעדוצירטע קאָלירלאָזע פֿאָרעם טוט דאָס נישט. לאַנגע אינקובאַציעס, וואָס לאָזן דעם פֿאַרבשטאָף זיך רעדוצירן, געבן אַ שוואַכערע העמונג בלויז צוליב דער סיבה. יעדע מעסטונג־צאָל פֿאַר כאָלינעסטעראַז קומט מיט אַן אומזעעוודיקן בײַטעוודיקן פֿאַקטאָר: וויפֿל פֿונעם פֿאַרבשטאָף איז נאָך געווען בלוי בײַם מעסטן.

פֿון דער אַנדערער זײַט בלאָקירט מתילען בלוי דעם alpha7־ניקאָטינישן רעצעפּטאָר, איינעם פֿון די אויפֿנעמער אויף וועלכע אַצעטילכאָלין ווירקט. מענטשלעכע alpha7־רעצעפּטאָרן, עקספּרימירט אין פֿראָש־אָאָציטן, זענען געhemט געוואָרן מיט אַן IC50 פֿון בערך 3.4 מיקראָמאָלאַר דורך נישט־קאָנקורענטן, וואָולטאַזש־אומאָפּהענגיקן אַנטאַגאָניזם וואָס האָט איבערגעלאָזט די אַגאָניסט־פּאָטענץ אומגעענדערט. 3 מיקראָמאָלאַר האָט עלימינירט כאָלין־געטריבענע סינאַפּטישע רעאַקציעס אין ראַטנישע היפּאָקאַמפּוס־שניטן, ווי די alpha7־רעצעפּטאָר־שטודיע באַריכטעט. אַזוי אַז בײַ ענלעכע נידעריקע מיקראָמאָלאַרע קאָנצענטראַציעס באַוואַרט דער פֿאַרבשטאָף סײַ דעם טראַנסמיטער סײַ שוואַכט ער אָפּ איינעם פֿון זײַנע רעצעפּטאָרן. די נעץ־ווירקונג אויף כאָלינערגישער סיגנאַליזאַציע קען מען נישט אַרויסלייענען פֿון איינעם פֿון די געפֿינסן אַליין. די אומקלאָרקייט פֿאַרבינדט זיך מיט דער ברייטערער אַלצהײַמער־ליטעראַטור און מיט דער פֿאַרבונדענער דיסקוסיע וועגן קאָגניטיווער און קרענק־פֿאָרשונג, אָן זיך דאָ צו לייזן.

דער פֿאַרגלײַך, אין איין אָרט

דרײַ גרייס־אָרדענונגען צעטיילן דעם סענסיטיווסטן ציל פֿונעם ווייניקסט סענסיטיוון. דער שפּאַן איז דער גאַנצער אַרטיקל אין איין טאַבעלע.

דערגרייכן די קאָנצענטראַציעס דעם מוח?

אַ צאָל פֿון אַ פּראָבירגלאָז מיינט גאָרנישט אָן אַ צאָל פֿון דער אויסשטעלונג דערנעבן. נאָך אַן אינטראַווענאָזן באָלוס פֿון בערך 1.4 מג פּער קג האָט מען באַריכטעט דורכשניטלעכע מענטשלעכע פּלאַזמע־ניוואָען פֿון בערך 5 מיקראָמאָלאַר, בשעת אַן אָראַלע דאָזע פֿון 100 מג האָט געשאַפֿן ניוואָען אין גאַנץ בלוט פֿון בערך 0.08 מיקראָמאָלאַר אין דער זעלבער פֿאָרשונג־ליטעראַטור. פֿאָרשונג וועגן פֿאַרטיילונג בײַ ראַטן געפֿינט מוח־ניוואָען פֿון בערך צען ביז צוואַנציק מאָל די צירקולירנדיקע ניוואָען, כאָטש דאָס איז דער גאַנץ פֿאַרבשטאָף אין האָמאָגעניזירטער געוועב, נישט פֿרײַער אָקסידירטער פֿאַרבשטאָף בײַ אַ סינאַפּסע. בינדונג צו פּלאַזמע־פּראָטעינען פֿון בערך 94 פּראָצענט, צוזאַמען מיט דער פֿאַרטיילונג אין בלוטצעלן, פֿאַרקלענערט נאָך מער דעם פֿרײַען חלק.

