Bluu ya methilini na nyurotransmita: serotonini, dopamini, GABA, na asetilikolini

Kauli inayotumiwa mara nyingi kuhusu bluu ya methilini inasema kwamba huongeza serotonini, huongeza dopamini, hutuliza GABA, na kuimarisha asetilikolini, yote kwa wakati mmoja. Kauli hiyo huchukulia matokeo manne tofauti ya maabara kama athari moja ndani ya mtu. Machapisho yanayoitegemeza yalipima shabaha tofauti, katika maandalizi tofauti ya majaribio, kwa viwango vya mkusanyiko vinavyotofautiana kwa takribani mara elfu moja. Ukizitenganisha shabaha hizo, picha inayojitokeza inavutia zaidi na inahitaji tahadhari zaidi kuliko kauli hiyo moja inavyoonyesha.

Wazo linalopanga mjadala huu ni rahisi. Molekuli inayofungamana na kimeng'enya katika mrija wa majaribio imefanya jambo moja: imefungamana na kimeng'enya katika mrija wa majaribio. Ikiwa hilo linabadilisha kiwango cha nyurotransmita katika ubongo hai hutegemea kiwango cha mkusanyiko kinachofikia tishu, umbo la kikemikali la molekuli inapofika, na mambo mengine yote ambayo molekuli hufanya katika kiwango hicho hicho cha mkusanyiko. Kila sehemu hapa chini inaweka maswali hayo matatu pamoja na matokeo yanayohusika.

Serotonini: shabaha mbili, viwango viwili vya mkusanyiko

Kati ya mifumo hiyo minne, serotonini ina ushahidi thabiti zaidi, unaotokana na shabaha mbili tofauti za kimolekuli ambazo hazipaswi kuunganishwa.

Shabaha ya kwanza ni monoamine oxidase aina A, kimeng'enya cha mitokondria kinachovunja serotonini. MAO-A ya binadamu iliyotakaswa huzuiwa na bluu ya methilini kama kizuizi kinachofungamana kwa nguvu, ikiwa na Ki karibu na 27 nanomolar, ilhali MAO-B huhitaji viwango vya juu zaidi vya mkusanyiko kabla ya kuathiriwa, kama ilivyoonyeshwa katika utafiti wa kinetiki uliounganisha rangi hii na sumu ya serotonini. Mfululizo mwingine wa utafiti unaohusiana ulipata uteuzi huo huo katika tishu za tezi ya pineali za panya, ambapo kuzuia MAO-A kuliongeza indoli zinazotokana na serotonini, kukapunguza metaboliti ya serotonini 5-HIAA, na kubadilisha refleksi ya vyura ya kujirekebisha mkao inayohusishwa na serotonini, kama ilivyoripotiwa katika utafiti wa rangi za redoksi na indoli za tezi ya pineali. Maandalizi mawili tofauti, mwelekeo mmoja: uvunjaji mdogo, na serotonini nyingi zaidi ikibaki mahali ambapo kimeng'enya kingeiondoa.

Shabaha ya pili ni kisafirishaji cha serotonini chenyewe. Katika seli zinazozalisha kisafirishaji cha binadamu, bluu ya methilini ilipunguza uingizaji wa substrati yenye floresensi na wa serotonini iliyowekewa alama, ikiwa na IC50 karibu na 1.4 micromolar, na ilikandamiza mikondo ya umeme iliyochochewa na serotonini katika vipimo vya patch-clamp, kulingana na uchunguzi wa moja kwa moja wa sifa za bluu ya methilini kwenye SERT. Waandishi walichunguza maelezo mbadala yaliyoonekana wazi na kubaini kwamba athari hiyo haikutegemea uashiriaji wa cGMP, mabadiliko ya kalsiamu, wala kiwango cha kisafirishaji kwenye uso wa seli.

