Metilen gögi we bagryň ýaglanmagy: tejribe barlaglary nämäni ýüze çykardy

Bagryň ýaglanmagy birnäçe dürli meselä berilýän umumy atdyr. Bir adamda onuň sebäbi uzak wagtlap köp mukdarda alkogol içmekdir. Başga birinde bolsa, insulin garşylygy bilen birlikde ýokumly maddalaryň artykmaç gelmegi we bagra goşmaça ýagyň ýetirilmegidir. Mikroskop iki ýagdaýda-da diňe ýagyň toplanandygyny görkezip biler, ýöne bu ýaglanmany başlaýan sebäpler tapawutlanýar. Islendik tejribäniň nämäni subut edip biljekdigini hut şu tapawut kesgitleýär.

Metilen gögi we bagryň ýaglanmagy baradaky ylmy edebiýat azdyr we bu mesele boýunça tutuşlygyna klinikadan öňki barlaglardan ybaratdyr. Syçanlarda we alakalarda geçirilen üç barlaga has köp salgylanylýar, ýöne olaryň hemmesi birmeňzeş netijä gelmeýär. Etanol bilen iýmitlendiriş barlaglarynyň birinde redoks üýtgemesi düzedildi, emma bagyrdaky ýag üýtgemedi. Ýokary ýagly iýmit ulanylan bir barlagda signal geçirilişindäki üýtgeme bilen birlikde bagyrdaky ýag azaldy. Sagdyn haýwanlarda geçirilen bir barlagda bolsa bagyrda we böwrekde lipidleriň peroksid okislenmesiniň netijeleri biri-birine ters boldy. Bular bilelikde okalanda, üç netijäniň näme üçin aýratyn saklanmalydygyny görkezýär: redoks üýtgemesi, signal geçirilişiniň işjeňleşmegi we dokumada ýagyň toplanmagy.

Biri-biri bilen aňsat garyşdyrylýan üç netije görkezijisi

Redoks ölçegi elektronlaryň nähili geçirilýändigini häsiýetlendirýär. Bagyrdaky NAD+ bilen NADH-iň gatnaşygy öýjük gurşawynyň deňeşdirilende okislenen ýa-da gaýtarylan ýagdaýdadygyny görkezýär. Etanolyň okislenmegi NAD+ maddasyny NADH-e öwürýär, şonuň üçin alkogoly dowamly içmek bu gatnaşygy peseldýär. Elektronlary kabul edýän boýag ony ýene ýokarlandyryp biler. Bu himiki hadysadyr, toplanan ýagyň azalandygynyň subutnamasy däldir.

Signal geçirilişiniň ölçegi sazlaýjy işjeňligi häsiýetlendirýär. SIRT1 — NAD+ bagly sazlaýjy ferment bolup, mitohondriýalaryň işleýşine we lipidleriň işlenişine gatnaşýan beloklary üýtgedýär. AMPK energiýanyň pesdigini duýujy hökmünde işleýär; işjeňleşende ýangyç maddalarynyň okislenmegine ýardam edýär we lipid sintezini çäklendirýär. Makala metilen gögi arkaly bagyrda SIRT1 işjeňleşmesini habar berende, ol sazlaýjy üýtgemäni habar berýär. Bu entek näsagdaky netije barada habar däldir.

Gistologik ýa-da biohimiki ölçeg bagryň özüni häsiýetlendirýär. Muňa dokumanyň her gramyndaky trigliserid mukdary, bitarap ýagyň Oil Red O bilen boýalmagy, öýjükleriň şişmeginiň we zeperlenmäniň gematoksilin hem-de eozin arkaly bahalandyrylmagy we plazmadaky ALT işjeňligi ýaly umumy mysallar degişlidir. Diňe şu üçünji topar metilen gögi ulanylanda bagyr steatozynyň şol tejribede gowulaşandygyny ýa-da gowulaşmandygyny görkezýär.

