ماقالە
مېتىلېن كۆكى ۋە پروگېرىيە: ھۈجەيرە قېرىش مودېلىدىن ئېلىنغان ساۋاقلار
بىر گېندىكى بىرلا ھەرپنىڭ ئۆزگىرىشى بالىلارنى كىشىنى چۆچۈتىدىغان سۈرئەتتە قېرىتىدۇ. چاچ چۈشۈش، بوغۇملار قېتىشىش، ئارتېرىيەلەر تارىيىش ۋە ئۆمۈر مۆلچەرىنىڭ ئون نەچچە ياش بىلەنلا چەكلىنىشى. بۇ كېسەللىك خاتچىنسون–گىلفورد پروگېرىيە ئۇنىۋېرسال كېسەللىك ئالامىتىدۇر. ئۇنىڭغا ئائىت تەتقىقاتلار يىللار بويى ئۆزگەرگەن ئاقسىل زىيان يەتكۈزىدىغان جاي — ھۈجەيرە يادروسىغا مەركەزلەشكەن. مارىلاند ئۇنىۋېرسىتېتىنىڭ 2016-يىلدىكى بىر تەتقىقاتى باشقىچە سوئال قويدى: بۇ ھۈجەيرىلەردىكى مىتوخوندرىيەلەر قانداق ھالەتتە؟ بۇ سوئالنىڭ جاۋابى ھۈجەيرىنىڭ ئىككى بۆلمىسىنى بىر-بىرىگە باغلىدى، بىر ئەسىرلىك تارىخقا ئىگە كۆك بوياق بولسا ھەر ئىككىسىگە تەسىر كۆرسەتتى.
بۇ تەتقىقات شيۇڭ ۋە خىزمەتداشلىرى تەرىپىدىن ئېلىپ بېرىلىپ، 2016-يىلى Aging Cell ژۇرنىلىدا ئېلان قىلىنغان. ئۇ پۈتۈنلەي ئۆستۈرۈلگەن ھۈجەيرىلەردە ئىشلەنگەن. تۆۋەندىكى بارلىق مەزمۇننى چۈشىنىشنىڭ ئاساسى دەل مۇشۇ پاكىت. بايقاشلار ھەقىقىي ۋە كونكرېت. ئۇلارنىڭ ھەرقانداق داۋالاشتىن قانچىلىك يىراق ئىكەنلىكىمۇ شۇنچىلىك ئېنىق.
مودېل: بىر ئۆزگىرىش، بىر يېپىشقاق ئاقسىل
پروگېرىيە LMNA گېنىنىڭ 1824-ئورنىدىكى C نىڭ T غا ئالمىشىشىدىن باشلىنىدۇ. بۇ ئۆزگىرىش ئامىنو كىسلاتانى ئۆزگەرتمەيدۇ. ئۇ يوشۇرۇن بىر كېسىپ ئۇلاش ئورنىنى ئاكتىپلاشتۇرىدۇ، نەتىجىدە لامىن A ئاقسىلىدىن 50 ئامىنو كىسلاتا چىقىرىۋېتىلىدۇ. پروگېرىن دەپ ئاتىلىدىغان بۇ قىسقارغان مەھسۇلات، نورمال ئەھۋالدا ھۈجەيرىنىڭ ئۇنىڭ فارنېسىل مەھكەملىگۈچى گۇرۇپپىسىنى ئېلىۋېتىشىگە يول قويىدىغان كېسىلىش ئورنىدىن ئايرىلىپ قالىدۇ. شۇڭا پروگېرىن دائىم فارنېسىل باغلانغان ھالەتتە قېلىپ، ئىچكى يادرو پەردىسىگە چاپلىشىپ تۇرىدۇ؛ نورمال لامىن A بولسا بۇ جايدا باغلىنىش ۋە ئايرىلىش دەۋرىنى باشتىن كەچۈرىدۇ.
يادروغا بولغان ئاقىۋەتلەر ياخشى خاتىرىلەنگەن بولۇپ، مىكروسكوپ ئاستىدا كۆرۈلىدۇ. يادرو سىلىق تۇخۇمسۇمان شەكلىنى ساقلاشنىڭ ئورنىغا، سىرتقا دۆڭچىيىپ قورۇقلىشىدۇ. ئادەتتە يادرو چېتىنى بويلاپ ئورۇنلىشىدىغان، زىچ ئورالغان ۋە ئىپادىلەنمەيدىغان DNA دىن تەركىب تاپقان گېتېروخروماتىن شالاڭلىشىدۇ. مىڭلىغان گېننىڭ ئىپادىلىنىشى ئۆزگىرىدۇ. يادرو لامىناسىنى تام قەغىزىنىڭ كەينىدىكى تىرەك قۇرۇلمىسى دەپ تەسەۋۋۇر قىلىڭ: بىر تىرەك پارچىسى خاتا ئورۇنغا كەپشەرلىنىپ قالسا، تام دۆڭچىيىدۇ ۋە پۈتۈن ئۆيدىكى تام قەغىزىنىڭ نەقىشى بۇرمىلىنىدۇ.