Zingatia tofauti kati ya namba hizo mbili. Uzuiaji wa MAO-A hutokea katika viwango vya nanomolar. Uzuiaji wa kisafirishaji huhitaji takribani mara hamsini zaidi ya rangi hiyo. Kiwango kidogo kinachoathiri kimeng'enya kikamilifu kinaweza kuathiri kisafirishaji kwa kiwango kidogo sana. Yeyote anayeyaunganisha haya kuwa dai moja kuhusu serotonini anachukua wastani wa masafa mawili tofauti ya dozi na kuyafanya kuwa moja.

Ikiwa mojawapo ya shabaha hizi ina umuhimu kwa mtu anayetumia dawa nyingine zinazoathiri serotonini ni swali linalohusu dawa, na nafasi yake ni katika mwongozo wa mwingiliano wa dawa. Makala hii inaeleza shabaha; ukurasa huo una ushauri wa kitabibu.

Dopamini: ushahidi dhaifu zaidi wa moja kwa moja

Dopamini ndiyo sehemu ambayo uaminifu unahitaji kujizuia zaidi. Hakuna utafiti wenye msingi thabiti unaoonyesha kwamba bluu ya methilini huzuia kisafirishaji cha dopamini au hufungamana moja kwa moja na vipokezi vya dopamini. IC50 ya kisafirishaji ya 1.4 micromolar inayotajwa mara nyingi inahusu kisafirishaji cha serotonini, si DAT, na haipaswi kamwe kupewa jina jipya.

Ushahidi uliopo badala yake si wa moja kwa moja. Kwa sababu vimeng'enya vya MAO pia humetaboli dopamini, uzuiaji wa MAO huhifadhi dopamini pamoja na serotonini na noradrenalini. Katika maandalizi ya mitokondria, bluu ya methilini ilizuia ubadilishaji unaosimamiwa na MAO-B wa sumu ya neva MPTP kuwa sumu yake inayodhuru mfumo wa dopamini, kwa nguvu inayolingana na dawa ya Parkinson deprenyl, kama utafiti wa uamilishaji wa kibayolojia wa MPTP na tafiti zinazohusiana na MAO-B zinavyoeleza. Tafiti za wanyama zinaongeza vipande vya ushahidi: ongezeko la takribani mara tatu la utoaji wa dopamini wa msingi kutoka vipande vya striatum vya panya katika 10 micromolar, lililochunguzwa katika muktadha wa uashiriaji wa oksidi nitriki badala ya uzuiaji wa kisafirishaji, na matokeo yanayotofautiana baina ya maeneo baada ya utoaji wa dozi kwa mwili mzima, huku baadhi ya tafiti zikibaini ongezeko la serotonini na noradrenalini lakini dopamini ikibadilika kidogo sana.

Kwa hiyo, maelezo kuhusu dopamini yana msingi, lakini si wa moja kwa moja. Yanapitia kimeng'enya kinachoshughulikia monoamini kadhaa kwa wakati mmoja, si shabaha maalumu ya dopamini. Dai lolote kwamba bluu ya methilini huongeza dopamini kwa watu linaruka hatua ya kuonyesha jambo hilo kwa hakika.

GABA: kuzuia breki kwenye mfuko wa ufungamanaji

Matokeo kuhusu GABA ni mahususi na yanapingana na sifa ambazo rangi hii inajulikana nazo. Katika seli zinazozalisha vipokezi vya GABA-A vya binadamu, bluu ya methilini ilizuia mikondo ya umeme iliyochochewa na GABA kuanzia karibu na 3 micromolar, ikiwa na IC50 karibu na 31 micromolar kwa muundo wa kawaida wa alpha1-beta2-gamma2, katika utafiti wa elektrofiziolojia uliobainisha eneo la utendaji.

Ubainishaji wa eneo hilo ndio sehemu yenye thamani. Mabadiliko ya kijeni kwenye eneo la picrotoxin hayakubadilisha uzuiaji, na ulinganisho wa vitengo vidogo vya kipokezi uliondoa uwezekano wa maeneo ya benzodiazepine na zinki kuhusika. Badala yake, mabadiliko katika mabaki mawili ya aminoasidi yanayojulikana kuunda mfuko wenyewe wa ufungamanaji wa GABA yalipunguza sana uzuiaji. Hilo linaonyesha kuwa utendaji huu ni ukinzani wa ushindani kwenye eneo la agonisti, badala ya urekebishaji wa alosteriki katika eneo jingine. Athari hiyo ilidumu katika michanganyiko ya vitengo vidogo vya vipokezi vya ndani na nje ya sinepsi, na iliondoka haraka baada ya rangi kuoshwa.

