COVID-19 மற்றும் நீண்டகால COVID-க்கு மெத்திலீன் ப்ளூ: ஆதாரங்கள்

COVID-க்கு மெத்திலீன் ப்ளூ பயன்படுத்துவதில் ஏற்பட்ட ஆர்வம் ஒரு நியாயமான கேள்வியுடன் தொடங்கியது. இந்தச் சேர்மம் மலிவானது, மருத்துவத்தில் நீண்டகாலப் பயன்பாட்டு வரலாற்றைக் கொண்டது, மேலும் ஆய்வகப் பணிகளில் SARS-CoV-2-க்கு எதிரான செயல்பாட்டைக் காட்டியது. ஆனால் அந்த ஒரு கேள்வி விரைவில் மூன்று வெவ்வேறு கேள்விகளாகப் பிரிந்தது. அவற்றைக் குழப்பிக்கொள்ளும் வாசகர்கள் ஆதாரங்களைத் தவறாகப் புரிந்துகொள்வார்கள்.

அந்த மூன்று கேள்விகள்: நோயாளிகளின் தீவிரத் தொற்றுக்கு இது சிகிச்சையளிக்கிறதா, உடலுக்கு வெளியே வைரஸைச் செயலிழக்கச் செய்கிறதா, நீண்டகால COVID எனப்படும் தீவிரக் கட்டத்திற்குப் பிந்தைய அறிகுறிகளுக்கு உதவுகிறதா என்பவை. ஒவ்வொன்றுக்கும் வெவ்வேறு ஆய்வு வடிவமைப்பு, வெவ்வேறு முடிவளவுகோல், வெவ்வேறு பதில் உள்ளன. இந்தக் கட்டுரை அவற்றைத் தனித்தனியாக விளக்கி, மருத்துவருடன் சேர்ந்து எந்த முடிவையும் எடுப்பதற்கு முன் நீங்கள் சரிபார்க்கக்கூடிய பதிவேட்டுடன் நிறைவடைகிறது.

தீவிரத் தொற்று: குணமடைவதற்கான நிரூபணம் இல்லாமல் மீண்டும் மீண்டும் காணப்படும் ஆக்சிஜன் முன்னேற்ற அறிகுறி

மெத்திலீன் ப்ளூவை வேறு பயன்பாட்டிற்காகப் பயன்படுத்துவதற்கான ஆரம்ப வாதம், அதன் மருந்தியலை ஆய்வு செய்து, COVID-19 மேலாண்மையில் மெத்திலீன் ப்ளூ தொடர்பான ஐந்து பதிவுசெய்யப்பட்ட சோதனைகளைப் பட்டியலிட்ட 2021 விவரண மதிப்பாய்வில் முன்வைக்கப்பட்டது. அந்த மதிப்பாய்வு தொடக்க வழிகாட்டியாகப் பயனுள்ளது; நிரூபணமாக அல்ல. ஆக்சிஜனேற்ற-ஒடுக்கச் சுழற்சி, ஆக்சிஜனேற்றத்தால் ஏற்படும் சேதத்தைக் குறைத்தல் போன்ற செயல்முறைகளை அது முன்மொழிந்தது. அப்போது பெரும்பாலும் முடிவடையாத சோதனைகளையும் தொகுத்தது. அதற்குப் பிறகு சோதனைகளின் நிலை மாறியுள்ளது. எனவே 2021 பட்டியலை நம்புவதற்குப் பதிலாக ஒவ்வொரு பதிவையும் புதிதாகச் சரிபார்க்க வேண்டும்.