Bu toparlary aýratyn saklamak iň köp duş gelýän ýalňyş düşündirişiň öňüni alýar: redoks ýa-da signal geçirilişi boýunça oňaýly netije bagryň ýaglanmagynyň azalandygyny aňlatmaýar.

Etanol modeli: redoks düzedildi, ýag üýtgemedi

Iň aýdyň otrisatel netije erkek Wistar alakalarynda etanol bilen dowamly iýmitlendiriş barlagyndan gelýär. Haýwanlara suwuk iýmitiň bir bölegi hökmünde etanol berildi; onuň paýy umumy energiýanyň 36 göterimine çenli ýokarlandyryldy. Iýmit mukdary deňleşdirilen gözegçilik toparlary bolsa etanoldan gelýän energiýanyň ýerine glýukoza aldy. Etanol toparlarynyň birine we gözegçilik toparlarynyň birine 5-nji günden 30-njy güne çenli iýmitiň her litrinde 130 mg, ýagny günde her kg üçin takmynan 42 mg metilen gögi hem berildi.

Redoks ýagdaýy adaty metabolit jübütleri boýunça bahalandyryldy: sitozol üçin laktatyň piruwata gatnaşygy, mitohondriýalar üçin bolsa 3-gidroksibutiratyň asetoasetata gatnaşygy ulanyldy. Ýokary mukdarda etanol bilen iýmitlendirmegiň başlangyç döwründe etanol toparlarynda uly üýtgemeler ýüze çykdy: sitozoldaky NAD+ bilen NADH-iň gatnaşygy takmynan 62 göterim, mitohondriýalardaky gatnaşyk bolsa takmynan 71 göterim peseldi; gliserol 3-fosfat hem ýokarlandy. Metilen gögi bu üýtgemeleriň köpüsini yzyna öwürdi we gliserol 3-fosfaty gözegçilik toparynyň görkezijilerine ýakyn derejä getirdi. Şol bir wagtyň özünde etanol kabul edilişi, beden agramynyň artmagy we gan syworotkasyndaky etanol üýtgemedi.

Bagyrdaky ýag başga netijäni görkezdi. 12-nji günde, ýag köp mukdarda toplanmazdan öň, toparlaryň arasynda trigliserid boýunça tapawut ýokdy. 27-nji günde etanol toparlarynda, metilen gögi berilendigine ýa-da berilmändigine garamazdan, trigliserid ep-esli ýokarlandy. 30-njy günde etanol bilen iýmitlendirilen haýwanlarda umumy lipid takmynan 89 göterim, trigliserid bolsa takmynan 196 göterim artdy; boýag ýene-de bu netijä täsir etmedi. Bagyr bölejikleriniň merkezi töweregindäki ýag infiltrasiýasy bejergi bilen-de, bejergisiz-de birmeňzeş görünýärdi. Awtorlar bu modelde uzak wagtlaýyn iýmitlendirişden soň bagryň ýaglanmagynyň esasy sebäbiniň etanolyň döredýän redoks üýtgemesi däldigi barada netijä geldiler. Haýwan we öýjük barlaglarynyň adamlardaky töwekgelçilik bilen nähili baglanyşýandygyny tapawutlandyrmagy öwrenmek bu ýerde peýdalydyr: mehanizm hakykatdan bar bolup biler, ýöne şonda-da netijäni kesgitlemezligi mümkin.

Kimdir biri islendik redoks düzedişiniň bagyrdaky ýagy aýyrmalydygyny öňe sürende, şu barlaga salgylanmak ýerliklidir. Bu tejribe gurluşynda ol ýagy aýyrmady.