Hili linaleta mvutano halisi unaostahili kuelezwa wazi. Molekuli inayochunguzwa kwa kusaidia kumbukumbu pia hukandamiza uhamishaji wa haraka wa ishara za uzuiaji katika sahani ya maabara. Ikiwa ukandamizaji huo hutokea katika ubongo hai hutegemea kiwango cha mkusanyiko katika eneo husika, na 31 micromolar ni kiwango cha juu ikilinganishwa na viwango vingi vinavyofikiwa mwilini, jambo linalojadiliwa katika sehemu ya mwisho. Mvutano huo wenyewe ndio matokeo; kuutatua kungehitaji majaribio ambayo hakuna aliyefanya.

Asetilikolini: njia mbili zinazopingana

Asetilikolini ina matokeo mawili yanayovuta katika mielekeo inayopingana, na ndiyo sababu hasa yanapaswa kuripotiwa kando.

Kwa upande mmoja, bluu ya methilini huzuia vimeng'enya vinavyoondoa asetilikolini. Asetilikolinesterasi ya chembe nyekundu za damu za ng'ombe ilizuiwa kwa ushindani karibu na 0.57 micromolar, kimeng'enya cha ng'ombe karibu na 0.42 micromolar, na shughuli ya esterasi katika plazma ya binadamu karibu na 1.1 micromolar. Butirilkolinesterasi ilizuiwa katika masafa ya takribani 0.4 hadi 5.3 micromolar kutegemea spishi na maandalizi ya majaribio, kama ilivyofupishwa katika mapitio ya utendaji wa bluu ya methilini katika mfumo wa neva. Kupunguza kasi ya uondoaji huacha nyurotransmita nyingi zaidi kwenye sinepsi, mantiki ileile inayotumiwa na dawa kadhaa zilizoidhinishwa za Alzheimer.

Lakini kemia hii ina sharti. Umbo la bluu lililo katika hali ya oksidesheni huzuia kimeng'enya; umbo lisilo na rangi lililo katika hali ya reduksheni halikizuii. Majaribio yenye muda mrefu wa kuachwa yakiruhusu rangi kupunguzwa kikemia huripoti uzuiaji dhaifu zaidi kwa sababu hiyo pekee. Kila namba ya kipimo cha kolinesterasi ina kigezo kisichoonekana: kiasi cha rangi kilichokuwa bado cha bluu wakati wa kupimwa.

Kwa upande mwingine, bluu ya methilini huzuia kipokezi cha nikotini cha alpha7, mojawapo ya vipokezi ambavyo asetilikolini hutenda juu yake. Vipokezi vya alpha7 vya binadamu vilivyozalishwa katika oosaiti za vyura vilizuiwa kwa IC50 karibu na 3.4 micromolar kupitia ukinzani usio wa ushindani na usiotegemea volteji, ambao haukubadilisha nguvu ya agonisti. Kiwango cha 3 micromolar kiliondoa kabisa miitikio ya sinepsi iliyochochewa na kolini katika vipande vya hipokampasi vya panya, kama utafiti wa kipokezi cha alpha7 unavyoripoti. Kwa hiyo, katika viwango vinavyofanana vya chini vya micromolar, rangi hii huhifadhi nyurotransmita na pia kudhoofisha mojawapo ya vipokezi vyake. Athari ya jumla kwenye uashiriaji wa kolinijiki haiwezi kubainishwa kutokana na mojawapo ya matokeo hayo pekee. Utata huo unahusiana na maandiko mapana ya utafiti wa Alzheimer, na na mjadala unaohusiana kuhusu utafiti wa utambuzi na magonjwa, bila kutatuliwa hapa.

