Buluugga methylene iyo progeria: casharro laga bartay moodelka gabowga unugyada

Isbeddel hal xaraf ah oo ku dhaca hal hidde-side ayaa carruurta ka dhigaya kuwo ku gabooba xawaare cabsi leh. Timo-daadasho, kala-goysyo qallafsan, halbowleyaal cidhiidhi noqda, iyo cimri la filayo oo ku eg sannadaha dhallinyaranimada. Cudurkaasi waa cilladda progeria ee Hutchinson-Gilford, waxaana sannado badan cilmi-baaristiisu diiradda saartay bu'da unugga, halkaas oo borotiinka isbeddelay uu waxyeelladiisa ka geysto. Daraasad 2016 ka timid Jaamacadda Maryland ayaa weydiisay su'aal ka duwan: sidee ayay mitokondriyadu ugu muuqdaan unugyadan? Jawaabtu waxay isku xidhay laba qaybood oo unugga ah, waxaana labadaba saameeyey dheeh buluug ah oo qarni jiray.

Daraasaddan waxaa sameeyey Xiong iyo asxaabtiisa, waxaana lagu daabacay Aging Cell sannadkii 2016. Waxay gebi ahaanba ku shaqaysay unugyo shaybaar lagu koriyey. Xaqiiqadaas ayaa hagaysa dhammaan waxa hoos ku qoran. Natiijooyinku waa kuwo dhab ah oo gaar ah. Kala-fogaanshaha u dhexeeya natiijooyinkaas iyo daaweyn kasta ayaa isaguna si cad u qeexan.

Moodelka: hal isbeddel hidde-side, hal borotiin oo ku dhega

Progeria waxay ka bilaabataa beddelka C oo loo beddelo T ee booska 1824 ee hidde-sidaha LMNA. Isbeddelku ma beddelo asiidh amino ah. Wuxuu hawlgeliyaa goob qarsoon oo RNA-ga lagu jarjaro laguna isku xidho, taas oo borotiinka lamin A ka saarta 50 asiidh amino. Wax-soo-saarka gaabtay, oo loo yaqaan progerin, wuxuu lumiyaa goobtii goynta ee caadi ahaan unugga u oggolaan lahayd inuu ka saaro barroosinkiisa farnesyl. Sidaas darteed, progerin wuxuu si joogto ah ugu sii xidhan yahay farnesyl, wuxuuna ku dheggan yahay xuubka gudaha ee bu'da, halka lamin A-ga caadiga ahi uu si wareeg ah ugu xidhmi lahaa ugana go'i lahaa.

Saamaynta ku dhacda bu'da si fiican ayaa loo diiwaangeliyey, waxaana lagu arki karaa mikroskoob. Bu'uhu waxay yeeshaan kuusyo iyo laalaab halkii ay ka ahaan lahaayeen qaab ugxaneed siman. Heterochromatin-ka, oo ah DNA-ga aan firfircoonayn ee si cufan u urursan, caadi ahaanna ku teedsan geeska bu'da, ayaa yaraada. Kumannaan hidde-side ayaa beddela sida loo muujiyo. Lamina-da bu'da u sawiro inay tahay qaab-dhismeed taageero oo ka dambeeya warqadda darbiga: marka qayb ka mid ah taageerada lagu alxamo meel khaldan, darbigu wuu soo kuusmaa, qaabka warqadduna wuu qalloocmaa qolka oo dhan.

Daraasaddu waxay adeegsatay fibroblast-yo maqaarka ah oo laga helay bukaannada progeria, iyadoo lala barbar dhigay unugyo xakamayn ah oo soo maray tiro isku mid ah oo wareegyada dib-u-korinta ah. Waxa kale oo la adeegsaday taxane labaad oo unugyo ah oo la farsameeyey si fibroblast-yada caadiga ahi si toos ah u soo saaraan progerin. Unugyada la farsameeyey waxay yeesheen isla cilladihii, taas oo sababta ku xidha progerin halkii ay ka ahaan lahayd taariikhda bukaannada ama muddada shaybaarka lagu korinayey. Darnaantu waxay la socotay qaddarka: taxanaha soo saaray progerin badan ayaa guud ahaan muujiyey cillado ka daran.

