Laým keseli üçin metilen gögi: laboratoriýa netijeleri we kliniki subutnamalar

Ösdürim gaby näsag däldir. Şu tapawut metilen gögi we Laým keseli baradaky öňe sürülýän pikirleriň tas ählisini düşündirýär.

Iki okyjynyň şol bir sözlemi görýändigini göz öňüne getiriň: barlagçylar dermanlaryň utgaşmasy bilen Laým bakteriýalaryny «ýok etdiler». Bir okyjy aýna gapda iki hepdeläp bakteriýalaryň görünmändigine düşünýär. Beýlekisi bolsa ýadawlyk çekýän näsaglaryň sagalandygyna düşünýär. Iki düşündiriş hem tebigy bolup görünýär. Emma diňe birinjisi laboratoriýa tejribesinde ölçelen zada gabat gelýär.

Bu makala şol iki düşünjäni biri-birinden aýry saklaýar. Onda metilen gögüniň laboratoriýa ösdürimlerinde Borrelia burgdorferi bakteriýasyna nähili täsir edendigi, näsaglaryň çylşyrymly bejergi meýilnamalaryna goşulanda nämeleriň bolandygy we näme üçin bu netijeleriň hiç biriniň Laým keseli üçin metilen gögüni näçe wagt kabul etmelidigi baradaky soraga jogap bermeýändigi gözden geçirilýär.

Laým bakteriýa sebäpli döreýär, şonuň üçin parazitlere degişli subutnamalar oňa geçirilip bilinmez

Laým keselini sakyrtgalar arkaly geçýän, spiral şekilli Borrelia burgdorferi bakteriýasy döredýär. IDSA, AAN we ACR-iň 2020-nji ýyldaky Laým boýunça gollanmasynda beýan edilişi ýaly, standart bejergide doksisiklin, amoksisillin ýa-da sefuroksim ýaly antibakterial dermanlar ulanylýar.

Keseliň bakteriýa sebäpli döreýändigi möhümdir, sebäbi metilen gögüniň parazitlere garşy ulanylyşynyň aýratyn taryhy bar. Ol malýariýa parazitlerine garşy öwrenilipdir we käwagt Laým bilen bile duş gelip bilýän, sakyrtga arkaly geçýän Babesia parazitine garşy ulanmak üçin ara alnyp maslahatlaşylýar. Parazite garşy alnan netije Borrelia garşy hem şol bir täsir mehanizminiň bardygyny subut etmeýär. Bu organizmler gurluşy, madda çalşygy, dermanlaryň nyşanalary we bedeniň ýokuşdyrýan bölegi boýunça tapawutlanýar. Metilen gögüniň öýjüklerde nähili täsir edýändigi baradaky umumy synymyzda-da şol pikir umumy görnüşde aýdylýar: okislenme-gaýtarylma işjeňligi giň gerimlidir, ýöne biologik netije henizem organizme we şertlere baglydyr.

Şonuň üçin iki soragy aýry saklaň. Birinjisi, gözegçilik edilýän ösdürimde metilen gögi Borrelia nähili täsir edýär? Ikinjisi, Laým keselli adamlarda näme bolýar? Makalanyň galan bölegi şu tertibe eýerýär.

Persisterler has güýçli ştamm däl-de, bir ýagdaýdyr

Antibiotikler köplenç Borrelia bakteriýalarynyň köpüsini çalt öldürýärler we az sanly çydamly topary galdyrýarlar. Barlagçylar diri galan şol bakteriýalary täzeden ösdürende, olaryň nesilleri adatça ýene dermanlara duýgur bolupdyr. Bu ýagdaý nesilden-nesle geçýän rezistentlige däl-de, yzyna öwrülip bilýän fiziologik ýagdaýa yşarat edýär. Munuň aýdyň mysaly Sharma we kärdeşleriniň iki fazaly öldüriliş hem-de persisterleriň gaýtadan ösmegi baradaky işinde görkezilýär.

