Metilen gögi we neýrotransmitterler: serotonin, dopamin, GABA we asetilholin

Metilen gögi barada ýygy aýdylýan bir sözlem onuň şol bir wagtda serotonini we dopamini ýokarlandyrýandygyny, GABA-ny köşeşdirýändigini we asetilholiniň işini ýitileşdirýändigini aýdýar. Bu sözlem dört aýratyn laboratoriýa netijesini adamyň bedenindäki bir bitewi täsir hökmünde görkezýär. Onuň esaslanýan ylmy makalalarynda dürli nyşanalar, dürli barlag ulgamlary we biri-birinden takmynan müň esse tapawutlanýan konsentrasiýalar öwrenilipdir. Nyşanalary aýratynlykda gözden geçireniňde, ýagdaý şol ýeke sözlemiň görkezýäninden hem gyzykly, hem-de has seresaply çemeleşmegi talap edýän bolup çykýar.

Esasy pikir ýönekeý. Synag turbasynda fermente baglanan molekula diňe bir iş edipdir: synag turbasynda fermente baglanypdyr. Munuň janly beýnidäki neýrotransmitteriň derejesini üýtgedip-üýtgetmejekdigi dokuma ýetýän konsentrasiýa, molekulanyň ol ýere baranda haýsy himiki görnüşde bolýandygy we şol konsentrasiýada onuň başga nämeleri edýändigi bilen baglydyr. Aşakdaky her bölümde bu üç sorag degişli barlag netijesi bilen bilelikde seredilýär.

Serotonin: iki nyşana, iki konsentrasiýa

Dört ulgamyň arasynda iň güýçli subutnamalar serotonine degişlidir. Olar biri-birine goşulmaly bolmadyk iki aýratyn molekulýar nyşanadan gelip çykýar.

Birinji nyşana serotonini dargadýan mitohondrial ferment — A görnüşli monoamin oksidazadyr. Boýagy serotonin zäherlenmesi bilen baglanyşdyran kinetiki barlagda görkezilişi ýaly, metilen gögi arassalanan adam MAO-A fermentine berk baglanýan ingibitor hökmünde, Ki takmynan 27 nanomolýar bolanda onuň işjeňligini basýar; MAO-B täsir almak üçin bolsa has ýokary konsentrasiýalary talap edýär. Degişli başga barlaglar şol bir saýlaýjylygy alakanyň epifiz dokumasynda hem ýüze çykardy: MAO-A-nyň bloklanmagy serotoninden emele gelýän indollary artdyrdy, serotoniniň metaboliti bolan 5-HIAA-ny azaltdy we gurbagalarda serotonin bilen baglanyşykly bedeniň adaty ýagdaýyna dolanma refleksini üýtgetdi. Bu netijeler redoks boýaglary we epifiz indollary baradaky barlagda habar berildi. Iki dürli barlag ulgamy, emma birmeňzeş ugur: dargama azalýar we fermentiň aýyrmaly ýerinde has köp serotonin saklanyp galýar.

Ikinji nyşana serotonin daşaýjysynyň özüdür. Metilen gögüniň SERT-e täsirini gönüden-göni häsiýetlendiren barlaga görä, adam serotonin daşaýjysyny öndürýän öýjüklerde metilen gögi hem floresan substratyň, hem-de belliklenen serotoniniň öýjüge alynmagyny IC50 takmynan 1.4 mikromolýar bolanda azaltdy. Şeýle hem ol patch-clamp ýazgylarynda serotoniniň döredýän elektrik toklaryny basdy. Awtorlar mümkin bolan esasy alternatiw düşündirişleri barladylar we täsiriň cGMP signal geçirişine, kalsiý üýtgemelerine we daşaýjynyň öýjügiň ýüzündäki mukdaryna bagly däldigini anykladylar.

Bu iki sanyň arasyndaky tapawuda üns beriň. MAO-A-nyň ingibirlenmegi nanomolýar derejede bolup geçýär. Daşaýjynyň ingibirlenmegi üçin bolsa takmynan elli esse köp boýag gerek. Fermente doly täsir edýän pes ekspozisiýa daşaýja diňe örän az täsir edip biler. Bulary serotonin barada bir bitewi tassyklama öwürýän adam iki dürli doza aralygyny bir aralyga birleşdirýär.

