Methylene blue para sa sakit na Lyme: mga natuklasan sa laboratoryo at klinikal na ebidensiya

Ang sisidlan ng kultura ay hindi isang pasyente. Ipinapaliwanag ng pagkakaibang ito ang halos lahat ng pahayag tungkol sa methylene blue at sakit na Lyme.

Ipagpalagay na dalawang mambabasa ang nakakita ng parehong pangungusap: “lubusang pinuksa” ng mga mananaliksik ang bakterya ng Lyme gamit ang kombinasyon ng mga gamot. Para sa isang mambabasa, nangangahulugan itong nanatiling walang nakikitang bakterya ang isang sisidlang salamin sa loob ng dalawang linggo. Para sa isa, nangangahulugan itong gumaling ang mga pasyenteng nakararanas ng pagkapagod. Parehong likas na interpretasyon ang mga ito. Ngunit ang una lamang ang tumutugma sa sinukat ng eksperimento sa laboratoryo.

Pinananatiling magkahiwalay ng artikulong ito ang dalawang konseptong iyon. Sinusuri nito kung ano ang ginawa ng methylene blue sa Borrelia burgdorferi sa mga kultura sa laboratoryo, kung ano ang nangyari nang isama ito sa mga kumplikadong regimen para sa mga pasyente, at kung bakit walang alinman sa mga resultang iyon ang sumasagot kung gaano katagal dapat gumamit ng methylene blue para sa Lyme.

Bakterya ang sanhi ng Lyme, kaya hindi mailalapat dito ang ebidensiya tungkol sa mga parasito

Ang sakit na Lyme ay dulot ng Borrelia burgdorferi, isang bakteryang hugis-espiral na naipapasa ng mga garapata. Gumagamit ang karaniwang pangangalaga ng mga gamot laban sa bakterya gaya ng doxycycline, amoxicillin, o cefuroxime, ayon sa gabay sa Lyme noong 2020 mula sa IDSA, AAN, at ACR.

Mahalaga na bakterya ito dahil may hiwalay na kasaysayan ang methylene blue sa paggamit laban sa mga parasito. Pinag-aralan ito laban sa mga parasito ng malaria at kung minsan ay tinatalakay para sa Babesia, isang parasitong naipapasa ng garapata na maaaring kasabay ng Lyme. Ang resulta laban sa isang parasito ay hindi nagpapatunay ng parehong mekanismo laban sa Borrelia. Magkakaiba ang mga organismong ito sa estruktura, metabolismo, mga target ng gamot, at bahaging nahahawahan sa katawan. Ganito rin ang pangkalahatang punto ng aming pangkalahatang paliwanag kung paano kumikilos ang methylene blue sa mga selula: malawak ang aktibidad na redox, ngunit nakadepende pa rin sa organismo at mga kondisyon ang biyolohikal na resulta.

Kaya paghiwalayin ang dalawang tanong. Una, ano ang ginagawa ng methylene blue sa Borrelia sa isang kontroladong kultura. Ikalawa, ano ang nangyayari sa mga taong may sakit na Lyme. Susundin ng natitirang bahagi ng artikulong ito ang pagkakasunod na iyon.

Ang pagiging persister ay isang kalagayan, hindi isang mas malakas na strain

Madalas na mabilis patayin ng mga antibiyotiko ang karamihan ng Borrelia at mag-iwan ng mas maliit na populasyong kayang tiisin ang gamot. Nang muling palaguin ng mga mananaliksik ang mga nakaligtas, karaniwang tumatalab muli ang gamot sa mga sumunod na henerasyon. Ipinahihiwatig ng ganitong padron ang isang nababaligtad na pisyolohikal na kalagayan, sa halip na namamanang resistensiya. Malinaw itong naipakita sa pag-aaral nina Sharma at mga kasamahan tungkol sa pagpatay na may dalawang yugto at muling pagdami ng mga persister.