Iş ýüzünde, logarifmik ösüş fazasyndaky ýaş ösdürimlerde esasan hereketli spirohetalar bolýar we olar standart dermanlara has aňsat täsirlenýär. Stasionar fazadaky köne ösdürimlerde tegelek görnüşler we birleşen mikrokoloniýa görnüşleri has köp bolýar, olar bolsa şol dermanlara has gowy çydaýarlar. Bu sözler gapdaky şekilleri we ösüş şertlerini suratlandyrýar. Olar Laým keseli bejerilenden soň dowam edýän alamatlaryň şol görnüşler bilen düşündirilýändiginiň subutnamasy däldir.

Peýdaly düşünje ýönekeýdir. Işjeň ösüş öýjük diwarynyň sintezi ýaly nyşanalary elýeterli edýär. Haýal ýa-da üýtgän ösüş şol nyşanalary gizleýär. Ikinji ýagdaýa garşy kömek edýän birleşme birinji ýagdaýda ähmiýetsiz bolup biler; munuň tersine hem şeýle.

2015-nji ýyldaky skrining barlagy hakykatda nämäni ýüze çykardy

Bu tema boýunça iň köp salgylanylýan çeşme Feng we kärdeşleriniň 2015-nji ýylda FDA-nyň birleşmeler ýygyndysy bilen geçiren skrining barlagydyr. Onda ýedi günlük stasionar fazadaky Borrelia ösdürimlerine birleşmeler ýene ýedi günüň dowamynda täsir etdirilipdir; skriningde her birleşmäniň konsentrasiýasy 50 mikromolýar bolupdyr.

Metilen gögi üns çekjek derejede işjeň bolupdyr, ýöne ösdürimi doly steril edýän birleşme bolmandyr. Mikroskopiýa boýunça, metilen gögi ulanylandan soň öýjükleriň takmynan 40 göterimi ýaşaýşa ukyply bolup galypdyr. Deňeşdirilende, bejerilmedik gözegçilik toparynda bu görkeziji 93 göterim, doksisiklinden soň 75 göterim, amoksisillinden soň 76 göterim, sefuroksimden soň 49 göterim we deňeşdirme üçin ulanylan daptomisinden soň 35 göterim bolupdyr. Metilen gögüniň güýçli reňki fluoresensiýa synagyna päsgel berendigi sebäpli, onuň üçin planşet okaýjy enjamyň netijesi ulanylyp bilinmändir. Şonuň üçin netije göni mikroskopiýa esaslanypdyr.

Bu skriningde ýüze çykarylan işjeňlik alamatydyr, doly ýok etmek däl. Metilen gögi bilen täsir edilen ösdürimleriň dermansyz gurşawa geçirilip uzak wagt ösdürilende hem steril galýandygy görkezilmändir. Awtorlar soňraky utgaşma we haýwan barlaglarynyň geçirilmegini teklip edipdirler; birleşmeler ýygyndysynyň skrining netijesine dogry düşündiriş hem şudur.

Utgaşmalar bilen alnan netijelere näme üçin aňsatlyk bilen ýalňyş düşünilýär

2015-nji ýyldaky başga bir baglanyşykly barlag köplenç şol bir öňe sürülýän pikire goşulýar. Feng, Auwaerter we Zhang-yň stasionar fazadaky Borrelia garşy derman utgaşmalary baradaky işinde iň güýçli laboratoriýa netijesi daptomisin, doksisiklin we sefoperazon utgaşmasyndan alnypdyr. Olaryň her biri ýedi günüň dowamynda millilitre 10 mikrogram konsentrasiýada ulanylypdyr. Täsir etdirilenden soň dermanlar täze iýmit gurşawynda suwuklandyrylypdyr we ösdürimlerde gaýtadan ösüşiň bolup-bolmaýandygyna gözegçilik edilipdir.

Diňe şol üç dermanly utgaşmada başga gurşawa geçirilip 15 gün ösdürilenden soň hem ýüze çykarylyp bilinýän organizmler bolmandyr. Görkezilen mikroskopik ýüze çykaryş çägi 100,000 organizmden pes bolupdyr, şonuň üçin «ýok etmek» şol düzgünnama boýunça mikroskopda ýüze çykarylyp bilinýän gaýtadan ösüşiň ýokdugyny aňladypdyr. Bu hatda ýeke organizmiň hem galmandygyny subut edýän sterilligi, haýwanyň dokumalaryna aralaşmagy ýa-da adamyň sagalmagyny aňlatmandyr. Makalanyň özünde-de netijeleri göni bejergä geçirmekden ägä bolmak maslahat berlipdir.

