ሜቲሊን ብሉን ፕሮጀርያን፦ ካብ ሞዴል እርጋን ዋህዮ ዝተረኽቡ ትምህርትታት

ኣብ ሓደ ጂን ዝፍጠር ናይ ሓደ ፊደል ለውጢ፣ ቆልዑ ብዘሰንብድ ፍጥነት ክኣርጉ ይገብሮም። ምውዳቕ ጸጉሪ፣ ምትራር መገጣጠሚታት፣ ምጽባብ ሰራውር ደም፣ ከምኡውን ኣብ ዕድመ ኣስታት ዓሰርተታት ዝውሰን ትጽቢት ዕድመ ህይወት። እዚ ሕማም ሲንድሮም ፕሮጀርያ ሃቺንሰን-ጊልፎርድ ይበሃል፤ ንዓመታት ድማ መጽናዕቱ፣ እቲ ዝተቐየረ ፕሮቲን ጉድኣቱ ኣብ ዘውርደሉ ኒውክለስ ዋህዮ ዘተኮረ ነበረ። ኣብ 2016 ካብ ዩኒቨርሲቲ ሜሪላንድ ዝወጸ መጽናዕቲ ግን ካልእ ሕቶ ኣልዒሉ፦ ኣብዞም ዋህዮታት ሚቶኮንድርያ እንታይ ይመስሉ? እቲ መልሲ ክልተ ክፍልታት ዋህዮ ኣተኣሳሲሩ፣ ካብ ዝፍለጥ ሓደ ዘመን ዝገበረ ሰማያዊ ማቕለሚ ድማ ኣብ ክልቲኦም ጽልዋ ኣርእዩ።

እቲ መጽናዕቲ ብXiongን መሳርሕቱን ዝተኻየደ ኮይኑ፣ ኣብ 2016 ኣብ Aging Cell ተሓቲሙ። ብምሉኡ ኣብ ቤተ-ፈተነ ኣብ ዝተዓብዩ ዋህዮታት ጥራይ እዩ ተሰሪሑ። እዚ ሓቂ ንኹሉ እቲ ኣብ ታሕቲ ዘሎ ሓበሬታ ዝውስን እዩ። እቶም ውጽኢታት ናይ ብሓቂን ንጹራትን እዮም። ካብ ዝኾነ ሕክምና ዘለዎም ርሕቀት ድማ ብተመሳሳሊ ንጹር እዩ።

እቲ ሞዴል፦ ሓደ ለውጢ ጂን፣ ሓደ ዝጣበቕ ፕሮቲን

ፕሮጀርያ ኣብ ጂን LMNA፣ ኣብ ቦታ 1824፣ C ብT ምስ ዝትካእ ይጅምር። እዚ ለውጢ ኣሚኖ ኣሲድ ኣይቅይርን። ኣብ ክንድኡ፣ ዝተሓብአ ቦታ ምቑራጽን ምጥባቕን RNA የንቀሳቕስ፣ እዚ ድማ ካብ ፕሮቲን ላሚን A 50 ኣሚኖ ኣሲዳት ይሰርዝ። እቲ ፕሮጀሪን ዝበሃል ዝሓጸረ ፍርያት፣ ዋህዮ ነቲ ፋርነሲል መልህቑ ከወግደሉ ዝሕግዞ ንቡር ቦታ ምቑራጽ ይስእን። ስለዚ ፕሮጀሪን ንሓዋሩ ፋርነሲል ተላጊብዎ ይተርፍ፣ ኣብቲ ውሽጣዊ ሽፋን ኒውክለስ ድማ ይጣበቕ፤ ንቡር ላሚን A ግን ኣብኡ ተላጊቡ እንደገና ይፍታሕ ነበረ።