பிற்கால வெளியீடுகளில் காணப்படும் போக்கு, விவரிக்கக்கூடிய அளவுக்கு ஒரே மாதிரியாக உள்ளது. ஈரானிய மருத்துவமனைகளில் நடைபெற்ற பல ஆய்வுகள், வழக்கமான பராமரிப்புடன் சேர்க்கப்பட்ட கூட்டு சிகிச்சையின் ஒரு பகுதியாக மெத்திலீன் ப்ளூவைச் சோதித்தன. குறுகிய காலத்தில் சிறந்த ஆக்சிஜனேற்றமும் குறைந்த மருத்துவமனைத் தங்கும் காலமும் இருந்ததாக அவை தெரிவித்தன. 80 நோயாளிகள் பங்கேற்ற ஒரு கட்டம் 2 அறிக்கையில், கூட்டு சிகிச்சை பெற்றவர்களின் தங்கும் காலம் சுமார் 7 நாட்களாகவும், வழக்கமான பராமரிப்பு மட்டும் பெற்றவர்களுக்கு சுமார் 12 நாட்களாகவும் இருந்தது. 223 நோயாளிகள் பங்கேற்ற பெரிய கட்டம் 3 வகை அறிக்கையும் இதே திசையில் முடிவுகளைக் காட்டியது. ஆனால் இறப்பு விகிதத்தில் புள்ளிவிவர ரீதியான முக்கியத்துவத்தை எட்டவில்லை. இவை பல கூறுகளைக் கொண்ட சிகிச்சை முறையின் திறந்த வடிவ ஆய்வுகள்; அதன் முக்கியத்துவத்திற்கான காரணங்களைப் பின்னர் பார்க்கலாம்.

புதிய சீரற்ற ஒதுக்கீட்டு ஆய்வு இந்த நிலையை மேலும் தெளிவுபடுத்துகிறது. மருத்துவமனையில் அனுமதிக்கப்பட்ட COVID-19 ARDS நோயாளிகள் 122 பேரில், வாய்வழி மெத்திலீன் ப்ளூவுடன் வழக்கமான சிகிச்சை பெற்ற குழுவில், வழக்கமான சிகிச்சை மட்டும் பெற்ற குழுவைவிட இரத்த ஆக்சிஜன் செறிவு அதிகமாக உயர்ந்தது. குழுவுக்கும் காலத்திற்கும் இடையிலான பரஸ்பர விளைவும் புள்ளிவிவர ரீதியாக குறிப்பிடத்தக்கதாக இருந்தது. இருப்பினும், அந்த சீரற்ற ஒதுக்கீட்டு ARDS சோதனையில் மருத்துவமனைத் தங்கும் காலத்திலும், ஒன்று மற்றும் மூன்று மாதங்களில் இறப்பு விகிதத்திலும் குறிப்பிடத்தக்க வேறுபாடு இல்லை. நரம்புவழி மெத்திலீன் ப்ளூ வழங்கப்பட்ட தீவிர நோயாளிகள் 50 பேரைக் கொண்ட சிறிய, கட்டுப்பாட்டுக் குழு இல்லாத மீட்புச் சிகிச்சைத் தொடரில், சிகிச்சைக்குப் பிறகு ஆக்சிஜன் விகிதங்கள் உயர்ந்ததாகத் தெரிவிக்கப்பட்டது. ஆனால் 20 இறப்புகளும் ஒப்பீட்டுக் குழு இல்லாமையும் காரணமாக, அந்த மீட்புச் சிகிச்சை நோயாளர் தொடர் மாற்றத்திற்கு மருந்தே காரணம் என்பதை நிரூபிக்க முடியாது.

வைரஸ் எதிர்ப்பு விளைவை ஆராய்ந்த மிக வலுவான மருந்தற்ற மாற்றுப் பொருள் கட்டுப்பாட்டுச் சோதனை எதிர்திசையைக் காட்டுகிறது. NCT04635605 சோதனையில் வெளிநோயாளிகள் சீரற்ற முறையில் ஒதுக்கப்பட்டு, ஒரே ஒரு வாய்வழி மெத்திலீன் ப்ளூ மருந்தளவு அல்லது மருந்தற்ற மாற்றுப் பொருள் வழங்கப்பட்டது. வைரஸ் அளவும் வைரஸ் அகற்றமும் அளவிடப்பட்டன. வெளியிடப்பட்ட சோதனை அறிக்கையில் சுருக்கப்பட்டுள்ளபடி, வைரஸியல் செயல்திறன் காணப்படவில்லை. தொடர்புடைய, ஆனால் வேறுபட்ட மற்றொரு சோதனையில், செலுத்துவதற்கு முன் மெத்திலீன் ப்ளூவால் செயலாக்கப்பட்ட, குணமடைந்தவர்களின் பிளாஸ்மா சோதிக்கப்பட்டது; அதிலும் மருத்துவமனை அனுமதி குறையவில்லை. 376 வெளிநோயாளிகள் பங்கேற்ற அந்த COnV-ert பிளாஸ்மா சோதனையில், பிளாஸ்மா மற்றும் மருந்தற்ற மாற்றுப் பொருள் குழுக்களில் மருத்துவமனை அனுமதி விகிதங்களும் வைரஸ் அளவு மாற்றங்களும் ஏறத்தாழ ஒரே மாதிரியாக இருந்தன. மெத்திலீன் ப்ளூவால் செயலாக்கப்பட்ட பிளாஸ்மா என்பது இரத்தப் பொருளைச் செயலாக்கும் முறை; உடல் முழுவதும் செயல்படும் மெத்திலீன் ப்ளூ சிகிச்சை அல்ல. எனவே அதை மருந்தை உட்கொள்வதற்கான சோதனையாகக் கருதக்கூடாது.