Beýleki serotonergik dermanlary kabul edýän adamda bu nyşanalaryň haýsydyr biriniň ähmiýetiniň bardygy dermanlara degişli soragdyr we onuň ýeri dermanlaryň özara täsiri baradaky gollanmadyr. Bu makala nyşanalary görkezýär; kliniki maslahatlar bolsa şol sahypada berilýär.

Dopamin: gönüden-göni subutnamasy iň gowşak ulgam

Dopamin barada dogruçyl bolmak aýratyn seresaplylygy talap edýär. Metilen gögüniň dopamin daşaýjysyny bloklaýandygyny ýa-da dopamin reseptorlaryna gönüden-göni baglanýandygyny görkezýän ygtybarly, giňden ykrar edilen barlag ýok. Ýygy salgylanylýan 1.4 mikromolýar daşaýjy IC50 bahasy DAT-a däl-de, serotonin daşaýjysyna degişlidir we ony hiç wagt başga nyşana degişli edip görkezmeli däl.

Bar bolan subutnamalar gytaklaýyndyr. MAO fermentleri dopamini hem metabolizirleýändigi sebäpli, MAO-nyň ingibirlenmegi serotonin we noradrenalin bilen birlikde dopaminiň hem saklanyp galmagyna getirýär. MPTP-niň bioişjeňleşmesi baradaky barlagda we MAO-B boýunça degişli işlerde beýan edilişi ýaly, mitohondrial taýýarlamalarda metilen gögi neýrotoksin MPTP-niň MAO-B arkaly dopamin ulgamyny zäherleýän görnüşe öwrülmegini Parkinson keselinde ulanylýan deprenyl dermanyna deňeşdirerlik güýç bilen bloklady. Haýwanlarda geçirilen işler hem käbir bölekleýin maglumatlary goşýar: 10 mikromolýarda alakanyň striatum kesimlerinden dopaminiň bazal bölünip çykmagy takmynan üç esse ýokarlandy. Bu ýagdaý daşaýjynyň bloklanmagy hökmünde däl-de, azot oksidiniň signal geçirişi bilen baglylykda öwrenildi. Ulgamlaýyn dozadan soň beýniniň dürli sebitlerinde dürli netijeler alyndy; käbir barlaglarda serotonin we noradrenalin ýokarlansa-da, dopamin tas üýtgemedi.

Şeýlelikde, dopamin baradaky maglumatlar hakyky, emma gytaklaýyndyr. Täsir dopamine mahsus nyşananyň üsti bilen däl-de, bir wagtda birnäçe monoamin bilen işleýän fermentiň üsti bilen geçýär. Metilen gögüniň adamlarda dopamini ýokarlandyrýandygy baradaky islendik tassyklama munuň hakykatdan hem görkezilen bolmaly basgançagyndan sowlup geçýär.

GABA: baglanyşma jübisinde tormozy bloklamak

GABA baradaky netije anykdyr we boýag barada ýaýran düşünjä ters gelýär. Täsir edýän ýerini kesgitlän elektrofiziologiýa barlagynda adam GABA-A reseptorlaryny öndürýän öýjüklerde metilen gögi GABA-nyň döredýän elektrik toklaryny takmynan 3 mikromolýardan başlap basdy. Giňden duş gelýän alpha1-beta2-gamma2 düzümi üçin IC50 takmynan 31 mikromolýar boldy.

Bu ýerde gymmatly bölek täsir edýän ýeriň kesgitlenmegidir. Pikrotoksin baglanyşýan ýerdäki mutasiýalar ingibirlenmäni üýtgetmedi; subbirlikleri deňeşdirmek arkaly benzodiazepin we sink baglanyşýan ýerler hem aradan aýryldy. Munuň ýerine, GABA-nyň baglanyşma jübisini emele getirýändigi belli bolan iki aminokislota galyndysyndaky mutasiýalar bloklanmany düýpli azaltdy. Bu bolsa täsiriň başga ýerdäki allosterik modulýasiýa däl-de, agonistiň baglanyşýan ýerindäki bäsdeş antagonizmdigini görkezýär. Täsir sinaptik we ekstrasinaptik subbirlik birleşmelerinde hem saklandy we boýag ýuwlup aýrylanda çalt ýitdi.