ኣብ ኒውክለስ ዝፍጠሩ ሳዕቤናት ብጽቡቕ ተሰኒዶም እዮም፣ ብማይክሮስኮፕ እውን ይርኣዩ። ኒውክለሳት ልሙጽ እንቋቑሖ-ቅርጺ ኣብ ክንዲ ምሓዝ፣ ይብጥቡጡን ይጨማደዱን። ሄተሮክሮማቲን፣ ማለት ብልሙድ ኣብ ወሰን ኒውክለስ ዝርከብ፣ ብጽዑቕ ዝተጠርነፈን ንጡፍ ዘይኮነን DNA፣ ይቐጥን። ኣገላልጻ ኣሽሓት ጂናት ይቕየር። ነቲ ላሚና ኒውክለስ ከም ብድሕሪ መሸፈኒ ወረቐት መንደቕ ዘሎ መደገፊ ቅርጺ ሕሰብዎ፦ ሓደ ክፋል እቲ መደገፊ ኣብ ጌጋ ቦታ ብብየዳ ምስ ዝጣበቕ፣ እቲ መንደቕ ይበጣበጥ፣ ቅርጺ እቲ ወረቐት ድማ ኣብ ምሉእ ክፍሊ ይዘናበል።

እቲ መጽናዕቲ ካብ ሕሙማት ፕሮጀርያ ዝተወስዱ ፋይብሮብላስታት ቆርበት፣ ምስ ብተመሳሳሊ ብዝሒ ግዜ ዝተሰጋገሩ መቆጻጸሪ ዋህዮታት ተጠቒሙ። ከምኡውን ንቡራት ፋይብሮብላስታት ፕሮጀሪን ብቐጥታ ከፍርዩ ዝተዳለወ ካልኣይ መስመር ዋህዮ ተጠቒሙ። እቶም ብምህንድስና ዝተቐየሩ ዋህዮታት ተመሳሳሊ ጉድለታት ኣማዕቢሎም፤ እዚ ድማ ጠንቂ እቶም ጉድለታት ፕሮጀሪን ደኣ እምበር ታሪኽ ሕሙማት ወይ ኣብ ቤተ-ፈተነ ዝጸንሑሉ ግዜ ከም ዘይኮነ የረጋግጽ። ክብደት እቶም ጉድለታት ምስ መጠን ፕሮጀሪን ይዛመድ ነበረ፦ ዝያዳ ፕሮጀሪን ዘፍሪ መስመር ዋህዮ ኣብ ኩሉ ዝኸፍኡ ጉድለታት ኣርእዩ።

ሚቶኮንድርያ እንታይ ይመስሉ ነበሩ

ኣብ ጥዑያት ፋይብሮብላስታት፣ ሚቶኮንድርያ ኣብ ዙርያ ኒውክለስ ዝጨናፈር መርበብ ይፈጥሩ፤ ኣብ መንገድታት ውሽጣዊ ኣስከሬን ዋህዮ ዝንቀሳቐሱ ነዋሕቲ ቱቦታት እዮም። ኣብ መስመራት ዋህዮ ፕሮጀርያ እቲ መርበብ ጠፊኡ ነበረ። ዝዓበየ ክፋል ሚቶኮንድርያ ተበታቲኑ፣ ብዙሓት ሓቢጦም፣ ኤሌክትሮናዊ ማይክሮስኮፕ ድማ ኣብ ብኸቢድ ዝተጎድኡ ንኡሳን ኣካላት ዋህዮ ኣስታት ክልተ ዕጽፊ ወሰኽ ኣርእዩ። ኣብ ነፍሲ ወከፍ ግዜ እናተወስዱ ዝተኣከቡ ስእልታት፣ ካብቶም መቆጻጸሪ ዋህዮታት ብዝቐስቀሰ ፍጥነትን ብዝሓጸረ ርሕቀትን ከም ዝንቀሳቐሱ ኣርእዮም።

