ሜቲሊን ብሉ ካንሰር የስዕብ ድዩ? መርትዖ ቶክሲኮሎጂ

ሜቲሊን ብሉ ኣብ ነዊሕ ግዜ ዝወሰዱ ናይ እንስሳ ፈተነታት ምልክታት ዕብጠት ኣርእዩ እዩ፣ ከምኡውን ኣብ ብዙሓት ናይ ላቦራቶሪ መርመራታት ጉድኣት ዘርኣዊ ንጥረ ነገር ኣወንታዊ ውጽኢት ሂቡ እዩ። እዞም ውጽኢታት ቆላሕታ ይግብኦም። ግን ሓደ ሰብ ድሕሪ ፍሉይ ተጋላጽነት ካንሰር ከም ዘማዕብል ዘሎ ዕድል ኣየረጋግጹን።

እቲ ብ2016 ዝተሓትመ ግምገማ IARC ንሜቲሊን ብሉ ኣብ Group 3 ኣቐሚጥዎ፣ እዚ ድማ ኣብ ሰባት ካንሰር ናይ ምፍጣር ባህርዩ ክመደብ ከም ዘይከኣለ ይሕብር። እታ ናይ ስራሕ ጉጅለ ናይ ሰብ ካንሰር ሓበሬታ ኣይነበራን፣ ነቲ ናይ እንስሳ መርትዖ ድማ ውሱን ኢላ ገምጊማቶ። Group 3 ማለት ጉድኣት ከም ዘይብሉ ተረጋጊጹ ማለት ኣይኮነን። ብተመሳሳሊ፣ ኣብ እንስሳ ዝተረኽበ ውጽኢት ንኹሉ ዓይነት ተጋላጽነት ሰብ ዝተረጋገጸ ምኽንያት ካንሰር ኣይገብሮን።

ነናቶም መልሲ ዘድልዮም ሰለስተ ሕቶታት

Carcinogenicity ምስ ምምዕባል ዕብጠታት ዝተኣሳሰር እዩ። ናይ ነዊሕ ግዜ መጽናዕቲ ኣብ እንስሳ ድሕሪ ዝተወሰነ ተጋላጽነት ዝርአ ኣቀራርባ ዕብጠታት ክለሊ ይኽእል። Genotoxicity ምስ ጉድኣት ዘርኣዊ ንጥረ ነገር ወይ ምስኡ ዝተኣሳሰሩ ፍጻመታት ዋህዮ ዝተኣሳሰር እዩ። ኣወንታዊ ናይ mutation assay ውጽኢት መጠንቀቕታ ይህብ፣ ኣብ ሰባት ዝፍጠሩ ካንሰራት ግን ብቐጥታ ኣይቆጽርን። ሓደጋ ንሰብ ኣብ ናይ ብሓቂ ኩነታት ተጋላጽነት ጉድኣት ናይ ምፍጣሩ ዕድል ይምልከት።

እዞም ሕቶታት ዝተፈላለየ መዐቀኒ የድልዮም። ናይ ባክቴርያ ሚውታንት ምቑጻር፣ ዋህዮታት ደም ኣንጭዋ ምምርማርን ኣብ necropsy ዕብጠታት ምልላይን ብሓደ ዓይነት endpoint ክቑጸሩ ኣይክእሉን። ብተመሳሳሊ፣ ሓደ ንጥረ ነገር ንዋህዮታት ካንሰር ከም ዝጎድእ ዘርኢ ናይ ሕክምና ፈተነ፣ ተደጋጋሚ ተጋላጽነት ኣብ ጥዑይ ቲሹ ዕብጠት ከስዕብ ይኽእል ድዩ ንዝብል ሕቶ ኣይምልስን። እቲ ንሜቲሊን ብሉ ኣብ ምርምር ካንሰር ዝምልከት ፍሉይ ምይይጥ ናይ ሕክምና claims ይድህስስ።

ንጽጽር መጽናዕቲ፦ እቲ ብሓቂ ዝተፈተነ ነዊሕ ግዜ ተጋላጽነት

እቲ ዋና ፈተነ ሜቲሊን ብሉ trihydrate ተጠቒሙ፣ ኣብ 0.5% ማያዊ methylcellulose ብ oral gavage ተዋሂቡ፤ እዚ ድማ ብቱቦ ናብ ከብዲ ዝኣቱ ብዝተዓቀነ መንገዲ ኣወሳስዳ እዩ። ኣብ ነፍሲ ወከፍ ናይ ነዊሕ ግዜ መጽናዕቲ ጉጅለ መጠን፣ ካብ ነፍሲ ወከፍ ዓይነት እንስሳ 50 ተባዕትዮን 50 ኣንስትዮን ነበሩ። ከምቲ ኣብ ጸብጻብ መጽናዕቲ Auerbachን መሳርሕቱን ተገሊጹ ዘሎ፣ እቲ ኣወሳስዳ ንኽልተ ዓመት ኣብ ሰሙን ሓሙሽተ መዓልቲ ተኻይዱ።