Bu ýerde açyk aýtmaga mynasyp hakyky gapma-garşylyk ýüze çykýar. Ýady goldamak babatda öwrenilýän molekula laboratoriýa gapjagazynda çalt päsgel beriji signal geçirişini hem basýar. Şeýle basylmanyň janly beýnide bolup geçýändigi ýerli konsentrasiýa baglydyr. 31 mikromolýar bolsa ulgamlaýyn ekspozisiýalaryň köpüsi bilen deňeşdirilende ýokarydyr; soňky bölümde bu mesele ara alnyp maslahatlaşylýar. Gapma-garşylygyň özi barlag netijesidir; ony çözmek üçin heniz hiç kimiň geçirmedik synaglary gerek bolar.

Asetilholin: garşylykly işleýän iki nyşana

Asetilholin boýunça biri-birine ters ugurda täsir edýän iki netije bar. Hut şonuň üçin hem olar aýratyn beýan edilmelidir.

Bir tarapdan, metilen gögi asetilholini aýyrýan fermentleri ingibirleýär. Metilen gögüniň nerw ulgamyndaky täsirleri baradaky syn makalasynda jemlenişi ýaly, sygryň gyzyl gan öýjükleriniň asetilholinesterazasy takmynan 0.57 mikromolýarda, sygyrdan alnan ferment takmynan 0.42 mikromolýarda bäsdeş usulda ingibirlenipdir, adamyň gan plazmasyndaky esteraza işjeňligi bolsa takmynan 1.1 mikromolýarda basylypdyr. Butirilholinesteraza hem görnüşe we barlag taýýarlamasyna baglylykda takmynan 0.4-den 5.3 mikromolýara çenli aralykda ingibirlenipdir. Aýrylmagyň haýallamagy sinapsda has köp neýrotransmitteriň galmagyna getirýär; Alsgeýmer keseli üçin tassyklanan birnäçe dermanyň aňyrsyndaky ýörelge hem şudur.

Emma bu himiki täsiriň bir şerti bar. Fermenti oksidlenen gök görnüş ingibirleýär; gaýtarylan reňksiz görnüş bolsa ingibirlemeýär. Boýagyň gaýtarylmagyna mümkinçilik berýän uzak inkubasiýalarda diňe şu sebäbiň özi bilen has gowşak ingibirlenme hasaba alynýar. Holinesteraza boýunça islendik ölçeg sanynyň aňyrsynda görünmeýän bir üýtgeýän ululyk bar: ölçeg geçirilende boýagyň näçe bölegi henizem gökdi?

Beýleki tarapdan, metilen gögi asetilholiniň täsir edýän kabul edijileriniň biri bolan alpha7 nikotin reseptoryny bloklaýar. Alpha7 reseptory baradaky barlagda habar berlişi ýaly, gurbaganyň oositlerinde öndürilen adam alpha7 reseptorlary IC50 takmynan 3.4 mikromolýar bolanda bäsdeş däl, elektrik naprýaženiýesine bagly bolmadyk antagonizm arkaly ingibirlenipdir; agonistiň täsir güýji bolsa üýtgemändir. Şeýle hem 3 mikromolýar konsentrasiýa alakanyň gippokamp kesimlerinde holiniň döredýän sinaptik jogaplaryny doly ýatyrypdyr. Şeýlelikde, meňzeş pes mikromolýar konsentrasiýalarda boýag hem neýrotransmitteri saklap galýar, hem-de onuň reseptorlarynyň biriniň işini basýar. Holinergik signal geçirişine jemleýji täsiri diňe şu netijeleriň biri boýunça kesgitläp bolmaz. Bu näbellilik Alsgeýmer keseli baradaky has giň ylmy edebiýat we aň-bilim ukyplary hem-de kesel barlaglary baradaky degişli çekişme bilen baglanyşyklydyr, emma bu ýerde çözülmeýär.