எளிமையாகச் சொன்னால்: COVID-க்கான மெத்திலீன் ப்ளூ ஆய்வுகளில் ஆக்சிஜனேற்ற அளவீடுகளில் மீண்டும் மீண்டும் முன்னேற்ற அறிகுறி காணப்படுகிறது. ஆனால் வைரஸ் விரைவாக அகற்றப்படுதல், குறைந்த மருத்துவமனை அனுமதிகள் அல்லது குறைந்த இறப்பு விகிதம் ஆகியவற்றை உறுதியாக நிரூபிக்கவில்லை. ஆக்சிஜன் செறிவைக் கண்காணிப்பது பயனுள்ளது; ஆனால் அது தொற்றைக் குணப்படுத்துவதற்கு இணையான கருத்து அல்ல.

மெத்திலீன் ப்ளூ ஆக்சிஜனேற்ற-ஒடுக்க முகவராக எவ்வாறு செயல்படுகிறது என்பதைப் புதிதாக அறியும் வாசகர்கள், ஆக்சிஜன் முன்னேற்றம் வைரஸ் அழிக்கப்படுவதைக் குறிக்கும் என்று சில நேரங்களில் எதிர்பார்க்கிறார்கள். அது அவ்வாறு குறிக்காது. ஆக்சிஜனேற்றம் என்பது நுரையீரல் சேதம், ஹீமோகுளோபின் செயல்பாடு, இரத்த ஓட்டம் ஆகியவற்றைப் பிரதிபலிக்கிறது. வைரஸ் அளவு அதன் பெருக்கத்தைப் பிரதிபலிக்கிறது. ஒரு மருந்து ஒன்றில் தாக்கத்தை ஏற்படுத்தி மற்றொன்றில் தாக்கம் ஏற்படுத்தாமல் இருக்கலாம்.

ஆய்வகத்தில் வைரஸ் செயலிழப்பு: வலுவான முடிவு, குறுகிய பொருள்

ஆய்வகத்தில் முடிவுகள் மிகவும் வலுவாகத் தோன்றுகின்றன. இந்த வேறுபாடு பல சுருக்கங்களில் குழப்பத்தை ஏற்படுத்துகிறது. ஆரம்ப செல் வளர்ப்பு ஆய்வுகள், Vero E6 செல்களில் SARS-CoV-2-க்கு எதிராகக் குறைந்த மைக்ரோமோலார் செறிவுகளில் அரை-அதிகபட்ச விளைவுகளைத் தெரிவித்தன. ஆரம்ப செல் வளர்ப்பு ஆய்வுகளில் குறிப்பிடப்பட்ட மனிதச் சோதனைகளுக்கான அடிப்படையாக இது அமைந்தது. பின்னர் நேரடித் தொடர்பு பரிசோதனைகள், ஒளியால் செயலூட்டப்படாமலேயே பல மணிநேரத் தொடர்புக்குப் பிறகு மெத்திலீன் ப்ளூ வைரஸ் RNA-வைச் சேதப்படுத்துவதைக் காட்டின. Cagno மற்றும் சக ஆய்வாளர்களின் பணியில் இதைக் காணலாம்.