Sa aktuwal na pag-aaral, ang mga batang kulturang nasa yugtong mabilis na dumarami ay pangunahing binubuo ng mga gumagalaw na spirochete at mas madaling tumutugon sa mga karaniwang gamot. Ang mas matatandang kulturang nasa yugtong hindi na dumarami ay may mas maraming bilugang anyo at magkakadikit na maliliit na kolonya, at mas kayang tiisin ang parehong mga gamot. Inilalarawan ng mga salitang iyon ang mga hugis at kondisyon ng paglago sa isang sisidlan. Hindi sila patunay na ang parehong mga anyo ang nagpapaliwanag sa mga sintomas na nananatili matapos gamutin ang sakit na Lyme.

Simple ang kapaki-pakinabang na paraan ng pag-unawa rito. Sa aktibong paglago, mas lantad ang mga target gaya ng pagbuo ng pader ng selula. Sa mabagal o nagbagong paglago, natatago ang mga target na iyon. Ang isang sangkap na nakatutulong laban sa ikalawang kalagayan ay maaaring hindi mahalaga laban sa una, at totoo rin ang kabaligtaran.

Ano ang talagang natuklasan sa pag-aaral na nagsala ng mga sangkap noong 2015

Ang sangguniang pinakamadalas sipiin sa paksang ito ay ang pagsasala nina Feng at mga kasamahan sa koleksiyon ng FDA noong 2015. Sinubukan nito ang mga sangkap laban sa mga kulturang Borrelia na pitong araw na at nasa yugtong hindi na dumarami, sa loob ng karagdagang pitong araw, na may konsentrasyong 50 micromolar para sa bawat sangkap na sinusuri.

Sapat ang aktibidad ng methylene blue upang mapansin, ngunit hindi nito lubusang naalis ang lahat ng buhay na organismo. Sa pagsusuri gamit ang mikroskopyo, humigit-kumulang 40 porsiyento ng mga selula ang nanatiling buhay matapos malantad sa methylene blue, kumpara sa 93 porsiyento sa kontrol na hindi ginamot, 75 porsiyento pagkatapos ng doxycycline, 76 porsiyento pagkatapos ng amoxicillin, 49 porsiyento pagkatapos ng cefuroxime, at 35 porsiyento pagkatapos ng daptomycin na ginamit sa paghahambing. Hindi magamit ang resulta ng aparatong nagbabasa ng mga plato para sa methylene blue dahil nakagambala ang matinding kulay nito sa pagsusuring gumagamit ng fluorescence, kaya nakasalalay ang konklusyon sa direktang pagsusuri gamit ang mikroskopyo.

Palatandaan iyon mula sa pagsasala, hindi lubusang pagpuksa. Hindi naipakitang nanatiling walang buhay na organismo ang mga kulturang ginamitan ng methylene blue sa matagal na muling pagpapalago nang walang gamot. Nanawagan ang mga may-akda ng mga susunod na pag-aaral ng kombinasyon at pag-aaral sa hayop, na siyang tamang pag-unawa sa ganitong pagsasala ng koleksiyon ng mga sangkap.

Bakit madaling mapagkamalan ang mga resulta ng kombinasyon

Madalas na naihahalo sa parehong pahayag ang isang kaugnay na pag-aaral noong 2015. Sa pag-aaral nina Feng, Auwaerter, at Zhang tungkol sa mga kombinasyon ng gamot laban sa Borrelia na nasa yugtong hindi na dumarami, ang pinakamalakas na resulta sa laboratoryo ay mula sa daptomycin kasama ang doxycycline at cefoperazone, na bawat isa ay nasa 10 micrograms per milliliter sa loob ng pitong araw. Pagkatapos ng paggamot, inilipat ang mga kultura sa sariwang midyum upang mapalabnaw ang mga gamot at minatyagan kung muling dadami ang mga organismo.

Ang kombinasyong iyon lamang ng tatlong gamot ang nanatiling walang natutukoy na organismo matapos ang 15 araw ng muling pagpapalago. Ang nakasaad na limitasyon ng pagtukoy gamit ang mikroskopyo ay mas mababa sa 100,000 organismo, kaya ang “lubusang pagpuksa” ay nangangahulugang walang muling pagdaming natukoy gamit ang mikroskopyo sa ilalim ng protokol na iyon. Hindi nito ibig sabihin na napatunayang wala kahit isang organismo, na nakararating ang mga gamot sa tisyu ng isang hayop, o na nakapagpapagaling ang mga ito sa isang tao. Ang mismong papel ay nagbabala laban sa direktang paglalapat ng resulta sa paggamot.