Metilen gögüniň utgaşmalary baradaky soňraky maglumatlar başga we has gowşak subutnama derejesinden gelipdir. Megan Weitner-iň Johns Hopkins uniwersitetindäki 2016-njy ýyl magistrlik dissertasiýasynda metilen gögi millilitre 4 mikrogram konsentrasiýada sefuroksim, doksisiklin, azitromisin, rifabutin, rifaksimin, nitrofurantoin we pirimetamin ýaly beýleki dermanlar bilen bilelikde synag edilipdir. Bu konsentrasiýa plazmada ýetilip bilinjek täsir derejesini göz öňünde tutup saýlanypdyr. Ösdürimlere ýedi günüň dowamynda täsir etdirilip, olar boýamak we mikroskopiýa arkaly bahalandyrylypdyr. Kadalaşdyrylan galyndy ýaşaýşa ukyplylyk görkezijisi 0.90-dan pes bolan utgaşmalar işjeň diýlip atlandyrylypdyr. Mysal üçin, metilen gögi bilen azitromisiniň utgaşmasy 0.88 görkezijä ýetipdir; sefuroksim goşulanda bu görkeziji 0.64-e çenli gowulaşypdyr. Başga birnäçe üç dermanly utgaşma bolsa takmynan 0.69-dan 0.82-ä çenli görkezijilere ýetipdir.

Bular ösdürimiň steril bolmagy däl-de, boýag signalynyň azalmagydyr. Dissertasiýada metilen gögüniň utgaşmalary üçin daptomisiniň üç dermanly utgaşmasynyň netijesine deňeşdirerlik, uzak wagtlap ösdürimde ösüşiň ýoklugy görkezilmändir. Şeýle hem bu hünärmenleriň synyndan geçen žurnal makalasy däl-de, dissertasiýadyr. Ol çaklamalaryň döremegine esas bolup biler. Emma gözegçilikli kliniki subutnamalar bilen deň agrama eýe bolup bilmez.

Şonuň üçin bu işlerden «Laým üçin metilen gögi düzgünnamasyny» alyp bolmaz. Organizmleri ýedi günläp üznüksiz dermanyň täsirinde saklaýan laboratoriýa tejribesi adam üçin dozany, kabul ediş ýoluny, dowamlylygyny, dokumadaky konsentrasiýany ýa-da kabul ederlikli zäherlilik derejesini kesgitlemeýär. Şeýle hem ol metilen gögüni aýratynlykda näsaglar üçin möhüm bolan agyry, ýadawlyk, bogun çişmegi, newrologik alamatlar ýa-da keseliň gaýtalanmagy ýaly kliniki netijeler boýunça barlamaýar. Bu subutnama derejelerini tapawutlandyrmaga kömek üçin metilen gögi baradaky ylmy barlaglarda öňe sürülýän pikirlere düşünmek boýunça gollanmamyza serediň.

Gaplardan näsaglara: ýetmeýän kliniki ädim

Bu makalanyň ýazylan wagtyna çenli metilen gögüniň Laým keselini bejerýändigini görkezýän randomizirlenen ýa-da gözegçilikli prospektiw synag ýok. Adamlar boýunça bar bolan maglumatlar metilen gögüniň köp dermanly bejergi meýilnamasynyň diňe bir bölegi bolan gözegçiliksiz hasabatlardyr.

Iň aýdyň mysal Horowitz, Fallon we kärdeşleriniň dapson bilen utgaşdyrylan bejergi baradaky retrospektiw işidir. Muňa öň köp bejergi alan 25 näsag baradaky 2023-nji ýyl hasabaty hem girýär. 25 näsagyň 8-sinde işjeň Laým alamatlarynyň azyndan üç aýlap aradan aýrylandygy habar berlipdir. Emma näsaglar dapson, tetrasiklinler, rifampin ýa-da rifabutin, makrolidler we käwagt goşmaça serişdeler hem alypdyrlar. Diňe metilen gögi berlen topar hem, randomizirlenen gözegçilik topary hem bolmandyr. Soňraky kiçi kliniki ýagdaý hasabatlarynyň gurluşy hem şonuň ýalydyr.

