Nega metilen ko‘ki sinovlarida ko‘r usulni saqlash qiyin

O‘n uch ko‘ngillining har biri shaffof bo‘lmagan kapsulani yutadi, skanerga yotadi va xotiraga oid topshiriqlarni bajaradi. Xonadagi hech kim preparat kimga berilganini bilmaydi. Sinov hisobotida tadqiqot ikki tomonlama ko‘r usulda o‘tkazilgani aytiladi va o‘sha paytda bu tavsif to‘g‘ri. Keyin hamma uyiga ketadi va metilen ko‘kini olgan har bir ishtirokchi ko‘k rangli siydik chiqaradi. Sinov ko‘r usulda o‘tkazilganmi? Halol javob bu yorliqdan ko‘ra torroq: ayrim o‘lchovlar olinganida ko‘r usul saqlangan, boshqalari olinganida esa saqlanmagan. Metilen ko‘kining klinik sinovlarida ko‘r usulni saqlash mavzusi aynan shu farqdan iborat.

Preparat berilganda yashirish keyingi kuzatuv davomida niqoblash degani emas

Metodologlar tobora ko‘proq niqoblash deb atayotgan ko‘r usul natijani og‘dirishi mumkin bo‘lgan odamlar kimga qaysi davolash tayinlanganini bilmasligini anglatadi. Uch guruh muhim: ishtirokchilar, ular bilan muloqot qiladigan xodimlar va natijalarni baholaydigan odamlar. Tasodifiy taqsimlash va shaffof bo‘lmagan kapsula preparat berilayotgan paytda tayinlangan davolashni yashiradi. Ko‘pchilik o‘quvchi shu nuqtada o‘ylashdan to‘xtaydi — xato ham shunda.

Ko‘k bo‘yoq vaqt o‘tishi bilan ma’lumotni oshkor qiladi va har bir bunday oshkor bo‘lish turli guruhlarga turli paytda yetib boradi. Kapsula yutilayotganida rangni yashiradi. Bir necha soatdan keyin siydik bu ma’lumotni ishtirokchiga oshkor qiladi. Monitorlar uni xodimlarga bundan ham oldinroq ko‘rsatishi mumkin. Demak, metilen ko‘kini platsebo bilan taqqoslaydigan har qanday tadqiqot haqida to‘g‘ri savol sinov umuman ko‘r usulda o‘tkazilganmi, degan savol emas. Savol shuki: har bir o‘lchovga nisbatan kim nimani va qachon bilgan?

Qaysi belgilar tayinlangan davolashni oshkor qiladi

Oshkor qiluvchi belgilar jismoniy, dozaga bog‘liq va yaxshi hujjatlashtirilgan:

Ko‘k yoki ko‘kimtir yashil siydik. Og‘iz orqali qabul qilinadigan past dozalarda bu asosiy oshkor qiluvchi belgidir. U qabul qilingandan keyin bir necha soat ichida paydo bo‘ladi va odatda taxminan bir kun davom etadi. San Antonio funksional tasvirlash sinovida metilen ko‘kini olgan har bir ishtirokchi tasvirlash markazidan chiqqach ko‘k rangli siydik chiqarganini bildirgan, platsebo olganlarning hech biri esa rang o‘zgarishini bildirmagan. Siydikdagi bu belgi skanerlashdan keyin paydo bo‘lgan — quyida ayon bo‘ladiganidek, bu muhim.

Ko‘k najas va ko‘k til. Bular preparat og‘iz orqali qabul qilingandan keyin qisqa muddatga paydo bo‘ladi va ishtirokchilarga ham, ularni tekshirayotgan har kimga ham ko‘rinadi.

Teri va skleraning tus olishi. Vena ichiga yuboriladigan yuqoriroq dozalarda bo‘yoq teri va ko‘z oqlariga ko‘rinadigan rang beradi. Bu belgi faqat keyinchalik ishtirokchiga emas, tashrif vaqtidayoq xodimlarga ham ma’lum bo‘ladi.

Sensorlar ishiga xalaqit berish. Metilen ko‘ki pulsoksimetrlar ishlatadigan yorug‘likni yutadi, shuning uchun infuziya davomida kislorod bilan to‘yinganlik ko‘rsatkichlari ishonchsiz bo‘lib qoladi. King's College miya qon oqimi tadqiqotida jamoa aynan shu sababli kislorod bilan to‘yinganlikni kuzata olmagan. Bu bemor yonidagi xodimlar asbob orqali nimadir boshqacha ekanini bildiruvchi signal olganini anglatadi.