ተግባሮም እውን ምስ ቅርጾም ተቐይሩ። መጠን ሱፐርኦክሳይድ ሚቶኮንድርያን ኣብ ምሉእ ዋህዮ ዘለዉ ኦክሲዳንታትን ወሲኹ። ዝያዳ ዋህዮታት ዝተዛበዐ ኤሌክትሪካዊ ዓቕሚ ሽፋን ኣርእዮም። ምፍራይ ATP ቀኒሱ። ዝተጎድኡ ሚቶኮንድርያ ንጡፋት ዓይነታት ኦክስጅን ስለ ዘውጽኡን ዝወሓደ ጸዓት ስለ ዘፍርዩን፣ እዞም ውጽኢታት በበይኖም ኣየገርሙን። እቲ ሓድሽ ነገር ከም ጠንቂ ዝቐረበ ሓሳብ ነበረ። PGC-1alpha፣ እቲ ብከም NRF1ን TFAMን ዝኣመሰሉ ኣብ ታሕቲ ዘለዉ ረቛሒታት፣ ከምኡውን ብተቖጻጸርቲ ምጽንባርን ምክፍፋልን MFN1፣ MFN2፣ OPA1፣ FIS1ን DRP1ን ኣቢሉ ምፍጣር ሚቶኮንድርያ ዘተባብዕ ሓባራዊ ኣንቃሒ ትራንስክሪፕሽን፣ ኣብ ዋህዮታት ፕሮጀርያ ኣብ ደረጃ mRNA ኣስታት ሸሞንተ ዕጽፊ ቀኒሱ ነበረ፤ መጠን ፕሮቲኑ እውን ብተመሳሳሊ ቀኒሱ። ፕሮጀሪን ነቲ ሚቶኮንድርያ ንምፍጣርን ንምዕቃብን ዝቆጻጸር ቀንዲ መቐየሪ ዝዓግቶ ዘሎ ይመስል ነበረ። እቲ ኣብ መንጎ ጉድኣት ላሚና ኒውክለስን ሜታቦሊዝም ጸዓትን ዘሎ ምትእስሳር፣ ክፋል እቲ ብዛዕባ ምፍራይ ጸዓት ብሚቶኮንድርያ ዝገልጽ ሰፊሕ ሓበሬታ እዩ። እቲ ናይ ኦክሲዳንታት ሸነኽ ናይዚ ሚዛን ድማ ኣብ ኦክሲዳቲቭ ጸቕጥን ቁጽጽር ROSን ተገሊጹ ኣሎ።

ሜቲሊን ብሉ እንታይ ቀይሩ

እቶም ተመራመርቲ ንዋህዮታት ንሰሙናት ብዘይ ምቁራጽ ን100 nanomolar ሜቲሊን ብሉ፣ ማለት ትሑት ክምችት፣ ኣቃሊዖምዎም። ብመንጽር ምዕባይ ዋህዮታት ኣብ ቤተ-ፈተነ፣ እዚ ነዊሕን ልኡምን ምቅላዕ እዩ፣ ሓጺር ምቅላዕ ንመድሃኒት ኣይኮነን። ሜቲሊን ብሉ ኣብ መንጎ ኦክሲዳይዝድን ሪዱስድን ቅርጽታት ይዘዋወር፣ ኣብ ውሽጢ ሚቶኮንድርያ ድማ ኤሌክትሮናት ክስከም ይኽእል። ስለዚ፣ ንሓደ ኦክሲዳንት ኣብ ዘገለልሉ ግዜ ዝሃልኽ ተራ ጸረ-ኦክሲዳንት ኣብ ክንዲ ምባል፣ ንሚቶኮንድርያ ዘነጻጽር ውህድ ሬዶክስ ተባሂሉ ይግለጽ።

ሚቶኮንድርያ ኣብ ንቡራትን ኣብ ፕሮጀርያን ዋህዮታት ምላሽ ኣርእዮም። ATP ወሲኹ፣ መጠን ኦክሲዳንታት ቀኒሱ፣ እቲ ብኸቢድ ጉድለት ዘለዎ ክፋል ሚቶኮንድርያ ድማ ንእሱ። ኣገላልጻ PGC-1alpha፣ ምስ ገለ ካብቶም ኣብ ታሕቲ ዘለዉ ዕላማታቱ፣ ብኸፊል ተመሊሱ። ክሳብ እዚ፣ እቲ ጽልዋ ሓፈሻዊ ደገፍ ሚቶኮንድርያ እዩ፣ ንፕሮጀርያ ጥራይ ዝምልከት ኣይኮነን።

