Métilén biru jeung neurotransmiter: serotonin, dopamin, GABA, jeung asetilkolin

Aya pernyataan anu ilahar ngeunaan métilén biru: éta ningkatkeun serotonin, ningkatkeun dopamin, nenangkeun GABA, jeung ngasah asetilkolin, sakaligus. Éta pernyataan ngahijikeun opat papanggihan laboratorium anu misah jadi hiji pangaruh dina awak jalma. Makalah anu jadi dasarna ngukur sasaran anu béda, dina préparat anu béda, dina konsentrasi anu bédana kira-kira sarébu kali. Lamun sasaranna dipisahkeun, gambaranana jadi leuwih matak panasaran bari merlukeun leuwih loba kawaspadaan tibatan anu kagambar dina hiji kalimah éta.

Gagasan dasarna basajan. Molekul anu ngabeungkeut énzim dina tabung uji geus ngalakukeun hiji hal: ngabeungkeut énzim dina tabung uji. Naha éta ngarobah kadar neurotransmiter dina uteuk anu hirup gumantung kana konsentrasi anu nepi ka jaringan, wangun kimia molekul nalika nepi ka dinya, jeung sagala lampah séjén molekul éta dina konsentrasi anu sarua. Unggal bagian di handap tetep ngaitkeun tilu patalékan éta jeung papanggihan anu patali.

Serotonin: dua sasaran, dua konsentrasi

Serotonin miboga bukti anu pangkuatna di antara opat sistem ieu, sarta buktina asalna tina dua sasaran molekular anu béda anu teu meunang dihijikeun.

Sasaran kahiji nyaéta monoamin oksidase tipe A, énzim mitokondria anu ngarecah serotonin. MAO-A manusa anu dimurnikeun dihambat ku métilén biru salaku inhibitor anu ngabeungkeut pageuh, kalayan Ki kira-kira 27 nanomolar, sedengkeun MAO-B merlukeun konsentrasi anu jauh leuwih luhur saméméh kapangaruhan, sakumaha ditémbongkeun dina panalungtikan kinétik anu ngahubungkeun zat warna ieu jeung toksisitas serotonin. Runtuyan panalungtikan anu patali manggihan seléktivitas anu sarua dina jaringan pineal beurit, tempat blokade MAO-A ningkatkeun indol turunan serotonin, ngurangan métabolit serotonin 5-HIAA, sarta ngarobah réfléks mulangkeun posisi awak anu patali jeung serotonin dina bangkong, sakumaha dilaporkeun dina panalungtikan zat warna rédoks jeung indol pineal. Dua préparat anu béda, arah anu sarua: leuwih saeutik panguraian, leuwih loba serotonin anu tetep aya di tempat anu biasana énzim bakal ngaleungitkeunana.

Sasaran kadua nyaéta transporter serotonin sorangan. Dina sél anu ngaékspresikeun transporter manusa, métilén biru ngurangan panyerepan substrat fluoresén jeung serotonin anu dilabélan, kalayan IC50 kira-kira 1.4 mikromolar, sarta neken arus anu dipicu ku serotonin dina rékaman patch-clamp, nurutkeun karakterisasi langsung métilén biru dina SERT. Panulis mariksa katerangan alternatif anu écés sarta manggihan yén pangaruhna henteu gumantung kana sinyalisasi cGMP, parobahan kalsium, jeung éksprési transporter dina beungeut sél.

Perhatikeun jarak antara dua angka éta. Inhibisi MAO-A lumangsung dina kisaran nanomolar. Inhibisi transporter merlukeun zat warna kira-kira lima puluh kali leuwih loba. Paparan handap anu geus sapinuhna mangaruhan énzim bisa waé boro-boro mangaruhan transporter. Saha waé anu ngahijikeun ieu jadi hiji klaim ngeunaan serotonin keur nyaruakeun dua kisaran dosis anu béda.

Naha salah sahiji sasaran ieu penting pikeun jalma anu ngagunakeun ubar serotonérgik séjén téh mangrupa patalékan ngeunaan pangobatan, sarta tempatna dina pituduh interaksi ubar. Artikel ieu memetakeun sasaranna; kaca éta anu nyayogikeun naséhat klinis.

Dopamin: bukti langsung anu pang弱na

Dina urusan dopamin, kajujuran merlukeun pangwatesan anu pangketatna. Teu aya panalungtikan anu geus mapan anu némbongkeun yén métilén biru ngahalangan transporter dopamin atawa ngabeungkeut reséptor dopamin sacara langsung. IC50 transporter 1.4 mikromolar anu mindeng dicutat téh milik transporter serotonin, lain DAT, sarta teu meunang dilabélan deui jadi milik DAT.