Asimmetriyaga e’tibor bering: bo‘yoq oshkor qiladigan hamma narsa bir yo‘nalishni ko‘rsatadi. Siydigi ko‘k bo‘lgan ishtirokchi preparatni olganini bilib oladi. Siydigi odatdagi rangda bo‘lgan ishtirokchi esa, agar platseboning o‘zi siydikni bo‘yash uchun ishlab chiqilmagan bo‘lsa, faqat metilen ko‘ki o‘rniga platsebo olgan bo‘lishi ehtimolini biladi. Hozirgacha sinab ko‘rilgan platsebolar siydikni bo‘yamaydi.

Sinovlarda amalda nimalar sinab ko‘rilgan

Tasvirlash sinovlarining usullar bo‘limlari eng yaxshi misol bo‘la oladi, chunki ularda qarshi choralar noodatiy darajada batafsil bayon qilingan. Past dozaga oid dalillarni kuzatib boradigan o‘quvchilar bu tadqiqotlarni xotira haqidagi adabiyotlardan taniydi.

San Antoniodagi ikki sinovda sog‘lom katta yoshli ishtirokchilar tasodifiy ravishda og‘iz orqali qabul qilinadigan 280 mg USP sifat darajasidagi metilen ko‘ki (taxminan 4 mg/kg) yoki FD&C Blue No. 2 oziq-ovqat bo‘yog‘idan iborat platsebo olishga taqsimlangan. Ular shaffof bo‘lmagan, tez ajralib chiqadigan kapsulalarga joylangan. Rangli platsebo preparat berilgan paytda kapsula tarkibiga o‘xshagan, ammo siydikni bo‘yamagan. Shunday qilib, taqlid aynan muhim bo‘lgan joyda ish bermagan. Buni bilgan Radiology sinovi jamoasi xulq-atvorga oid protokol qo‘shgan: ishtirokchilardan kapsulani qabul qilishdan oldin siydik chiqarish va tasvirlash seansi tugaguncha boshqa siydik chiqarmaslik so‘ralgan. Bundan maqsad aynan siydik rangining o‘zgarishi orqali ko‘r usul buzilishining oldini olish edi. Alohida tadqiqot hamshirasi tasodifiy taqsimlash kalitini ketma-ket belgilangan idishlarda saqlagan va tadqiqotning boshqa hech bir qismida qatnashmagan. Multimodal tasvirlash hisobotiga ko‘ra, ishtirokchilar, hamshiralar va natijalarni baholovchilar uchun ko‘r usul tahlil tugaguncha saqlangan. Unga hamroh bog‘lanishlar tadqiqoti ham xuddi shu dizayndan foydalangan va keyingi holatni bir xil tasvirlagan: markazdan chiqqach siydik rangining vaqtincha o‘zgarishini faqat metilen ko‘ki guruhi payqagan.

King's College tadqiqoti boshqacha va ochiqroq yo‘l tutgan. Sakkiz sog‘lom ko‘ngillining har biri alohida kunlarda tasodifiy tartibda glyukoza platsebo infuziyasini va vena ichiga yuboriladigan metilen ko‘kining ikki dozasini (0.5 va 1 mg/kg) olgan. Dizayn bir tomonlama ko‘r usuldagi va bir ishtirokchi doirasida taqqoslashga asoslangan deb ko‘rsatilgan: tadqiqotchilar nima yuborilganini bilgan va qon oqimi va metabolizm haqidagi maqolada bayon qilinganidek, har bir ishtirokchi seanslar orasida o‘ziga taqqoslash vazifasini bajargan. Vena ichiga ko‘k bo‘yoq yuborilganda tashriflar davomida ishtirokchilar uchun davolash turi niqoblangan holda qoladi, degan da’vo qilinmagan.

Psixiatriyaga oid eski adabiyotlar uchinchi strategiyani ko‘rsatadi: faol nazorat sifatida past dozadan foydalanish. Manik-depressiv psixoz uchun metilen ko‘kining ikki yillik almashinuvli sinovida kuniga taxminan 300 mg bilan taqqoslash uchun nazorat sharti sifatida kuniga 15 mg ishlatilgan. Bu tafsilot qon oqimi va metabolizm haqidagi maqolaning muhokama bo‘limida keltirilgan. Keyinchalik Altsgeymer kasalligi uchun metilen ko‘ki hosilasi ustida olib borilgan ishda dastlab nazorat sifatida mo‘ljallangan past dozadan foydalanilgan va u davolash kabi ta’sir ko‘rsatgani aniqlangan. Past dozali nazorat nojo‘ya ta’sirlar va ko‘rinadigan belgilarni inert kapsulaga qaraganda ancha yaxshiroq taqlid qiladi, ammo bu muhim cheklovni qabul qilish demakdir: sinov faqat dozalar orasidagi farqni baholashi mumkin, preparatning hech narsa berilmagan holatga nisbatan ta’sirini emas.