تەتقىقاتتا پروگېرىيە بىمارلىرىدىن ئېلىنغان تېرە فىبروبلاستلىرى، قايتا كۆچۈرۈپ ئۆستۈرۈش قېتىم سانى ماسلاشتۇرۇلغان كونترول ھۈجەيرىلىرى بىلەن بىللە ئىشلىتىلگەن. بۇنىڭدىن باشقا، نورمال فىبروبلاستلار بىۋاسىتە پروگېرىن ئىشلەپچىقىرىدىغان قىلىپ ئۆزگەرتىلگەن ئىككىنچى بىر ھۈجەيرە لىنىيەسىمۇ ئىشلىتىلگەن. ئۆزگەرتىلگەن ھۈجەيرىلەردىمۇ ئوخشاش نۇقسانلار پەيدا بولغان. بۇ، سەۋەبنىڭ بىمارلارنىڭ ئىلگىرىكى ئەھۋالى ياكى ھۈجەيرىلەرنىڭ ئۆستۈرۈلگەن ۋاقتى ئەمەس، بەلكى پروگېرىن ئىكەنلىكىنى كۆرسىتىدۇ. ئېغىرلىق دەرىجىسى مىقدارغا ئەگىشىپ ئۆزگەرگەن: پروگېرىننى كۆپرەك ئىپادىلىگەن لىنىيەدە بارلىق جەھەتلەردىن ئېغىرراق نۇقسانلار كۆرۈلگەن.
مىتوخوندرىيەلەر قانداق ھالەتتە ئىدى
ساغلام فىبروبلاستلاردىكى مىتوخوندرىيەلەر يادرو ئەتراپىدا شاخلىنىدىغان تور ھاسىل قىلىدۇ؛ ئۇلار ھۈجەيرە ئىسكىلىتى يوللىرىنى بويلاپ ھەرىكەتلىنىدىغان ئۇزۇن نەيچىلەر شەكلىدە بولىدۇ. پروگېرىيە لىنىيەلىرىدە بۇ تور يوقاپ كەتكەن. مىتوخوندرىيەلەرنىڭ پارچىلانغان قىسمىنىڭ نىسبىتى يۇقىرىراق بولۇپ، نۇرغۇنى ئىششىغان؛ ئېلېكترون مىكروسكوپىدا ئېغىر زەخىملەنگەن ئورگانېللارنىڭ تەخمىنەن ئىككى ھەسسە كۆپەيگەنلىكى كۆرۈلگەن. ۋاقىت ئارىلىقى بىلەن تارتىلغان سۈرەتلەر ئۇلارنىڭ كونترول ھۈجەيرىلىرىدىكىگە قارىغاندا قىسقىراق مۇساپىدە، ئاستىراق سۈرئەتتە ھەرىكەت قىلغانلىقىنى كۆرسەتكەن.