እቶም ዘገረሙ ውጽኢታት ናይ ኒውክለስ ነበሩ፣ ንዝሓመሙ ዋህዮታት ጥራይ ድማ ዝምልከቱ ነበሩ። ብመጠናዊ ትንተና ቅርጺ፣ ምብጥባጥ ኒውክለስ ቀኒሱ። ጠቕላላ መጠን ላሚን Aን Cን ወሲኹ። እቲ ዝያዳ ዘገርም፣ ፕሮጀሪን እንደገና ተዘርጊሑ፦ ኣብቶም ሜቲሊን ብሉ ዘይተዋህቦም ዋህዮታት ፕሮጀርያ፣ ካብ ፕሮጀሪን ኣስታት 30 ፐርሰንት ጥራይ ኣብቲ ሓቓቒ ክፋል ኑክለዮፕላዝም ነበረ፣ እቲ ዝተረፈ ድማ ኣብ ሽፋን ተጣቢቑ ነበረ። ድሕሪ ምቅላዕ፣ እቲ ሓቓቒ ክፋል ናብ ኣስታት 65 ፐርሰንት ዓብዩ፣ ናብ ንቡር ባህሪ ላሚን ድማ ቀሪቡ። ካብ ሽፋን ምስ ተፈትሐ፣ ፕሮጀሪን ምስኡ ዝስሕቦም ጎረባብቲ ፕሮቲናት ይውሕዱ፣ እቶም ሓቐቕቲ ክፋላት ላሚን Aን Cን እውን ተመሊሶም።

ድሕሪ እዚ ምፍታሕ፣ ክልተ ግዳማዊ መግለጺታት ኒውክለስ ተመሓይሾም። ኣብ ዙርያ ኒውክለስ ዘሎ ሄተሮክሮማቲን፣ ብኤሌክትሮናዊ ማይክሮስኮፕን ንፕሮቲን ሄተሮክሮማቲን HP1-alpha ብዘለሊ ምቕላምን ምስ ተመርመረ፣ ብዝርአ መጠን ተመሊሱ ነበረ። ምውሳን ቅደም ተኸተል RNA ድማ እቲ ጠቕላላ ዝተገልበጠ RNA ናብ ንቡር ኩነታት ከም ዝምለስ ኣርእዩ፦ ሜቲሊን ብሉ ዘይተዋህቦም ዋህዮታት ፕሮጀርያ ካብ መቆጻጸሪ ዋህዮታት ኣብ ልዕሊ 3,200 ጂናት ይፍለዩ ነበሩ፣ ዝተዋህቦም ዋህዮታት ፕሮጀርያ ግን ኣብ ኣስታት 1,670 ጂናት ይፍለዩ ነበሩ። ኣብ ንቡራት ዋህዮታት፣ ተመሳሳሊ ምቅላዕ ንሒደት ዓሰርተታት ጂናት ጥራይ ቀይሩ። እዚ ድማ እቲ ኣብ ኒውክለስ ዝተራእየ ጽልዋ፣ ሓፈሻዊ ሃንደበታዊ ለውጢ ትራንስክሪፕሽን ኣብ ክንዲ ምዃን፣ ምስ ፕሮጀሪን ዝተኣሳሰረ ምዃኑ ይድግፍ። መጽናዕትታት ዋህዮታትን እንስሳታትን ካብቲ ኣርእስቶም ዝእምቶ ንዝጸበቡ ሕቶታት ከም ዝምልሱ ዝገልጽ መትከል፣ ኣብ መጽናዕቲ ሜቲሊን ብሉ ከመይ ከም እተንብብ ተገሊጹ ኣሎ።

ስለምንታይ እዚ ሕክምና ዘይኮነ

ኣርባዕተ ደረታት ነዚ መጽናዕቲ ኣብቲ ዝምልከቶ ቦታ፣ ማለት ኣብ ውሽጢ ቤተ-ፈተነ፣ የቐምጥዎ።

ቀዳማይ፣ ኩሉ ኣብ ናይ ቤተ-ፈተነ ሳሕንታት እዩ ተኻይዱ። ኣብ ቤተ-ፈተነ ዝዓብዩ ፋይብሮብላስታት፣ ቀረብ ደም፣ ኩነታት ስርዓተ ምክልኻል ሰውነት፣ ኣወዳድባ ህብረ ህዋሳት፣ ከምኡውን ሓደ ውህድ ናብ ዕላማኡ ይበጽሕ ድዩ ኣይበጽሕን ዝውስን ናይ ምሉእ ሰውነት ፋርማኮሎጂ የብሎምን። ኣብዚ ወረቐት መጽናዕቲ፣ ንዝኾነ እንስሳ መጠን መድሃኒት ኣይተዋህበን፣ ዝኾነ ሕሙም እውን ኣይተሓከመን።