Ulinganisho, katika sehemu moja

Tofauti ya mara elfu moja hutenganisha shabaha yenye unyeti mkubwa zaidi na ile yenye unyeti mdogo zaidi. Masafa hayo ndiyo kiini cha makala hii katika jedwali moja.

Je, viwango hivi vya mkusanyiko hufikia ubongo?

Namba ya mrija wa majaribio haina maana bila namba ya kiwango kinachofikiwa mwilini kuwekwa kando yake. Baada ya dozi ya haraka ya ndani ya mshipa karibu na 1.4 mg kwa kg, viwango vya wastani vya plazma ya binadamu vya karibu na 5 micromolar vimeripotiwa, ilhali dozi ya kumeza ya 100 mg ilizalisha viwango katika damu nzima karibu na 0.08 micromolar katika maandiko hayo hayo ya utafiti. Tafiti za usambazaji katika panya hupata viwango vya ubongo takribani mara kumi hadi ishirini ya viwango katika mzunguko wa damu. Hata hivyo, hicho ni kiasi chote cha rangi katika tishu zilizosagwa na kuchanganywa, si rangi huru iliyo katika hali ya oksidesheni kwenye sinepsi. Ufungamanaji na protini za plazma wa karibu na asilimia 94, pamoja na mgawanyiko wa rangi katika chembe za damu, hupunguza zaidi sehemu iliyo huru.

Tukilinganisha na jedwali, muundo unaojitokeza una viwango tofauti badala ya kuwa jibu la ndiyo au hapana. Uzuiaji wa MAO-A hutokea katika viwango vilivyo chini sana ya vile vinavyofikiwa kwa kawaida baada ya utoaji wa ndani ya mshipa, na unawezekana kifamasia wakati rangi inapotolewa kwa njia hiyo. Athari za kolinesterasi na alpha7 ziko katika masafa ya chini ya micromolar, ambayo yanaingiliana na viwango vya kilele vya ndani ya mshipa lakini huenda yasifikiwe na dozi za kawaida za kumeza. IC50 ya GABA-A ya 31 micromolar iko juu ya viwango vingi vinavyowezekana kufikiwa mwilini, jambo linalofanya iwe vigumu zaidi kuhusisha uzuiaji huo mahususi na athari katika mtu mzima. Kila mstari wa ulinganisho huu unahitaji tahadhari ileile: kiwango cha mkusanyiko kinachohusika ni cha rangi huru, iliyo katika hali ya oksidesheni, nje ya seli kwenye shabaha husika—kiasi ambacho hakuna sampuli ya damu inayokipima moja kwa moja.

Hitimisho lisilopaswa kufikiwa

Hakuna mstari katika jedwali unaothibitisha kwamba bluu ya methilini huongeza au hupunguza nyurotransmita yoyote kwa namna inayotabirika ndani ya mtu. Uzuiaji wa kimeng'enya katika maandalizi yaliyotakaswa, uzuiaji wa kisafirishaji katika nasaba ya seli, na ukinzani wa kipokezi katika kipande cha tishu, kila kimoja kiko hatua moja ya jaribio lililodhibitiwa mbali na hali halisi ya sinepsi. Sehemu ya kolinijiki inaonyesha matokeo mawili ya kweli yanayopingana na kuacha hali ya kutokuwa na uhakika. Matumizi ya ukurasa huu yenye uwajibikaji ni kama ramani ya shabaha ambazo molekuli imeonyeshwa kuathiri, ikiwa na nguvu ya athari iliyoandikwa, ili mjadala wa mifumo ya utendaji ubaki umejikita katika kile kilichopimwa kwa hakika. Kuhusu jinsi shabaha hizi zinavyoingiliana na dawa zilizoandikwa na mtaalamu, mwongozo wa mwingiliano ndio ukurasa unaoshughulikia suala hilo, pamoja na muktadha zaidi katika misingi ya famakolojia na maelezo yanayoambatana kuhusu mfumo wa utendaji.