Rangli platsebo g‘oyasining eng keskin tekshiruvi tashqi ko‘rinishi bir xil kapsulalarda og‘iz orqali qabul qilinadigan 260 mg metilen ko‘kini indigokarmin platsebo bilan taqqoslagan PTSD sinovidan keladi. Rang o‘zgarishini susaytirish uchun ishtirokchilar hatto suv ichishga undalgan. Shunga qaramay, Telch va hamkasblarining so‘nish sinovida metilen ko‘ki guruhining 95.6 foizi, platsebo guruhining esa 21.1 foizi siydik rangi o‘zgarganini bildirgan. Kapsuladagi bo‘yoq dori shakliga mos keladi. U ishtirokchi boshdan kechiradigan holatga mos kelmaydi.

Sinov usullarini taqqoslash: har bir tomon nimani kuzata olgan

Bu jadval maqolaning ixcham ko‘rinishidir. Har bir qatorni baho sifatida emas, vaqt ketma-ketligi sifatida o‘qing.

Ikki qonuniyat ajralib turadi. Birinchidan, uchala tadqiqotning hech biri niqoblash muvaffaqiyatini rasman tekshirmagan, masalan, yakunda ishtirokchilardan qaysi davolashni olganini taxmin qilishni so‘ramagan. Ko‘r usul qo‘llangani haqidagi bayonot protsedura tavsifidir; taxminlarni tekshirish testi esa natijaga oid dalil bo‘lib, bu dalil yo‘q. Bu bo‘shliq faqat shu bo‘yoqqa xos emas, balki umumiydir: Fergusson va hamkasblari xabar berganidek, platsebo bilan nazorat qilingan 191 sinov sharhida faqat taxminan 2 foizi ham ishtirokchilarda, ham tadqiqotchilar yoki baholovchilarda ko‘r usul muvaffaqiyatini baholagani aniqlangan. Ikkinchidan, og‘iz orqali qabul qilish sinovlarida vaqt omili da’voning bir qismini saqlab qoladi: oshkor qiluvchi belgi skaner ma’lumotlari yig‘ilgandan keyin paydo bo‘lgan. Demak, tasvirlashdagi yakuniy ko‘rsatkichlar niqoblash saqlangan bo‘lishi mumkin bo‘lgan paytda o‘lchangan, keyinroq baholangan ko‘rsatkichlar esa bunday emas.

Taxminlarni tekshirish mumkin va metilen ko‘kining bir sinovi buni qanday qilishni ko‘rsatadi. Diskdan kelib chiqadigan og‘riq uchun disk ichiga inʼeksiya sinovida bemorlarga yuboriladigan eritmani ko‘rishga yo‘l qo‘yilmagan va keyin ulardan qaysi davolashni olgan deb o‘ylashi so‘ralgan. Kallewaard sinovi hisobotiga ko‘ra, har bir guruhdagi bemorlarning taxminan to‘rtdan uch qismi bilmasligini aytgan, guruhlar orasida statistik jihatdan ahamiyatli farq bo‘lmagan. Bu usullar bo‘limida ikki tomonlama ko‘r usul deb yozishdan sifat jihatidan farq qiladi. Aynan shu maqsad uchun rasmiy indekslar mavjud, xususan, Bang va hamkasblari tavsiflagan Bang ko‘r usul indeksi.

Nega kutishlar va baholovchilarning ta’siri bir xil emas

Ishtirokchi qaysi davolashni olganini anglab yetgach, kutish ta’siri asosan subyektiv yakuniy ko‘rsatkichlarda jamlanadi: quvvat va kayfiyat baholari, alomatlar shkalalari, sarflangan harakatga bog‘liq topshiriqlar. King's College tadqiqotidagi subyektiv baholar bu zaiflikni ko‘rsatadi. Ishtirokchilar har bir infuziyadan keyin quvvat, kayfiyat va og‘riqni baholagan. O‘sha paytda bo‘yoqni olgan har kim buni bilishi uchun yetarli asosga ega bo‘lgan. Maqolada pastroq dozada quvvat baholari yuqoriroq bo‘lgani va doza oshishi bilan og‘riq baholari ham oshgani bildirilgan. Bu ko‘rsatkichlar farmakologik ta’sir, kutish yoki ikkalasining natijasi bo‘lishi mumkin va tadqiqot dizayni ularni ajrata olmaydi.