ካልኣይ፣ ፋይብሮብላስታት ፕሮጀርያ ናይ ሓደ ዓይነት ዋህዮ ሞዴል እዮም። እቲ ሕማም ብቐንዱ ብሰራውር ደም፣ ኣዕጽምትን ስብሕን ኣቢሉ ሞት የስዕብ፣ እቲ መጽናዕቲ ግን ፋይብሮብላስታትን ሓደ ዝተዳለወ ናሙና ልሙጽ ጭዋዳን ጥራይ መርሚሩ። ካልኦት ህብረ ህዋሳት ብዝተፈልየ መንገዲ ክምልሱ ይኽእሉ።

ሳልሳይ፣ ምምሕያሽ ኒውክለስ ካብ ኣብ መዕበዪ ፈሳሲ ንሰሙናት ዝቐጸለ፣ ብnanomolar ዝልካዕ ምቅላዕ እዩ መጺኡ። ኣብ ሳሕኒ ዘለዉ ክምችታት ናይ መድሃኒት መጠናት ኣይኮኑን፣ ኣብቲ ወረቐት መጽናዕቲ ድማ ኣብ መዕበዪ ፈሳሲ ዘሎ 100 nanomolar ናብ ናይ ሰብ ኣወሃህባ መድሃኒት ዝቕይር ነገር የለን። ሜቲሊን ብሉ ኣብ ካልኦት ክፍልታት ሕክምና ናይ ባዕሉ ምላሽ ንመጠንን መግለጺ ድሕነትን ኣለዎ፣ እዚ መጽናዕቲ ድማ ኣብ ገዛ ንምጥቃሙ ዝኾነ መሰረት ኣይህብን። ሓፈሻዊ ሓበሬታ ድሕነት ኣብ ድሕነትን ጎድናዊ ሳዕቤናትን ሜቲሊን ብሉ ይርከብ።

ራብዓይ፣ ፕሮጀርያ ንቡር እርጋን ኣይኮነን። እቲ መደገፊ ቅርጺ ኒውክለስ ብፍሉይ መንገዲ ዝበላሸወሉ፣ ብሓደ ለውጢ ጂን ዝፍጠር ሳሕቲ ዝርአ ሕማም እዩ። ኣብ ቤተ-ፈተነ ኣብ ዝተዓብዩ ዋህዮታት ነቲ ፍሉይ ጉድኣት ዘቃልል ውህድ፣ ነቲ ለውጢ ጂን ኣብ ዘይብሎም ሰባት ብዛዕባ እርጋን ብዙሕ ኣይነግርን። እቲ ግዳማዊ መግለጺ ዋህዮ፣ ነቲ ኣብ መንጎ ኒውክለስን ሚቶኮንድርያን ዘሎ ሓድሕዳዊ ርክብ ንምርዳእ ዝሕግዝ መስኮት እዩ፣ ናይ ምንዋሕ ዕድመ ውጽኢት ኣይኮነን።

ስለዚ እቲ ሚዛናዊ ጽማቕ ብቅድመ ኩነት ዝተወሰነ እዩ። ኣብ ፋይብሮብላስታት ፕሮጀርያ፣ ፕሮጀሪን ንPGC-1alpha ይዓግቶ፣ ሚቶኮንድርያ ድማ ተበታቲኖም፣ ብቐስታ ዝንቀሳቐሱ፣ ኦክሲዳንታት ዝበዝሖምን ጸዓት ዝውሕዶምን ይኾኑ። ትሑት ክምችት ሜቲሊን ብሉ ኣብ ኩሎም ዋህዮታት መለክዒታት ተግባር ሚቶኮንድርያ መሊሱ፤ ብተወሳኺ ድማ ኣብ ዝሓመሙ ዋህዮታት ንፕሮጀሪን ካብ ሽፋን ኒውክለስ ፈቲሕዎ፣ ቅርጺ ኒውክለስ፣ ሄተሮክሮማቲንን ኣገላልጻ ጂናትን እውን ብኸፊል ተመሊሶም። እዚ ድርብ ጽልዋ ነቲ መጽናዕቲ ክፍለጥ ዝግባእ ይገብሮ። ሜቲሊን ብሉ ንፕሮጀርያ ወይ ንእርጋን ሕክምና ከም ዝኾነ ግን ኣይገብሮን።