ஒளியுடன் விளைவு மிகவும் அதிகரிக்கிறது. ஒளிச்செயலூட்டல் மூலம் செயலிழக்கச் செய்த ஆய்வில், மெத்திலீன் ப்ளூவைச் சிவப்பு லேசர் ஒளியுடன் இணைத்தபோது, அதிக வைரஸ் செறிவுள்ள திரவக் கலவைகள் முழுமையாகச் செயலிழந்தன; ஒற்றையடுக்கு செல் படலங்களும் பாதுகாக்கப்பட்டன. இரத்தப் பொருள் ஆய்வுகளும் இதையே காட்டுகின்றன: பிளாஸ்மாவில் நோய்க்கிருமிகளைக் குறைக்கும் பரிசோதனைகளின்படி, சுமார் 0.8 மைக்ரோமோலார் மெத்திலீன் ப்ளூவுடன் கண்ணுக்குப் புலப்படும் ஒளியைச் சேர்த்தபோது, பிளாஸ்மாவில் SARS-CoV-2-இன் தொற்றுத்திறன் சுமார் ஐந்து பத்து மடங்கு படிநிலைகள் அளவுக்குக் குறைந்தது. ஒளி இல்லாத மெத்திலீன் ப்ளூ மிகவும் குறைவான விளைவையே ஏற்படுத்தியது. குறுகிய நேர ஒளியூட்டலுடன் மருத்துவ மாதிரிகளில் இதேபோன்ற கிருமிநீக்கம் நடந்ததாக பிற்கால மாதிரி கிருமிநீக்க ஆய்வு தெரிவித்தது.

இதைப் புரிந்துகொள்ள வேண்டிய சரியான விதம், செல்களுக்கு வெளியே வைரஸை அழிக்கும் பொருள் என்பதே; செல்களுக்குள் செயல்படும் வைரஸ் எதிர்ப்பு மருந்து என்பதல்ல. 2024 செயல்முறை ஆய்வு இந்த வேறுபாட்டைத் தெளிவுபடுத்தியது: இருளில் செல்களுக்கு வெளியே இருந்த கொரோனாவைரஸ் துகள்களை மெத்திலீன் ப்ளூ மீள முடியாத வகையில் செயலிழக்கச் செய்தது. ஆனால் செல்கள் ஏற்கெனவே தொற்றுக்குள்ளான பிறகு அடிப்படையில் எந்த விளைவும் இல்லை. மேலும், அந்த செல்களுக்கு வெளியேயும் உள்ளேயும் செயல்பாட்டை ஒப்பிட்ட ஆய்வில், வாய்வழி மருந்தளிப்பு தொற்றுக்கு எளிதில் ஆளாகக்கூடிய எலிகளை உயிர்க்கொல்லித் தொற்றிலிருந்து பாதுகாக்கவில்லை.

இந்த வேறுபாடு மருத்துவ ஆய்வுகளில் காணப்படும் போக்கை விளக்குகிறது. ஒரு சேர்மம், குறிப்பாக ஒளியுடன் சேர்க்கப்படும்போது, மேற்பரப்பு, மாதிரி அல்லது பிளாஸ்மாவிற்குச் சிறந்த கிருமிநீக்கியாக இருக்கலாம். இருப்பினும், தொற்றுக்குள்ளான சுவாசப்பாதைத் திசு ஒரு சோதனைக் குழாயிலிருந்து வேறுபட்ட சூழல் என்பதால், உடல் முழுவதும் செயல்படும் வைரஸ் எதிர்ப்பு மருந்தாக அது தோல்வியடையலாம். ஆய்வகச் செயலிழப்பு முடிவுகள் சாதன மற்றும் இரத்தப் பாதுகாப்புப் பயன்பாடுகளுக்கு ஆதரவளிக்கின்றன. அவை COVID நோயாளிகளுக்கான நிரூபிக்கப்பட்ட சிகிச்சையாக மெத்திலீன் ப்ளூவை நிறுவவில்லை.

நீண்டகால COVID: கருதுகோள் மட்டுமே, முடிவடைந்த சீரற்ற ஒதுக்கீட்டு சோதனை இல்லை

நீண்டகால COVID-க்கான மெத்திலீன் ப்ளூ பற்றிய ஆதாரங்கள் இன்னும் ஒரு நிலை கீழே உள்ளன. தலைப்பில் “COVID-க்குப் பிந்தைய மனச்சோர்வு” என்ற சொற்றொடரைக் கொண்ட, அடிக்கடி மேற்கோள் காட்டப்படும் 2021 கட்டுரை ஒரு கருதுகோள் கடிதம்; சோதனை அல்ல. நன்மை ஏற்படக்கூடிய மைட்டோகாண்ட்ரியா மற்றும் நரம்பு அழற்சி சார்ந்த வழித்தடங்களை அது முன்மொழிகிறது. ஆனால் COVID-க்குப் பிந்தைய அறிகுறிகள் குறித்த அந்தக் கருதுகோள் கடிதத்தில் கட்டுப்பாட்டுக் குழுவுடன் அளவிடப்பட்ட தீவிரக் கட்டத்திற்குப் பிந்தைய முடிவுகள் எதுவும் தெரிவிக்கப்படவில்லை. அது தொடக்கக் கருத்து; முடிவு அல்ல.