Deňeşdirme bir ýerde

Iň duýgur nyşana bilen iň az duýgur nyşananyň arasynda üç derejeli onluk tapawut bar. Şol giň aralyk makalanyň bir tablisa jemlenen mazmunydyr.

Bu konsentrasiýalar beýnä ýetýärmi?

Ýanynda ekspozisiýa baradaky san bolmasa, synag turbasyndaky sanyň hiç hili manysy ýok. Wena içine takmynan 1.4 mg per kg bolýus goýberilenden soň, adam gan plazmasyndaky ortaça derejeleriň takmynan 5 mikromolýar bolandygy habar berildi. Şol ugurdaky edebiýatda agyz arkaly kabul edilen 100 mg doza bolsa tutuş gandaky derejäni takmynan 0.08 mikromolýara ýetiripdir. Alakalarda paýlanyş boýunça geçirilen barlaglar beýnidäki derejeleriň aýlanyşykdaky derejelerden takmynan on-ýigrimi esse ýokarydygyny görkezýär. Emma bu sinapsdaky erkin oksidlenen boýag däl-de, gomogenleşdirilen dokumadaky umumy boýagdyr. Mundan başga-da, plazma beloklaryna takmynan 94 göterim baglanyşma we gan öýjüklerine paýlanma erkin bölegiň paýyny has-da peseldýär.

Tablisa bilen deňeşdirilende, ýagdaý «bar ýa-da ýok» görnüşinde däl-de, derejeli görünýär. MAO-A-nyň ingibirlenýän derejesi adaty wena içi ekspozisiýalardan ep-esli pesdir we boýag şol ýol bilen berilende farmakologik taýdan bolup biljek täsirdir. Holinesteraza we alpha7 täsirleri pes mikromolýar aralykda ýerleşýär; wena içine goýberilenden soňky iň ýokary derejeler şol aralyga gabat gelip biler, emma adaty agyz arkaly kabul edilýän dozalar oňa ýetmän biler. GABA-A üçin 31 mikromolýar IC50 bolsa bolup biljek ulgamlaýyn ekspozisiýalaryň köpüsinden ýokarydyr. Şonuň üçin tutuş adam bedeninde hut şol bloklanmanyň bardygyny öňe sürmek iň kynydyr. Bu deňeşdirmäniň her hataryna birmeňzeş bellik gerek: ähmiýetli konsentrasiýa nyşananyň ýanyndaky erkin, oksidlenen, öýjükden daşardaky boýagyň konsentrasiýasydyr. Gan nusgasynyň hiç biri bu ululygy gönüden-göni ölçemeýär.

Nähili netijeleri çykarmaly däl

Tablisanyň hiç bir hatary metilen gögüniň adamda haýsydyr bir neýrotransmitteriň derejesini öňünden çaklap boljak görnüşde ýokarlandyrýandygyny ýa-da peseldýändigini subut etmeýär. Arassalanan taýýarlamadaky ferment ingibirlenmesi, öýjük liniýasyndaky daşaýjy bloklanmasy we dokuma kesimindäki reseptor antagonizmi — bularyň her biri hakyky sinaptik ýagdaýdan bir gözegçilikli synag basgançagy uzakdadyr. Holinergik bölüm bolsa iki hakyky netijäniň bilelikde näbellilige getirýändigini görkezýär. Bu sahypany jogapkärçilikli ulanmagyň ýoly ony molekulanyň täsir edýändigi görkezilen nyşanalarynyň kartasy hökmünde görmekdir; her nyşanadaky täsir güýji hem bellenendir. Şeýlelikde, mehanizmler baradaky çekişme hakykatda ölçenen zatlara daýanýar. Bu nyşanalaryň bellenen dermanlar bilen nähili özara täsirleşýändigi barada esasy maglumatlar özara täsir gollanmasynda berilýär; goşmaça kontekst bolsa farmakologiýanyň esaslarynda we mehanizmi düşündirýän degişli makalada bar.