Şeýle barlag usuly netijeleri suratlandyryp biler. Emma netijäni metilen gögüne degişli edip bilmez. Gowulaşma başga dermana, utgaşma, keseliň tebigy gidişine, plasebo täsirlerine, has ýakyndan gözegçilik edilmegine ýa-da gowulaşmak ähtimallygy ýokary näsaglaryň saýlanmagyna bagly bolup biler. Aşakdaky tablisa bu boşlugy aýdyň görkezýär.

Diýmek, umumy görnüş skriningden, dissertasiýadaky utgaşmalardan we gözegçiliksiz köp dermanly hasabatlardan ybaratdyr. Bu yzygiderlilik kliniki synagda görkezilen bejergi täsirinden has gowşakdyr.

Ony näçe wagt kabul etmelidigi barada subutnama esaslanýan jogap ýok

«Laým üçin metilen gögüni näçe wagt kabul etmeli» diýen soraga gözleg gyzyklanmasy düşnüklidir. Dowam edýän alamatlar çäre görmek zerurlygyny güýçlendirýär. Emma dowamlylyk barada gürrüň etmek üçin ilki netijeli doza kesgitlenen bolmaly; Laým üçin bolsa hiç bir synag şeýle dozany kesgitlemedi.

Metilen gögi tutuş bedene täsir edýän we möhüm çäklendirmeleri bolan dermandyr. ABŞ-da gazanylan metgemoglobinemiýa üçin reseptli dermanyň resmi maglumatynda kg başyna 1 mg mukdary 5-den 30 minuta çenli wagtyň dowamynda wena içine bermek beýan edilýär. Bu başga kesele, başga kabul ediş ýoluna we başga maksada degişlidir, şonuň üçin ony Laým üçin doza hökmünde ulanyp bolmaz. Resmi maglumatda metilen gögi serotonergik dermanlar, esasan hem SSRI-ler, SNRI-ler we MAO ingibitorlary bilen bile ulanylanda serotonin sindromy barada çarçuwa alnan duýduryş bar. Şeýle hem gemolitik anemiýa töwekgelçiligi sebäpli G6PD ýetmezçiliginde ony ulanmak gadagan edilýär. Ony ulanmagy göz öňünde tutýan islendik adamyň dermanlaryny, G6PD ýagdaýyny, göwreliligini, böwrek işjeňligini we dermanlaryň özara täsirlerini lukman gözden geçirmeli. Howpsuzlyk we ulanmak boýunça gysgaça maglumatymyz tutuş bedene täsir edýän islendik ulanyşdan öň arassalygyň we lukmançylyk gözegçiliginiň näme üçin möhümdigini düşündirýär.

Maslahat berilýän Laým bejergisinden soň alamatlar dowam etse, ýöne gaýtadan ýokuşmanyň ýa-da bejerginiň şowsuzlygynyň obýektiw subutnamasy bolmasa, IDSA gollanmasy goşmaça mikroblara garşy bejergini maslahat bermeýär. Şeýle hem gollanma ýörite persister öýjüklere ýa-da morfologik görnüşlere gönükdirilen meýilnamalary goldaýan kliniki subutnamanyň ýokdugyny aýdýar. Bu gaplarda dermanlara çydamly öýjükleriň bardygyny inkär etmeýär. Bu diňe laboratoriýa netijeleri bilen kliniki netijeleriň arasyndaky baglanyşygyň entek gurlan däldigini aýdýar.

Indiki duş geljek pikiriňize baha bermegiň amaly usuly üç soragy bermekdir. Netije suwuk iýmit gurşawyndaky ösdürimde, haýwanda ýa-da näsaglarda alyndymy? Metilen gögi aýratynlykda synag edildimi ýa-da diňe köp dermanly garyndynyň içindemi? Jemleýji görkeziji gapdaky gaýtadan ösüşi ölçedimi ýa-da adamlaryň sagalmagynymy? Eger jogaplar gap, garyndy we gaýtadan ösüş bolsa, onda barlag çaklama döretmek üçin esasdyr. Ol bejergi düzgünnamasy däldir.