2026-இன் பிற்பகுதி வரை, ஏற்கெனவே நிலைபெற்ற தீவிரக் கட்டத்திற்குப் பிந்தைய பாதிப்புகளுக்காக மெத்திலீன் ப்ளூவைத் தனிப்பட்ட முறையில் சோதித்த, பதிவுசெய்யப்பட்டு முடிவடைந்த சீரற்ற ஒதுக்கீட்டு சோதனை எதையும் நாங்கள் காணவில்லை. மெத்திலீன் ப்ளூ அல்லது ஒளிச்செயலூட்டல் சிகிச்சைக்குப் பிறகு தீவிரத் தொற்று நோயாளிகளைப் பின்தொடர்ந்து, நீடிக்கும் அறிகுறிகளைப் பற்றிக் கேட்ட சிறிய அறிக்கைகள் இந்த இடைவெளியை நிரப்ப முடியாது. அவை சிறியவை, கட்டுப்பாட்டுக் குழு இல்லாதவை, மேலும் பெரும்பாலும் மெத்திலீன் ப்ளூவை ஒளிச்சிகிச்சை அல்லது மற்ற மருந்துகளுடன் இணைக்கின்றன. எனவே நீண்டகால COVID-ஐத் தடுப்பதையோ அதற்குச் சிகிச்சையளிப்பதையோ அவை நிரூபிக்க முடியாது.

இங்கு ஒரு கூற்றை மதிப்பிடும் எவரும் மூன்று கேள்விகளைக் கேட்க வேண்டும். ஆய்வில் பங்கேற்றவர்கள் தீவிரத் தொற்று நிலையில் இருப்பவர்களாக அல்லாமல், தீவிரக் கட்டத்திற்குப் பிந்தைய நிலையில் இருப்பவர்களாக வரையறுக்கப்பட்டார்களா? கட்டுப்பாட்டுக் குழு இருந்ததா? சோர்வு, உடற்பயிற்சி அல்லது உடலுழைப்பைத் தாங்க முடியாமை, அறிவாற்றல் சிரமம் அல்லது முன்கூட்டியே குறிப்பிடப்பட்ட வேறு அறிகுறி, சரிபார்க்கப்பட்ட அளவுகோலைக் கொண்டு அளவிடப்பட்டதா? இவற்றில் ஏதேனும் ஒன்றுக்கான பதில் இல்லை என்றால், அந்த அறிக்கை பின்னணித் தகவல்தான்; செயல்திறனுக்கான ஆதாரம் அல்ல.

கூட்டு சிகிச்சை முறைகளும் குறைந்த அளவு நால்ட்ரெக்சோனும் பற்றிய குறிப்பு

இணையத்தில் உள்ள சில சிகிச்சை நெறிமுறைகள், வைரஸ் தொற்றுக்குப் பிந்தைய சோர்வுக்காக மெத்திலீன் ப்ளூவைக் குறைந்த அளவு நால்ட்ரெக்சோனுடன் இணைக்கின்றன. இது மாற்றத்திற்கான காரணத்தை அடையாளம் காண்பதில் சிக்கலை உருவாக்குகிறது. இரண்டு தலையீடுகளும் ஒன்றாகத் தொடங்கப்பட்டு அறிகுறிகள் மாறும்போது, எந்தத் தலையீடு பங்களித்தது, ஏதேனும் ஒன்று பங்களித்ததா, அல்லது அந்த இணைப்பு பாதுகாப்பானதா என்பதை அந்த மாற்றம் அடையாளம் காட்டாது. இயற்கையான மீட்சி, ஓய்வு, மருந்தற்ற மாற்றுப் பொருளுக்கான எதிர்வினை, ஒரே நேரத்தில் வழங்கப்படும் பிற பராமரிப்பு ஆகியவையும் முன்னேற்றத்தை விளக்கலாம்.