Anu aya mah bukti teu langsung. Ku sabab énzim MAO ogé ngamétabolisme dopamin, inhibisi MAO ngajaga dopamin babarengan jeung serotonin sarta noradrenalin. Dina préparat mitokondria, métilén biru ngahalangan konvérsi néurotoksin MPTP jadi racun dopaminérgikna anu dimédiasi ku MAO-B, kalayan poténsi anu sabanding jeung ubar Parkinson deprenyl, sakumaha dijelaskeun dina panalungtikan bioaktivasi MPTP jeung panalungtikan MAO-B anu patali. Panalungtikan dina sato nambahan sababaraha potongan bukti: kanaékan kira-kira tilu kali dina sékrési dopamin basal tina irisan striatum beurit dina 10 mikromolar, anu ditalungtik dina kontéks sinyalisasi nitrogén oksida, lain salaku blokade transporter, sarta hasil anu rupa-rupa antarbagian uteuk sanggeus dibéré dosis sistemik, kalayan sababaraha panalungtikan manggihan serotonin jeung noradrenalin ningkat bari dopamin boro-boro robah.

Jadi, gambaran ngeunaan dopamin téh nyata, tapi asalna tina bukti teu langsung. Jalurna ngaliwatan énzim anu ngolah sababaraha monoamin sakaligus, lain ngaliwatan sasaran husus dopamin. Klaim naon waé yén métilén biru ningkatkeun dopamin dina jalma ngaluncatan léngkah anu kudu ngabuktikeun éta sacara langsung.

GABA: ngahalangan rem dina kantong pangiketan

Papanggihan ngeunaan GABA téh spésifik sarta sabalikna tina réputasi zat warna ieu. Dina sél anu ngaékspresikeun reséptor GABA-A manusa, métilén biru ngahambat arus anu dipicu ku GABA mimiti kira-kira 3 mikromolar, kalayan IC50 kira-kira 31 mikromolar pikeun konfigurasi alpha1-beta2-gamma2 anu ilahar, dina panalungtikan éléktrofisiologi anu memetakeun tempat gawéna.

Pemetaan tempat gawéna téh bagian anu penting. Mutasi dina situs pikrotoksin henteu ngarobah inhibisina, sarta situs benzodiazépin jeung séng disingkirkeun salaku katerangan ngaliwatan babandingan subunit. Sabalikna, mutasi dina dua résidu anu dipikanyaho ngabentuk kantong pangiketan GABA sorangan ngurangan blokade sacara seukeut, anu nandakeun yén lampahna mangrupa antagonisme kompetitif dina situs agonis, lain modulasi alostérik di tempat séjén. Pangaruhna tetep aya dina rupa-rupa kombinasi subunit sinaptik jeung ékstrasinaptik sarta gancang leungit sanggeus zatna dikumbah kaluar.

Ieu nimbulkeun pertentangan nyata anu perlu ditepikeun sacara écés. Molekul anu ditalungtik pikeun ngarojong mémori ogé neken transmisi inhibitoris gancang dina wadah uji. Naha éta penekanan lumangsung dina uteuk anu hirup gumantung kana konsentrasi lokal, sarta 31 mikromolar téh luhur dibandingkeun jeung lolobana paparan sistemik, anu dibahas dina bagian pamungkas. Pertentangan éta sorangan mangrupa papanggihan; pikeun ngaréngsékeunana diperlukeun ékspérimén anu can kungsi dilakukeun ku saha waé.

Asetilkolin: dua sasaran anu sabalikna

Asetilkolin miboga dua papanggihan anu arahna sabalikna, anu justru jadi alesan naha duanana kudu dilaporkeun misah.

Di hiji sisi, métilén biru ngahambat énzim anu ngaleungitkeun asetilkolin. Asetilkolinesterase sél getih beureum sapi dihambat sacara kompetitif dina kira-kira 0.57 mikromolar, énzim sapi dina kira-kira 0.42 mikromolar, jeung aktivitas ésterase plasma manusa dina kira-kira 1.1 mikromolar, sedengkeun butirilkolinesterase dihambat dina kisaran kira-kira 0.4 nepi ka 5.3 mikromolar gumantung kana spésiés jeung préparat, sakumaha diringkeskeun dina tinjauan lampah métilén biru dina sistem saraf. Ngalambatkeun panyingkiran ngajadikeun leuwih loba neurotransmiter tetep aya dina sinaps, logika anu sarua jeung anu jadi dasar sababaraha ubar Alzheimer anu geus disatujuan.

Tapi, aya sarat kimia anu napel. Wangun biru anu kaoksidasi ngahambat énzim; wangun tanpa warna anu karéduksi henteu, sarta inkubasi lila anu ngamungkinkeun zat warna karéduksi ngalaporkeun inhibisi anu leuwih lemah lantaran éta wungkul. Unggal angka uji kolinesterase miboga variabel anu teu katingali: sabaraha loba zat warna anu masih biru nalika diukur.