እቲ ሰደቓ ነቲ ንነፍሲ ወከፍ ዓይነት እንስሳ ዝሃቦ NTP መደምደምታ ከም ዘለዎ ይዕቅቦ። እቶም መጠናት ኣብ መዓልትታት ኣወሳስዳ ንነፍሲ ወከፍ kilogram ክብደት ኣካል እንስሳ ዝተዋህበ ሚሊግራም ናይቲ ዝተፈተነ ንጥረ ነገር እዮም፣ ንሰባት ዝተዋህበ ምኽሪ ኣይኮኑን። ዜሮ መጠን ዝተዋህቦም እንስሳታት ነቲ vehicle ተቐቢሎም።

ሞዴል	ጉጅለታት መጠን, mg/kg	መንገዲ ኣወሳስዳን ግዜን	መደምደምታ NTPን ተዛማዲ ውጽኢትን
ተባዕትዮ F344/N ኣናጹ	0, 5, 25, 50	Oral gavage; ሓሙሽተ መዓልቲ/ሰሙን; ክልተ ዓመት	ገለ መርትዖ፦ pancreatic islet-cell adenomas ከምኡውን adenoma/carcinoma ብሓባር ምውሳኽ ተራእዩ።
ኣንስትዮ F344/N ኣናጹ	0, 5, 25, 50	ተመሳሳሊ መደብ	ኣብዚ ኩነታት መርትዖ carcinogenic activity ኣይተረኽበን።
ተባዕትዮ B6C3F1 ኣናጹ	0, 2.5, 12.5, 25	Oral gavage; ሓሙሽተ መዓልቲ/ሰሙን; ክልተ ዓመት	ገለ መርትዖ፦ small-intestinal carcinoma ከምኡውን adenoma/carcinoma ብሓባር ምውሳኽ ተራእዩ። Malignant lymphoma እውን ምስኡ ዝተኣሳሰረ ክኸውን ይኽእል ነይሩ።
ኣንስትዮ B6C3F1 ኣናጹ	0, 2.5, 12.5, 25	ተመሳሳሊ መደብ	ዘይንጹር መርትዖ፦ ኣብ malignant lymphoma ንእሽቶ ወሰኽ።

“ገለ መርትዖ” ዝብል NTP ምድብ፣ ካብ “ንጹር መርትዖ” ዝወሓደ ጥንካረ ዘለዎ ኣወንታዊ ናይ ፈተነ ውጽኢት ይገልጽ። “ዘይንጹር” ድማ ዘይተረጋገጸ ውጽኢት ይገልጽ። እዞም ምድባት ጥንካረ መርትዖ እዮም ዝገልጹ፣ መቶኛ ሓደጋ ወይ ሓደ carcinogen ክሳዕ ክንደይ ሓያል ምዃኑ ዝሰርዕ ደረጃ ኣይኮኑን።

እቲ ናይ ተባዕታይ ኣንጭዋ ውጽኢት ብቐጻሊ ዝውስኽ ደረጃ ኣይነበረን። Pancreatic islet adenoma ወይ carcinoma ኣብ 4/50 controls ከምኡውን ኣብ 9/50, 14/50 እና 8/50 እንስሳታት ብዝውስኽ መጠን ተራእዩ። እቲ ዝተሓትመ ጽሑፍ ስታቲስቲካዊ ትርጉም ንማእከላይ መጠን ጥራይ ከም ዝነበሮ ይገልጽ። ስለዚ ነቲ ውጽኢት ከም ቀጥታዊ መስመር ምግላጽ ትኽክል ኣይኮነን፤ እቲ ዝለዓለ መጠን መከላኸሊ ከም ዝነበረ ድማ ኣየረጋግጽን። Adenoma ጉድኣት ዘይሰፋሕ ዕብጠት እዩ፣ carcinoma ግን malignant እዩ። ብሓባር ዝተቖጽረ endpoint፣ ኩሉ ዝተቖጽረ ዕብጠት ካንሰር ከም ዝነበረ ጌርካ ክግለጽ የብሉን።