Metabolik model: syçanlarda signal geçirilişi we ýagyň azalmagy

SIRT1 we AMPK esasynda guralan gepatositler we ýokary ýagly iýmit bilen iýmitlendirilen syçanlar baradaky barlag başga netijäni görkezýär. HepG2 öýjüklerinde, AML-12 öýjüklerinde we alakalaryň ilkinji gepatositlerinde metilen gögi NAD+ bilen NADH-iň gatnaşygyny ýokarlandyrdy, SIRT1 belogyny artdyrdy, PGC-1alpha sazlaýjysynyň asetilleşmesini azaltdy, mitohondrial DNK mukdaryny we kislorodyň sarp edilişini artdyrdy hem-de AMPK-ni işjeňleşdirdi; munuň yzy bilen CPT-1 we PPARalpha ýokarlandy. SIRT1 aňladylyşy peseldilende, AMPK işjeňleşmesi ýitdi; bu şol öýjük ulgamynda hadysalaryň zynjyryny SIRT1 bilen baglanyşdyrýar. Boýag LXR agonisti T0901317-den we palmitatyň täsirinden gelýän ýag emele getiriji signallara, şol sanda SREBP-1c, FAS we ACC induksiýasyna hem garşy täsir etdi.

Barlagyň haýwanlar bilen geçirilen böleginde erkek C57BL/6 syçanlary 8 hepde dowamynda 60 göterim ýagly iýmit bilen iýmitlendirildi. Soňky 4 hepdede olara hepdede dört gezek agyz arkaly, günde her kg üçin 3 ýa-da 10 mg metilen gögi berildi. Bejergi berlen syçanlarda ýokary ýagly iýmit alýan, ýöne bejergi berilmedik syçanlara garanyňda Oil Red O bilen boýalma az boldy, bagyrdaky trigliserid peseldi, gistologiýada öýjükleriň şişmegi we ýagly degenerasiýa azaldy, plazmadaky ALT hem pes boldy. Şol makaladaky farmakokinetik barlagda agyz arkaly berilende biologiýa elýeterliliginiň takmynan 31–35 göterimdigi, içegeden siňmäniň tas doludygy, ýöne metabolizmiň ep-esli derejede bolup geçýändigi anyklandy. Dokuma bilen plazmadaky konsentrasiýalaryň iň ýokary gatnaşygy bagyrda ýüze çykdy; bu bolsa paýlanyş nukdaýnazaryndan bagra täsiriň bolmagyny iň bolmanda mümkin edýär.

Bu steatozyň azalandygyny görkezýän hakyky signaldyr, ýöne onuň çäkleri dardyr. Bu her toparda 9–10 haýwan bolan, bir görnüşli iýmit, iki doza we dört hepdelik bejergi ulanylan gysga syçan tejribesidir. Ol alkogol bilen baglanyşykly keseli däl-de, metabolik steatozy we steatogepatitiň alamatlaryny barlaýar. Şeýle hem ol sirrozy, fibrozyň yza gaýdyp azalmagyny ýa-da adamlardaky haýsydyr bir netijäni barlamaýar. Şeýle netijeleri düşündirmekde mitohondrial we redoks ölçegleriniň roly olary doza ýa-da düzgün hökmünde däl-de, çaklamany goldaýan maglumat hökmünde görkezmekdir.

Sagdyn dokumanyň bir pursatdaky ýagdaýy: şol bir doza, agzalarda ters netijeler

Üçünji barlag köplenç degişli bolmadyk ýagdaýynda bagyr baradaky öňe sürmelere goşulýar. Sagdyn urkaçy Wistar alakalarynda geçirilen 30 günlük tejribede bäş haýwana içilýän suwda 1 mM metilen gögi berildi, bäşisi bolsa gözegçilik toparyny düzdi. Superoksid dismutaza, katalaza we gaýtarylan glutation bagyrda-da, böwrekde-de üýtgemedi. Lipidleriň peroksid okislenmesi bagyrda birneme ýokarlandy, böwrekde bolsa peseldi. Gan syworotkasyndaky ALT we kreatinin peseldi, gandaky karbamid azody üýtgemedi.