Di sisi séjén, métilén biru ngahalangan reséptor nikotinik alpha7, salah sahiji panarima anu dipangaruhan ku asetilkolin. Reséptor alpha7 manusa anu diéksprésikeun dina oosit bangkong dihambat kalayan IC50 kira-kira 3.4 mikromolar ngaliwatan antagonisme nonkompetitif anu henteu gumantung kana voltase sarta henteu ngarobah poténsi agonis, jeung 3 mikromolar ngaleungitkeun réspon sinaptik anu dipicu ku kolin dina irisan hipokampus beurit, sakumaha dilaporkeun dina panalungtikan reséptor alpha7. Jadi, dina konsentrasi mikromolar handap anu sarupa, zat warna ieu ngajaga neurotransmiter bari ngurangan résponsivitas salah sahiji reséptorna. Pangaruh ahir kana sinyalisasi kolinérgik henteu bisa ditangtukeun tina salah sahiji papanggihan éta wungkul. Kateupastian éta nyambung jeung literatur Alzheimer anu leuwih lega, sarta jeung pedaran patali ngeunaan panalungtikan kognitif jeung panyakit, tanpa diréngsékeun di dieu.

Babandingan, dina hiji tempat

Tilu orde magnitudo misahkeun sasaran anu pangsénsitipna jeung anu pangteu sénsitipna. Rentang éta ngarangkep eusi artikel dina hiji tabél.

Naha konsentrasi ieu nepi ka uteuk?

Angka tina tabung uji moal aya hartina tanpa angka paparan di gigireunana. Sanggeus bolus intravéna kira-kira 1.4 mg per kg, kadar plasma manusa rata-rata kira-kira 5 mikromolar geus dilaporkeun, sedengkeun dosis oral 100 mg ngahasilkeun kadar dina getih gembleng kira-kira 0.08 mikromolar dina rumpun literatur anu sarua. Panalungtikan distribusi dina beurit manggihan kadar dina uteuk kira-kira sapuluh nepi ka dua puluh kali kadar dina sirkulasi, sanajan éta mangrupa total zat warna dina jaringan anu dihomogénkeun, lain zat warna bébas anu kaoksidasi dina sinaps, sarta pangiketan kana protéin plasma kira-kira 94 persén ditambah distribusi kana sél getih ngurangan deui fraksi bébasna.

Lamun dibaca bareng jeung tabél, polana téh bertahap, lain saukur aya atawa euweuh. Inhibisi MAO-A aya jauh di handapeun paparan intravéna anu ilahar sarta masuk akal sacara farmakologis lamun zat warna dibéré ku éta cara. Pangaruh kana kolinesterase jeung alpha7 aya dina kisaran mikromolar handap anu bisa kahontal ku puncak intravéna, tapi bisa jadi teu kahontal ku dosis oral biasa. IC50 GABA-A 31 mikromolar aya di luhur lolobana paparan sistemik anu masuk akal, anu ngajadikeun blokade husus éta panghéséna pikeun dianggap lumangsung dina awak jalma sacara gembleng. Unggal jajar dina babandingan ieu merlukeun catetan kawaspadaan anu sarua: konsentrasi anu patali nyaéta zat warna bébas, kaoksidasi, jeung ékstrasélular dina sasaranna, hiji jumlah anu teu diukur langsung ku pangambilan getih.

Naon anu teu meunang disimpulkeun

Teu aya jajar dina tabél anu ngabuktikeun yén métilén biru sacara bisa diprediksi ningkatkeun atawa ngurangan neurotransmiter naon waé dina jalma. Inhibisi énzim dina préparat anu dimurnikeun, blokade transporter dina galur sél, jeung antagonisme reséptor dina irisan jaringan masing-masing masih misah ti kaayaan nyata sinaps ku hiji léngkah anu dikontrol, sarta bagian kolinérgik némbongkeun dua papanggihan anu leres anu silih ngalawan nepi ka ngahasilkeun kateupastian. Pamakéan kaca ieu anu tanggung jawab nyaéta minangka peta sasaran anu geus kabuktian dipangaruhan ku molekul ieu, kalayan kakuatan pangaruhna dilabélan, sangkan pedaran mékanisme tetep dumasar kana naon anu bener-bener diukur. Pikeun kumaha sasaran ieu berinteraksi jeung ubar resep, pituduh interaksi nyaéta kaca anu ngamuat éta pedaran, dibarengan ku kontéks tambahan dina dasar-dasar farmakologi jeung katerangan mékanisme anu patali.