ئىقتىدارمۇ شەكىلگە ئەگىشىپ ئۆزگەرگەن. مىتوخوندرىيەدىكى دەرىجىدىن تاشقىرى ئوكسىد ۋە پۈتۈن ھۈجەيرىدىكى ئوكسىدلىغۇچى ماددىلارنىڭ سەۋىيەسى ئۆرلىگەن. پەردە پوتېنسىيالى بۇزۇلغان ھۈجەيرىلەر كۆپەيگەن. ATP ئىشلەپچىقىرىش تۆۋەنلىگەن. بۇلارنى ئايرىم قارىغاندا ھېچبىرى ھەيران قالارلىق ئەمەس، چۈنكى زەخىملەنگەن مىتوخوندرىيەلەر رېئاكتىپ ئوكسىگېن تۈرلىرىنى سىرتقا چىقىرىدۇ ۋە ئېنېرگىيەنى ئازراق ئىشلەپچىقىرىدۇ. يېڭىلىق بولغىنى ئوتتۇرىغا قويۇلغان سەۋەب ئىدى. NRF1، TFAM ھەمدە بىرىكىش ۋە بۆلۈنۈشنى تەڭشىگۈچى MFN1، MFN2، OPA1، FIS1 ۋە DRP1 قاتارلىق تۆۋەن ئېقىمدىكى ئامىللار ئارقىلىق مىتوخوندرىيەنىڭ يېڭىدىن ھاسىل بولۇشىنى ئىلگىرى سۈرىدىغان ترانسكرىپسىيە ئورتاق ئاكتىپلاشتۇرغۇچىسى PGC-1alpha پروگېرىيە ھۈجەيرىلىرىدە mRNA سەۋىيەسىدە تەخمىنەن سەككىز ھەسسە تۆۋەنلىگەن، ئاقسىل مىقدارىمۇ شۇنىڭغا ماس ئازايغان. پروگېرىن مىتوخوندرىيەنى ھاسىل قىلىش ۋە ساقلاپ تۇرۇشنىڭ ئاساسلىق ئالماشتۇرغۇچىسىنى بېسىۋاتقاندەك كۆرۈنگەن. يادرو لامىناسىنىڭ زەخىملىنىشى بىلەن ئېنېرگىيە مېتابولىزمى ئوتتۇرىسىدىكى بۇ باغلىنىش، مىتوخوندرىيەنىڭ ئېنېرگىيە ئىشلەپچىقىرىشى ھەققىدىكى تېخىمۇ كەڭ چۈشەندۈرۈشنىڭ بىر قىسمىدۇر؛ ئوخشاش تەڭپۇڭلۇقنىڭ ئوكسىدلىغۇچى ماددىلارغا ئائىت تەرىپى بولسا ئوكسىدلىنىش بېسىمى ۋە ROS نى كونترول قىلىش مەزمۇنىدا بايان قىلىنىدۇ.
مېتىلېن كۆكى نېمىنى ئۆزگەرتتى
تەتقىقاتچىلار ھۈجەيرىلەرگە تۆۋەن قويۇقلۇقتىكى 100 nanomolar مېتىلېن كۆكىنى ھەپتىلەر بويى ئۈزلۈكسىز قوللانغان. ھۈجەيرە ئۆستۈرۈش نۇقتىسىدىن ئېيتقاندا، بۇ قىسقا مۇددەتلىك دورا تەسىرى ئەمەس، بەلكى ئۇزۇن ۋە مۇلايىم تەسىرلەندۈرۈشتۇر. مېتىلېن كۆكى ئوكسىدلانغان ۋە قايتۇرۇلغان شەكىللىرى ئارىسىدا دەۋرىي ئالمىشىدۇ ھەمدە مىتوخوندرىيە ئىچىدە ئېلېكترون توشۇيالايدۇ. شۇڭا ئۇ بىر ئوكسىدلىغۇچى ماددىنى نېيتراللاشتۇرغاندا سەرپ بولۇپ كېتىدىغان ئادەتتىكى ئوكسىدلىنىشقا قارشى ماددا ئەمەس، بەلكى مىتوخوندرىيەنى نىشانلىغان ئوكسىدلىنىش–قايتۇرۇلۇش بىرىكمىسى دەپ تەسۋىرلىنىدۇ.
نورمال ۋە پروگېرىيە ھۈجەيرىلىرىنىڭ ھەر ئىككىسىدىكى مىتوخوندرىيەلەر ئىنكاس قايتۇرغان. ATP ئۆرلىگەن، ئوكسىدلىغۇچى ماددىلارنىڭ سەۋىيەسى تۆۋەنلىگەن ۋە ئېغىر نۇقسانلىق مىتوخوندرىيەلەرنىڭ نىسبىتى ئازايغان. PGC-1alpha نىڭ ئىپادىلىنىشى، ئۇنىڭ تۆۋەن ئېقىمدىكى بەزى نىشانلىرى بىلەن بىللە، قىسمەن ئەسلىگە كەلگەن. بۇ يەرگىچە كۆرۈلگىنى پروگېرىيەگىلا خاس ئەمەس، بەلكى مىتوخوندرىيەنى ئومۇميۈزلۈك قوللاش تەسىرىدۇر.