ስለምንታይ ዝተፈላለዩ ጽማቝ ጸብጻባት ዝጋጨዉ ይመስሉ

እቲ ናይ ሕጂ PROVAYBLUE prescribing information ነቲ ኣብ ተባዕትዮ ኣናጹ ዝተረኽበ ናይ pancreas ውጽኢት ይገልጽ፣ ኣብ ኣናጹ ግን ምስ መድሃኒት ዝተኣሳሰረ neoplastic finding ከም ዘይነበረ ይገልጽ። እቲ ናይ ምርምር ጽሑፍ ኣብ ኣናጹ ዝተራእየ neoplastic increase ብስታቲስቲካዊ መዐቀኒ ትርጉም ከም ዘይነበሮ ይገልጽ፣ ኣወንታዊ trends ከም ዝነበሩ ግን ይሕብር። NTP ግን ነቶም ኣብ ላዕሊ ዝተሓበሩ ናይ ኣናጹ ምድባት መዲቡ።

እቲ ናይ IARC ትንተና መጽናዕቲ እንስሳ ሓደ ኣገዳሲ ስታቲስቲካዊ ፍልልይ የነጽር፦ ኣብ ተባዕትዮ ኣናጹ ዝተረኽቡ ናይ መዓንጣ ውጽኢታት significant dose trends ነይሮምዎም፣ እቶም በብውልቆም መጠን ዝተዋህቦም ጉጅለታት ግን ምስ controls ብpairwise comparison ክነጻጸሩ እንከለዉ significant ኣይነበሩን። ኣብ ኩሎም መጠናት ዝርአ ሓፈሻዊ ኣቀራርባ ምፍታን፣ ንነፍሲ ወከፍ ጉጅለ ብፍሉይ ካብ ምፍታን ይፍለ። ኣንበብቲ ነቲ ምንጪን ቃላቱን ከም ዘለዎ ክዕቅቡ ይግባእ፣ ንኹሉ እዚ ውጽኢት ናብ “ኣናጹ ካንሰር ኣማዕቢሎም” ወይ “እቲ ናይ ኣናጹ መጽናዕቲ ኣሉታዊ ነይሩ” ዝብል ቀሊል መደምደምታ ክጽመቕ የብሉን። ካብዞም ሓደ እኳ ናይ ሰብ ካንሰር መጠን ብመዐቀኒ ኣይህብን።

ንጽጽር መጽናዕቲ፦ መዐቀኒታት ጉድኣት ዘርኣዊ ንጥረ ነገር

እቲ ናይ genetic toxicology ክፍሊ ኣብ NTP Technical Report 540 ካልእ ዓይነት ፈተነታት ይገልጽ። S9 ንmetabolic activation ንምምሳል ዝጥቀመሉ፣ ናይ ጸላም ኢንዛይማት ዝሓዘ ናይ ላቦራቶሪ ድብልቕ እዩ። ምህላዉ ንናይ ዋህዮ assay ናብ ምሉእ ኣካል ናይ ተጋላጽነት መጽናዕቲ ኣይቕይሮን።

ስርዓት ፈተነ	እቲ ብሓቂ ዝተጠቕመሉ ኩነታት ተጋላጽነት	ዝተዓቀነ endpointን ውጽኢቱን
ናይ ባክቴርያ mutation assays, ካልኣይ ዝተፈተነ lot	Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; ምስን ብዘይን rat-liver S9	ኣብ ዝተፈተኑ strains ምውሳኽ mutations።
ኣብ culture ዝዓበዩ Chinese hamster ovary cells	Sister-chromatid exchange testing 0.17–2.5 µg/mL ብዘይ S9፣ ክሳዕ 5 µg/mL ምስ S9 ዘጠቓለለ ነይሩ፤ chromosome-aberration testing ድማ 4.7–22 µg/mL ተጠቒሙ	ኣወንታዊ exchangeን chromosome-aberrationን ውጽኢታት።
ተባዕትዮ ኣናጹ, ሓጺር ፈተነ	ሓደ intraperitoneal injection: 25, 50 or 150 mg/kg; samples at 48 hours	ኣብ ዓጽሚ ሕንጻጽ ወይ ደም micronucleated erythrocytes ወሰኽ ኣይተራእየን።
ተባዕትዮን ኣንስትዮን ኣናጹ, ተደጋጋሚ ፈተነ	Oral gavage: 25, 50, 100 or 200 mg/kg; ሓሙሽተ መዓልቲ/ሰሙን ንሰለስተ ወርሒ	ኣብ peripheral-blood micronucleated erythrocytes ወሰኽ ኣይተራእየን።