ווען מען פֿאַרגלײַכט דאָס מיט דער טאַבעלע, איז דער מוסטער גראַדויִרט און נישט בינאַר. די העמונג פֿון MAO-A ליגט ווײַט אונטער טיפּישע אינטראַווענאָזע אויסשטעלונגען און איז פֿאַרמאַקאָלאָגיש גלייבלעך ווען דער פֿאַרבשטאָף ווערט געגעבן אויף דעם אופֿן. די כאָלינעסטעראַז־ און alpha7־ווירקונגען ליגן אין דער נידעריקער מיקראָמאָלאַרער קייט, מיט וועלכער אינטראַווענאָזע שפּיץ־ניוואָען דעקן זיך, אָבער וואָס געוויינטלעכע אָראַלע דאָזעס דערגרייכן אפֿשר נישט. דער GABA-A־IC50 פֿון 31 מיקראָמאָלאַר ליגט העכער רובֿ גלייבלעכע סיסטעמישע אויסשטעלונגען, וואָס מאַכט די דאָזיקע בלאָקאַדע די שווערסטע צו אָנווענדן אויף אַ גאַנצן מענטש. יעדע ריי אין דעם פֿאַרגלײַך דאַרף די זעלבע באַגרענעצונג: די באַטײַטיקע קאָנצענטראַציע איז דער פֿרײַער, אָקסידירטער, עקסטראַצעלולאַרער פֿאַרבשטאָף בײַם ציל — אַ קוואַנטיטעט וואָס קיין בלוט־נעמונג מעסט נישט דירעקט.

וואָס מען זאָל נישט אויספֿירן

קיין ריי אין דער טאַבעלע באַשטעטיקט נישט אַז מתילען בלוי העכערט אָדער פֿאַרנידעריקט אויף אַ פֿאָרויסזעעוודיקן אופֿן וועלכן עס איז נעוראָטראַנסמיטער אין אַ מענטש. ענזים־העמונג אין אַ גערייניקטן פּרעפּאַראַט, טראַנספּאָרטער־בלאָקאַדע אין אַ צעל־ליניע און רעצעפּטאָר־אַנטאַגאָניזם אין אַ שניט זענען יעדער מיט איין קאָנטראָלירטן שריט אָפּגערוקט פֿון דער סינאַפּטישער רעאַליטעט. דער כאָלינערגישער אָפּטייל ווײַזט ווי צוויי אמתע געפֿינסן קענען זיך קעגנזײַטיק אויסגלײַכן און לאָזן אומזיכערקייט. דער פֿאַראַנטוואָרטלעכער באַניץ פֿון דער זײַט איז ווי אַ מאַפּע פֿון אָנגריפֿספּונקטן, וואָס מען האָט געוויזן אַז דער מאָלעקול קען אָנכאַפּן, מיט דער אָנכאַפּ־שטאַרקייט באַצייכנט, כּדי די דיסקוסיע פֿון מעכאַניזמען זאָל בלײַבן פֿאַראַנקערט אין וואָס מען האָט טאַקע געמאָסטן. ווי די אָנגריפֿספּונקטן אינטעראַגירן מיט רעצעפּט־מעדיקאַמענטן איז די אחריות פֿונעם אינטעראַקציע־וועגווײַזער, צוזאַמען מיט ווײַטערדיקן קאָנטעקסט אין די יסודות פֿון פֿאַרמאַקאָלאָגיע און דעם באַגלייטנדיקן דערקלער־אַרטיקל וועגן מעכאַניזמען.