يادروغا ئائىت نەتىجىلەر ھەيران قالارلىق بولۇپ، ئۇلار كېسەللىككە ئۇچرىغان ھۈجەيرىلەرگىلا خاس ئىدى. شەكىلنى مىقدارلاشتۇرۇپ تەھلىل قىلىش يادرو يۈزىنىڭ دۆڭچىيىشى ئازايغانلىقىنى كۆرسەتكەن. لامىن A ۋە C نىڭ ئومۇمىي مىقدارى ئۆرلىگەن. ئەڭ كۆرۈنەرلىك بولغىنى پروگېرىننىڭ قايتا تەقسىملىنىشى ئىدى: بىر تەرەپ قىلىنمىغان پروگېرىيە ھۈجەيرىلىرىدە پروگېرىننىڭ پەقەت تەخمىنەن 30 پىرسەنتىلا يادرو پلازمىسىنىڭ ئېرىشچان قىسمىدا بولۇپ، قالغانلىرى پەردىگە مەھكەم باغلانغان ئىدى. بىر تەرەپ قىلىنغاندىن كېيىن ئېرىشچان قىسمىنىڭ نىسبىتى تەخمىنەن 65 پىرسەنتكە ئۆرلەپ، نورمال لامىننىڭ ھالىتىگە يېقىنلاشقان. پەردىدىن بوشىغان پروگېرىن ئۆزىگە قوشنا ئاقسىللارنى ئازراق تارتىپ تۇرىدۇ، لامىن A ۋە C نىڭ ئېرىشچان قىسىملىرىمۇ ئەسلىگە كەلگەن.
بۇ بوشىشىشتىن كېيىنكى جەرياندا، يادروغا ئائىت ئىككى خىل فېنوتىپ ياخشىلانغان. ئېلېكترون مىكروسكوپى ۋە گېتېروخروماتىن ئاقسىلى HP1-alpha نى بويىغاندىن كېيىنكى تەكشۈرۈش، يادرو ئەتراپىدىكى گېتېروخروماتىننىڭ كۆرۈنەرلىك ئەسلىگە كەلگەنلىكىنى كۆرسەتكەن. RNA تەرتىپىنى ئېنىقلاش بولسا ترانسكرىپتومنىڭ نورمال ھالەتكە قايتىش يۆنىلىشىدە ئۆزگەرگەنلىكىنى كۆرسەتكەن: بىر تەرەپ قىلىنمىغان پروگېرىيە ھۈجەيرىلىرى كونترول ھۈجەيرىلىرىدىن 3,200 دىن ئارتۇق گېندا پەرق قىلغان، بىر تەرەپ قىلىنغان پروگېرىيە ھۈجەيرىلىرى بولسا تەخمىنەن 1,670 گېندا پەرق قىلغان. نورمال ھۈجەيرىلەردە ئوخشاش بىر تەرەپ قىلىش پەقەت بىر نەچچە ئون گېننىلا ئۆزگەرتكەن. بۇ، يادروغا بولغان تەسىرنىڭ ترانسكرىپسىيەنى ئومۇميۈزلۈك قوزغىتىش ئەمەس، بەلكى پروگېرىن بىلەن باغلىق ئىكەنلىكىنى قوللايدۇ. ھۈجەيرە ۋە ھايۋان مودېللىرىنىڭ ئۇلار ھەققىدىكى ماۋزۇلار ئىشارە قىلغاندىن تارراق سوئاللارغا جاۋاب بېرىدىغانلىقى توغرىسىدىكى پرىنسىپ مېتىلېن كۆكى تەتقىقاتىنى قانداق ئوقۇش كېرەك دېگەن ماقالىدە چۈشەندۈرۈلگەن.
نېمە ئۈچۈن بۇ داۋالاش ئەمەس
تۆت چەكلىمە بۇ تەتقىقاتنى ئۆزىگە تەۋە دائىرىدە، يەنى تەجرىبىخانا ئىچىدە تۇتۇپ تۇرىدۇ.
بىرىنچى، ھەممە ئىش ھۈجەيرە ئۆستۈرۈش قاچىلىرىدا يۈز بەرگەن. ئۆستۈرۈلگەن فىبروبلاستلاردا قان بىلەن تەمىنلەش، ئىممۇنىتېت مۇھىتى، توقۇلما قۇرۇلمىسى ۋە بىر بىرىكمىنىڭ نىشانغا زادى يېتىپ بارالايدىغان-بارالمايدىغانلىقىنى بەلگىلەيدىغان پۈتۈن بەدەن فارماكولوگىيەسى يوق. بۇ ماقالىدە ھېچقانداق ھايۋانغا دورا بېرىلمىگەن، ھېچقانداق بىمار داۋالانمىغان.