Micronucleus ኣብ እዋን ምክፍፋል ዋህዮ ምስባር chromosome ወይ ምጥፋእ chromosome ከንጸባርቕ ዝኽእል ንእሽቶ ተወሳኺ nuclear body እዩ። ኣሉታዊ ናይ ዋህዮ ደም assay ነቲ ፍሉይ ሕቶ ኣብቶም ናሙና ዝተወስደሎም ዋህዮታት ይምልስ። ኣብ ኩሉ ኣካላት ንዝፍጠር ኩሉ ዓይነት DNA ጉድኣት ግን ክነጽግ ኣይክእልን። ብኣንጻሩ፣ ኣወንታዊ ናይ cultured-cell assay ኣብ ቲሹታት ሓደ ሰብ እንታይ ዓይነት concentration ከም ዝበጽሐ ኣይሕብረናን።

እቲ prescribing information እዚ ሓፈሻዊ ኣቀራርባ እውን ይምዝግብ፦ ኣወንታዊ ናይ ባክቴርያን cultured-cellን ፈተነታት፣ ኣሉታዊ ናይ ኣንጭዋ micronucleus ፈተነታት። ንሜቲሊን ብሉ ብቐሊሉ “genotoxic” ወይ “non-genotoxic” ጥራይ ኢልካ ምግላጽ፣ ንትርጓሜ ዘገድስ ሓበሬታ የጥፍእ።

እዚ ንተጋላጽነት ሰብ እንታይ ማለት እዩ

እዞም መጽናዕትታት ንሰባት ዝተረጋገጸ ካብ ካንሰር ውሑስ ዝኾነ መዓልታዊ threshold ኣይህቡን። ናይ ኣንጭዋ መጠን ብbody-weight factor ምክፋል፣ ኣብ absorption፣ metabolism፣ route፣ exposure frequency ወይ lifetime duration ዘሎ ፍልልይ ኣይፈትሕን። ዝተቐየረ መጠን ጥራይ እዩ ዝህብ፣ መርትዖ ድሕነት ኣይኮነን።

ንኽልተ ዓመት ዝተኻየደ gavage ፈተነን ንሓጺር ግዜ ብሕክምናዊ ቁጽጽር ዝተዋህበ intravenous treatmentን ዝተፈላለዩ ሕቶታት ይሓቱ። እዚ ፍልልይ ቀጥታዊ ቁጽራዊ extrapolation ይኽልክል፤ ነቲ ናይ እንስሳ ውጽኢት ግን ኣየጥፍኦን። ጠቓሚ ግምገማ ካብቲ ልክዕ compoundን formulationን፣ መጠን፣ route፣ frequency፣ durationን ምኽንያት ኣጠቓቕማን ይጅምር። “ውሑዳት ነጠብጣብ” ምባል ንconcentrationን ዝተዓቀነ volumeን ክልቲኡ ይጎድል።

ሜቲሊን ብሉ ብሕክምናዊ ምኽንያት እንተተዋሂቡ፣ እቶም ናይ ዕብጠት ውጽኢታት ጥራይ ጥቕሚታት እቲ ሕክምና ካብ ሓደጋታቱ ይበልጹ ድዮም ኣይበልጹን ክውስኑ ኣይክእሉን። ተደጋጋሚ elective use እንተዝሕሰብ፣ ዘይተዓቀነ ናይ ነዊሕ ግዜ ሓደጋ ካንሰር ዜሮ እዩ ክበሃል የብሉን። ካልኦት ብቕልጡፍ ዝምልከቱ ጉዳያት፣ እንተላይ drug interactionsን ንhaemolysis ዘሎ susceptibilityን፣ ኣብ ጎናዊ ጽልዋታትን contraindicationsን ተገሊጾም ኣለዉ።

ንዝያዳ ንባብ፣ ናይ ሰብ መጽናዕትታት ካብ ናይ እንስሳን ዋህዮን ፈተነታት ንምፍላይ ቤተ-መጻሕፍቲ ምርምር ተጠቐም። ንነፍሲ ወከፍ ጽሑፍ እቲ መሰረታዊ ሕቶ፣ እንታይ ዓይነት ተጋላጽነት ከም ዝፈተነን ብሓቂ እንታይ ውጽኢት ከም ዝዓቀነን እዩ።