Muny dogry düşündirmek — keseliň bejergisi däl-de, sagdyn haýwanlarda dokuma bagly aýratynlyk hökmünde görmekdir. Şol bir täsir bir görkeziji boýunça bagyrda gowşak prooksidant, böwrekde bolsa şol bir görkeziji boýunça gowşak gorag täsiri ýaly göründi; şol bir wagtyň özünde adaty antioksidant goraglar üýtgemedi. Her toparda bäş haýwan bolan we kesel modeli ulanylmadyk bu makala metilen gögi bagyr üçin umumy antioksidant diýip atlandyrmakdan saklanmalydygyny görkezýär. Şeýle hem ol bagyr fermentleriniň üýtgemeleriniň keseliň anyk ýagdaýynyň çäginde bahalandyrylmalydygyny görkezýär; diňe şondan soň olaryň gowulaşmany aňladýandygyny aýtmak mümkin.

Bagyr boýunça üç tejribäniň deňeşdirilmegi

Tablisa esasy pikiri aýdyň görkezýär. Meňzeş gök boýag, ýöne dürli biologiýa. Etanol barlagy redoks boýunça üstünligi ýagyň azalmadygyndan aýratyn görkezýär. Ýokary ýagly iýmit barlagy bir modelde signal geçirilişini we ýagyň azalmagyny birleşdirýär. Sagdyn haýwanlaryň barlagy bolsa redoks görkezijileriniň agza baglylykda ters ugurlarda üýtgäp biljekdigini görkezýär.

Näme üçin bulardan bejergi baradaky netijä gelmek bolmaýar

Bu barlaglaryň hiç birine bagry ýaglanan adamlar gatnaşmady. Makalalarda dozalar, berliş ýollary we dowamlylyklar tapawutlanýar; olary ýönekeý möçber üýtgetmek arkaly adam üçin ulanyş düzgünine öwrüp bolmaýar. Toparlaryň kiçiligi, aýratyn-da etanol barlagynda redoks ölçenen her wagt nokadynda üç haýwanyň, sagdyn haýwanlar barlagynda bolsa her toparda bäş haýwanyň bolmagy, uly näbellilik galdyrýar. Jyns, tohum ugry, iýmitiň düzümi we bejerginiň zeperlenmä görä başlanýan wagty hem tapawutlanýar. Mundan başga-da, iki kesel modeli dürli başlangyç sebäpleri görkezýär, şonuň üçin ýokary ýagly iýmit barlagynyň oňyn netijesi etanol barlagynyň otrisatel netijesini aradan aýryp bilmez; munuň tersine-de şeýledir.

Bagyr keseli anyklanan her bir adam üçin bu maglumatlaryň has möhüm tarapy bejergi däl-de, seresaplylykdyr. Metilen gögi üçin böwrek we bagyr bilen baglanyşykly seresaplylyk çärelerine syn haýwan barlagy oňaýly görünse-de, agzanyň işiniň bozulmagynyň howpsuzlyk bilen bagly meseleleri näme üçin üýtgedýändigini düşündirýär. Lukmana diagnozy, soňky laboratoriýa netijelerini, anyk önümi we onuň ulanylyş ýoluny, şeýle hem ähli dermanlaryň sanawyny görkeziň. Şol derejede agza işiniň bozulmasy bolan adamda şol önümi şol maksat üçin ulanmagy haýsy subutnamalaryň goldaýandygyny soraň.

Esasy netije: metilen gögi bir etanol modelinde toplanan ýagy azaltmazdan bagryň redoks ýagdaýyny üýtgetdi, syçanlaryň bir metabolik modelinde ýagy azaltmak bilen birlikde SIRT1 we AMPK-ni işjeňleşdirdi, sagdyn alakalarda bolsa agza mahsus redoks täsirlerini görkezdi. Bular barlag üçin başlangyç ugurlardyr, bagryň ýaglanmagy üçin tassyklanan bejergi däldir.