ئىككىنچى، پروگېرىيە فىبروبلاستلىرى پەقەت بىر خىل ھۈجەيرىنىڭ مودېلىدۇر. بۇ كېسەللىك ئاساسەن ئارتېرىيە، سۆڭەك ۋە ياغ توقۇلمىلىرىغا بولغان تەسىرى ئارقىلىق ئۆلۈمگە سەۋەب بولىدۇ. تەتقىقاتتا بولسا پەقەت فىبروبلاستلار ۋە بىر سىلىق مۇسكۇل ئەۋرىشكىسىلا تەكشۈرۈلگەن. باشقا توقۇلمىلار باشقىچە ئىنكاس قايتۇرۇشى مۇمكىن.
ئۈچىنچى، يادرو ئەھۋالىنىڭ ئەسلىگە كېلىشى ھۈجەيرە ئۆستۈرۈش مۇھىتىدا nanomolar دەرىجىدىكى قويۇقلۇققا ھەپتىلەر بويى ئۈزلۈكسىز ئۇچرىتىشتىن كەلگەن. قاچىدىكى قويۇقلۇق دورا مىقدارى ئەمەس، ماقالىدىكى ھېچقانداق مەزمۇن ئۆستۈرۈش مۇھىتىدىكى 100 nanomolar نى ئىنسانلارغا ئىشلىتىش تەرتىپىگە ئايلاندۇرمايدۇ. مېتىلېن كۆكىنىڭ تېبابەتنىڭ باشقا ساھەلىرىدە ئۆزىگە خاس مىقدار–ئىنكاس مۇناسىۋىتى ۋە بىخەتەرلىك ئالاھىدىلىكلىرى بار؛ بۇ تەتقىقات ئۆيدە ئىشلىتىشكە ھېچقانداق ئاساس تەمىنلىمەيدۇ. ئومۇمىي بىخەتەرلىككە ئائىت مەزمۇن مېتىلېن كۆكىنىڭ بىخەتەرلىكى ۋە ئەكس تەسىرلىرى دېگەن ماقالىدە بايان قىلىنىدۇ.
تۆتىنچى، پروگېرىيە نورمال قېرىش ئەمەس. ئۇ بىرلا گېن ئۆزگىرىشىدىن كېلىپ چىقىدىغان ئاز ئۇچرايدىغان كېسەللىك بولۇپ، ئۇنىڭدا يادرو تىرەك قۇرۇلمىسى مۇئەييەن بىر شەكىلدە بۇزۇلىدۇ. ئۆستۈرۈلگەن ھۈجەيرىلەردە دەل شۇ بۇزۇلۇشنى يېنىكلىتىدىغان بىرىكمە، بۇ گېن ئۆزگىرىشى يوق كىشىلەرنىڭ قېرىشى ھەققىدە كۆپ نەرسە ئېيتىپ بېرەلمەيدۇ. بۇ ھۈجەيرە فېنوتىپى يادرو بىلەن مىتوخوندرىيەنىڭ ئۆزئارا سىگنال ئالاقىسىنى چۈشىنىشكە بىر كۆزنەك بولۇپ، ئۇزۇن ئۆمۈر كۆرۈش نەتىجىسى ئەمەس.
شۇڭا مۇۋاپىق خۇلاسە شەرتلىك بولۇشى كېرەك. پروگېرىيە فىبروبلاستلىرىدا پروگېرىن PGC-1alpha نى بېسىپ، مىتوخوندرىيەلەرنى پارچىلانغان، ئاستا ھەرىكەتلىنىدىغان، ئوكسىدلىغۇچى ماددىلىرى كۆپ ۋە ئېنېرگىيەسى ئاز ھالەتكە كەلتۈرىدۇ. تۆۋەن قويۇقلۇقتىكى مېتىلېن كۆكى بارلىق ھۈجەيرىلەردە مىتوخوندرىيە كۆرسەتكۈچلىرىنى ئەسلىگە كەلتۈرگەن؛ بۇنىڭدىن باشقا، كېسەللىككە ئۇچرىغان ھۈجەيرىلەردە پروگېرىننى يادرو پەردىسىدىن بوشىتىپ، يادرو شەكلى، گېتېروخروماتىن ۋە گېن ئىپادىلىنىشىنىڭ قىسمەن ئەسلىگە كېلىشىگە ھەمراھ بولغان. بۇ قوش تەسىر تەتقىقاتنى بىلىشكە ئەرزىيدىغان قىلىدۇ. ئەمما ئۇ مېتىلېن كۆكىنى پروگېرىيە ياكى قېرىشنىڭ داۋاسىغا ئايلاندۇرمايدۇ.