Ang mga sumunod na datos tungkol sa mga kombinasyong may methylene blue ay nagmula sa ibang antas ng ebidensiya na mas mahina. Sinubukan ng isang tesis para sa masterado ni Megan Weitner sa Johns Hopkins noong 2016 ang methylene blue sa 4 micrograms per milliliter, na pinili nang isinasaalang-alang ang pagkakalantad sa plasma, kasama ng mga gamot gaya ng cefuroxime, doxycycline, azithromycin, rifabutin, rifaximin, nitrofurantoin, at pyrimethamine. Inilantad ang mga kultura sa loob ng pitong araw at sinuri gamit ang pagkulay at mikroskopyo. Itinuring na aktibo ang mga kombinasyong may natitirang kakayahang mabuhay na mas mababa sa 0.90 matapos iakma sa batayang halaga. Halimbawa, umabot sa 0.88 ang methylene blue kasama ang azithromycin, at bumuti sa 0.64 nang idagdag ang cefuroxime, samantalang umabot sa humigit-kumulang 0.69 hanggang 0.82 ang ilang iba pang kombinasyon ng tatlong gamot.

Mga pagbawas iyon sa senyal mula sa pagkulay, hindi lubusang pag-alis ng mga buhay na organismo sa kultura. Hindi ipinakita ng tesis na nanatiling negatibo ang mga kultura sa loob ng mahabang panahon para sa mga kombinasyong may methylene blue, na maihahambing sa resulta ng kombinasyon ng tatlong gamot na may daptomycin. Isa rin itong tesis, hindi isang papel sa journal na sinuri ng mga kapwa eksperto. Maaari itong magbigay ng mga haypotesis. Hindi nito kayang tumbasan ang bigat ng kontroladong klinikal na ebidensiya.

Ito ang dahilan kung bakit hindi maaaring basta kunin sa mga papel na ito ang isang “protokol ng methylene blue para sa Lyme.” Ang tuloy-tuloy na pagkakalantad ng mga organismo sa gamot sa laboratoryo sa loob ng pitong araw ay hindi nagtatakda ng dosis para sa tao, paraan ng pagbibigay, tagal, konsentrasyon sa tisyu, o katanggap-tanggap na toksisidad. Hindi rin nito sinusubukan ang methylene blue lamang batay sa mga klinikal na sukatan na mahalaga sa mga pasyente, gaya ng pananakit, pagkapagod, pamamaga ng kasukasuan, mga palatandaang neurologikal, o pagbalik ng sakit. Para sa tulong sa pagkilala sa mga antas na ito ng ebidensiya, tingnan ang aming gabay sa pagbasa ng mga pahayag tungkol sa pananaliksik sa methylene blue.

Mula sa mga sisidlan tungo sa mga pasyente: ang nawawalang klinikal na hakbang

Sa oras ng pagsulat nito, walang sapalarang itinalaga o kontroladong prospektibong pagsubok na nagpapakitang nagagamot ng methylene blue ang sakit na Lyme. Ang umiiral na ebidensiya sa tao ay mga ulat na walang kontrol, kung saan bahagi lamang ang methylene blue ng isang regimen na binubuo ng maraming gamot.

Ang pinakamalinaw na halimbawa ay ang retrospektibong pag-aaral nina Horowitz, Fallon, at mga kasamahan tungkol sa kombinasyong terapiya na may dapsone, kabilang ang isang ulat noong 2023 tungkol sa 25 pasyenteng sumailalim na sa maraming paggamot. Iniulat na nawala ang mga aktibong sintomas ng Lyme sa walo sa 25 sa loob ng hindi bababa sa tatlong buwan. Ngunit tumanggap din ang mga pasyente ng dapsone, mga tetracycline, rifampin o rifabutin, mga macrolide, at kung minsan ay karagdagang mga gamot. Walang pangkat na methylene blue lamang ang natanggap at walang pangkat na kontrol na sapalarang itinalaga. Ganito rin ang estruktura ng mga sumunod na ulat ng kakaunting kaso.