மேலே குறிப்பிடப்பட்ட தீவிர COVID கூட்டு சிகிச்சைச் சோதனைகளுக்கும் இதே தர்க்கம் பொருந்தும். அவற்றில் வழக்கமான பராமரிப்புடன், வைட்டமின் C, N-அசிட்டைல்சிஸ்டீன் அல்லது பிற பொருட்களுடன் மெத்திலீன் ப்ளூ வழங்கப்பட்டது. கூட்டு சிகிச்சைக் குழுவில் தங்கும் காலம் குறைந்திருப்பது, மெத்திலீன் ப்ளூவின் தனிப்பட்ட விளைவைப் பிரித்துக் காட்டாது. பிற துணை உணவுகள் அல்லது மருந்துகளுடன் மெத்திலீன் ப்ளூவை எடுத்துக்கொள்ளும் வாசகர்கள், ஒரு கூட்டு சிகிச்சை அனுபவம் தங்களுக்கும் பொருந்தும் என்று கருதாமல், மருந்து இடைவினைகள் மற்றும் பயன்படுத்தக்கூடாத நிலைகள் குறித்த தகவல்களை மருத்துவருடன் மதிப்பாய்வு செய்ய வேண்டும். செரோட்டோனின் சார்ந்த மருந்துகள், G6PD குறைபாடு, சிறுநீரகச் செயல்குறைவு, கர்ப்பம் ஆகியவை அபாய மதிப்பீட்டை முழுமையாக மாற்றுவதால், மெத்திலீன் ப்ளூவின் பாதுகாப்பு விவரம் குறிப்பாகப் பொருத்தமானது.

நோய்நிலைக்குரிய முடிவளவுகோல்களுடன் சோதனை மற்றும் ஆய்வுப் பதிவேடு

இந்தக் கட்டுரைக்கான மூல மேற்கோள் பட்டியலாக இந்த அட்டவணையைப் பயன்படுத்துங்கள். எந்த முடிவளவுகோல் பொருத்தமானது என்பதை நோய்நிலை தீர்மானிக்கிறது. பதிவேட்டுப் பதிவுகள் 2026-இன் பிற்பகுதி வரை தெரிவிக்கப்பட்ட நிலையைப் பிரதிபலிக்கின்றன. பதிவேட்டு விவரங்கள் வெளியீடுகளைவிடத் தாமதமாகப் புதுப்பிக்கப்படுவதால், மேற்கோள் காட்டுவதற்கு முன் தற்போதைய நிலையைச் சரிபார்க்கவும்.

இந்த ஆதாரங்களை எவ்வாறு பயன்படுத்துவது

இந்த மூன்று சூழல்களையும் தனித்தனியாக வைத்துப் பாருங்கள். தீவிரத் தொற்றைப் பொறுத்தவரை, ஆக்சிஜனேற்றம் மேம்பட வாய்ப்புள்ளது; ஆனால் வைரஸ் அகற்றம், மருத்துவமனை அனுமதி அல்லது உயிர்பிழைப்பு மீதான விளைவு நிரூபிக்கப்படவில்லை என்பதே நேர்மையான சுருக்கம். ஆய்வகக் கையாளுதலில், ஒளியுடன் மெத்திலீன் ப்ளூ பயன்படுத்துவது சோதிக்கப்பட்ட சூழல்களில் நிரூபிக்கப்பட்ட செயலிழக்கச் செய்யும் முறையாகும். நீண்டகால COVID-க்கு, தற்போது சிகிச்சையை ஆதரிக்கும் சோதனை அடிப்படை இல்லை.

பயன்படுத்துவதைக் கருத்தில் கொள்ளும் எவரும் மருந்தளவு, நேரம், இடைவினை ஏற்படுத்தும் மருந்துகள், பயன்படுத்துவதற்கான தகுதி ஆகியவற்றை மருத்துவருடன் விவாதிக்க வேண்டும். பின்னர் வெளியான சோதனை முடிவுகள் மதிப்பீட்டை மாற்றுகிறதா என்பதையும் சரிபார்க்க வேண்டும். மதிப்பாய்வுகள் அச்சுக்குச் சென்ற பிறகும் சோதனைப் பதிவுகள் புதுப்பிக்கப்படுகின்றன. இந்தத் துறை ஏற்கெனவே முன்மொழிவு நிலையிலிருந்து பகுதியளவு முடிவுகள் நிலைக்கு ஒருமுறை மாறியுள்ளது. எந்த ஒரு தனி ஆய்வையும்விட, பதிவேட்டை மீண்டும் சரிபார்க்கும் அந்தப் பழக்கம் முக்கியமானது.