Obyektiv yakuniy ko‘rsatkichlar kutish ta’siriga boshqacha qarshilik ko‘rsatadi. Ishtirokchi faqat xohishi bilan skanerda qonning kislorodlanish manzarasini yuzaga keltira olmaydi. Shu sababli, niqoblash mukammal bo‘lmasa ham, tasvirlash natijalari qiymatining katta qismini saqlab qoladi. Ammo obyektivlik ta’sirdan xoli bo‘lish degani emas. Tahlil jarayonlari hududlarni tanlash, chegaraviy qiymatlar va modellarni tanlashni o‘z ichiga oladi. Kim qaysi davolashni olganini biladigan tahlilchi bu tanlovlarni o‘zi ma’qul ko‘rgan natija tomon yo‘naltirishi mumkin. San Antonio jamoalari ko‘r usulni tahlil bosqichi davomida ham saqlab, bu bo‘shliqni yopgan. Ularning usullar bo‘limidagi shu bitta jumla annotatsiyalaridagi ikki tomonlama ko‘r usul degan iboradan ko‘ra ko‘proq ahamiyatga ega.

Bo‘yoq kabi ta’sir vositalari uchun standart usullar to‘plami bevosita shundan kelib chiqadi: natijalarni baholaydigan odamlarni preparatni beradigan odamlardan ajrating, ishtirokchilar bilan muloqotda standartlashtirilgan matnlardan foydalaning, imkon bo‘lsa, oshkor qiluvchi belgi paydo bo‘lishidan oldin o‘lchanadigan birlamchi yakuniy ko‘rsatkichlarni tanlang va niqoblash saqlanganini shunchaki ta’kidlash o‘rniga, yakunda tegishli indeks bilan taxmin so‘rovnomasini o‘tkazing. Xotira sinovi natijalarini aynan shunday, har bir yakuniy ko‘rsatkichni alohida ko‘rib o‘qish kerak.

Ko‘r usul haqidagi bayonotni besh daqiqada qanday o‘qish mumkin

Bu tekshiruv ro‘yxatini metilen ko‘kining har qanday sinoviga qo‘llang. Javoblarni butun maqolani qabul qilish yoki rad etish mezoni emas, har bir yakuniy ko‘rsatkichni alohida talqin qilishga tuzatish sifatida ko‘ring:

1. Nazorat aynan nimadan iborat bo‘lgan: inert kapsula, rangli platsebo yoki past doza? Siydikni bo‘yamaydigan rangli kapsula faqat preparat berilayotgan paytdagi tashqi ko‘rinishni moslashtiradi.
2. Preparat berilayotgan paytda tayinlangan davolash yashirilganmi: shaffof bo‘lmagan kapsulalar, niqoblangan infuziyalar, mustaqil tasodifiy taqsimlash ishlatilganmi?
3. Mualliflar bo‘yoqning oshkor qiluvchi belgilarini tan olganmi va ularga qarshi rejalashtirilgan siydik chiqarish yoki xodimlarning alohida vazifalari kabi protokol qo‘shganmi?
4. Kim uchun va qachongacha ko‘r usul saqlangani aytilgan: preparat berilguncha, baholashgacha, tahlilgacha? Tahlildan oldin tugaydigan ko‘r usul tahlil davomida ham saqlanadigan ko‘r usuldan zaifroq.
5. Birlamchi yakuniy ko‘rsatkich subyektivmi yoki obyektivmi va u oshkor qiluvchi belgidan oldinmi yoki keyin o‘lchangan? Skaner ichida olingan ma’lumotlar bilan tashrifdan keyingi baholar bu chiziqning qarama-qarshi tomonlarida turadi.
6. Kimdir niqoblash muvaffaqiyatli bo‘lganini tekshirganmi: taxminlar ulushi, ko‘r usul indeksi yoki dizayn nomidan tashqari boshqa biror tekshiruv bormi?

Bo‘yoq xolis sinovlarni imkonsiz qilmaydi. U faqat ko‘r usul degan bitta iborani umumiy tavsif uchun yetarli bo‘lmaydigan qiladi. Bo‘yoqning tanadagi xususiyatlari ma’lumot oshkor bo‘lishini muqarrar qiladi. Xavfsizlik profiliga oid adabiyotlar esa oshkor qiluvchi belgilar tasodifiy hodisalar emas, odatiy farmakologik ta’sir ekanini tasdiqlaydi. Shuning uchun usullar bo‘limini kim nimani va qachon ko‘ra olganining vaqt ketma-ketligi sifatida o‘qing. O‘lchov ko‘k siydik paydo bo‘lishidan oldin olingan bo‘lsa, unga ko‘proq ishoning. Keyin olingan bo‘lsa, ishonch darajasini shunga yarasha kamaytiring va bo‘yoq ta’sir qila olmaydigan yakuniy ko‘rsatkichlar bilan natija takroran tasdiqlanishini talab qiling.