Kayang ilarawan ng disenyong iyon ang mga kinalabasan. Hindi nito kayang iugnay ang benepisyo sa methylene blue. Maaaring bunga ang pagbuti ng ibang gamot, ng kombinasyon, ng likas na takbo ng kondisyon, ng epekto ng placebo, ng mas masusing pagsubaybay, o ng pagpili sa mga pasyenteng malamang na bumuti. Nililinaw ng talahanayan ang puwang na ito.

Samakatuwid, ang kabuuang padron ay pagsasala, mga kombinasyon sa isang tesis, at mga ulat ng paggamit ng maraming gamot na walang kontrol. Mas mahina ang ganitong sunod-sunod na ebidensiya kaysa sa epektong panggamot na naipakita sa isang klinikal na pagsubok.

Walang sagot na batay sa ebidensiya kung gaano katagal ito dapat gamitin

Nauunawaan kung bakit may interes sa paghahanap ng “gaano katagal dapat gumamit ng methylene blue para sa Lyme.” Ang mga sintomas na hindi nawawala ay nag-uudyok na kumilos. Ngunit ang pagtukoy ng tagal ay nagpapalagay na mayroon nang napatunayang mabisang dosis, at wala pang pagsubok na nakapagtakda nito para sa Lyme.

Ang methylene blue ay isang gamot na kumikilos sa buong katawan at may mahahalagang limitasyon. Inilalarawan ng etiketa ng inireresetang gamot sa U.S. para sa nakuhang methemoglobinemia ang 1 mg per kg na ibinibigay sa ugat sa loob ng 5 hanggang 30 minuto, para sa ibang sakit, paraan ng pagbibigay, at layunin, na hindi maaaring gawing dosis para sa Lyme. May nakakahong babala sa etiketa tungkol sa serotonin syndrome kapag isinabay ang methylene blue sa mga gamot na nakaaapekto sa serotonin, lalo na sa mga SSRI, SNRI, at MAO inhibitor, at ipinagbabawal nito ang paggamit sa may kakulangan sa G6PD dahil sa panganib ng hemolytic anemia. Sinumang nag-iisip na gamitin ito ay kailangang magpasuri sa isang klinisyan tungkol sa mga iniinom na gamot, kalagayan ng G6PD, pagbubuntis, paggana ng bato, at mga interaksiyon ng gamot. Ipinapaliwanag ng aming buod ng kaligtasan at paghawak kung bakit mahalaga ang kadalisayan at pangangasiwang medikal bago ang anumang paggamit na nakaaapekto sa buong katawan.

Para sa mga sintomas na nananatili matapos ang inirerekomendang paggamot sa Lyme, kung walang obhetibong ebidensiya ng muling impeksiyon o pagkabigo ng paggamot, inirerekomenda ng gabay ng IDSA na huwag magbigay ng karagdagang terapiyang antimikrobyal. Sinasabi rin nitong walang klinikal na ebidensiyang sumusuporta sa mga regimen na partikular na nakatuon sa mga persister na selula o sa mga baryanteng may ibang hugis. Hindi nito itinatangging may mga selulang kayang tiisin ang gamot sa mga sisidlan. Sinasabi nitong hindi pa naitatatag ang ugnayan sa klinikal na paggamot.

Isang praktikal na paraan ng pagsusuri sa susunod na pahayag na mababasa mo ang pagtatanong ng tatlong bagay. Nakuha ba ang resulta sa kulturang nasa likidong midyum, sa hayop, o sa mga pasyente. Sinubukan ba ang methylene blue lamang o bilang bahagi lang ng pinaghalong maraming gamot. Sinukat ba ang muling pagdami sa isang sisidlan o ang paggaling ng mga tao. Kung ang mga sagot ay sisidlan, halo ng gamot, at muling pagdami, ang pag-aaral ay nagbibigay lamang ng batayan para sa mga haypotesis. Hindi ito isang protokol.