Sida mitokondriyadu u ekaayeen

Mitokondriyada fibroblast-yada caafimaad qaba waxay samaystaan shabakad laamo leh oo ku wareegsan bu'da, kana kooban dhuumo dhaadheer oo ku socda waddooyinka qalfoofka unugga. Taxanayaasha unugyada progeria, shabakaddaas way maqneyd. Qayb ka badan mitokondriyada ayaa jajabnayd, qaar badan ayaa bararsanaa, waxaana mikroskoobka elektaroonigu muujiyey koror qiyaastii laba-laab ah oo ku yimid xubnayaasha yaryar ee unugga ee sida daran u dhaawacnaa. Sawirro laga qaaday waqtiyo kala dambeeya ayaa muujiyey inay masaafooyin ka gaaban ku socdeen xawaare ka hooseeya kuwa unugyada xakamaynta.

Shaqadu waxay la jaanqaadday qaabka. Heerarka superoxide-ka mitokondriyada iyo walxaha oksaydhaynta ee unugga oo dhan ayaa kordhay. Unugyo badan ayaa muujiyey carqalad ku timid kala-duwanaanshaha danabka xuubka. Wax-soo-saarka ATP ayaa hoos u dhacay. Midkoodna kaligiis la yaab ma leh, maadaama mitokondriyada dhaawacmay ay sii daayaan noocyo ogsijiin falcelin badan leh, tamar yarna soo saaraan. Waxa cusub wuxuu ahaa sababta la soo jeediyey. PGC-1alpha, oo ah kaaliyaha hawlgelinta qoraalka hidde-sideyaasha, kana shaqaysiiya samaysanka mitokondriyada isaga oo adeegsanaya arrimo ka dambeeya sida NRF1, TFAM, iyo nidaamiyeyaasha isku-biiridda iyo kala-qaybsanaanta ee MFN1, MFN2, OPA1, FIS1, iyo DRP1, ayaa heerka mRNA uga yaraaday qiyaastii siddeed-laab unugyada progeria, iyadoo borotiinkuna si la mid ah u yaraaday. Progerin wuxuu u muuqday inuu hoos u dhigayo furaha weyn ee xukuma samaynta iyo dayactirka mitokondriyada. Xidhiidhkaas u dhexeeya dhaawaca lamina-da bu'da iyo dheef-shiidka tamarta waa qayb ka mid ah sharaxaadda ballaadhan ee wax-soo-saarka tamarta mitokondriyada; dhinaca walxaha oksaydhaynta ee isla dheellitirkaasna waxaa lagu sharxay culayska oksaydhaynta iyo xakamaynta ROS.

Waxa buluugga methylene beddelay

Cilmi-baarayaashu waxay unugyada si joogto ah toddobaadyo ugu daaweeyeen buluugga methylene oo leh uruuris hoose oo ah 100 nanomolar. Marka laga hadlayo korinta unugyada shaybaarka, tani waa soo-gaadhis dheer oo khafiif ah, ee ma aha soo-gaadhis daawo oo kooban. Buluugga methylene wuxuu isu beddelaa qaabab oksaydhaysan iyo kuwo la dhimay, wuxuuna elektaroonno ku qaadi karaa gudaha mitokondriyada. Taasi waa sababta loogu tilmaamo walax redox ah oo beegsata mitokondriyada, halkii laga oran lahaa waa lid-oksaydhayn caadi ah oo la isticmaalo oo dhammaata marka ay dhexdhexaadiso hal walax oo oksaydhaynaysa.

Mitokondriyadu way ka jawaabeen, unugyada caadiga ah iyo kuwa progeria labadaba. ATP ayaa kordhay, heerarka walxaha oksaydhaynta ayaa hoos u dhacay, waxaana yaraaday saamiga mitokondriyada sida daran u cilladaysan. Muujinta PGC-1alpha ayaa qayb ahaan soo kabatay, iyadoo ay la socdaan qaar ka mid ah bartilmaameedyadiisa ka dambeeya. Ilaa halkan, tani waa saameyn guud oo taageerta mitokondriyada, mana aha mid progeria u gaar ah.

Natiijooyinka bu'da ayaa ahaa kuwa lama filaanka ah, waxayna gaar u ahaayeen unugyada cudurka qaba. Kuusaysiga bu'da ayaa yaraaday sida lagu ogaaday falanqayn tiro-koob ah oo qaabka lagu sameeyey. Qaddarka guud ee lamin A iyo C ayaa kordhay. Waxa ugu yaabka badnaa, progerin ayaa beddelay sida uu u kala fidsan yahay: unugyada progeria ee aan la daaweyn, qiyaastii 30 boqolkiiba oo keliya oo progerin ah ayaa ku jiray qaybta milanta ee dheecaanka bu'da, inta kalena waxay ku xidhnayd xuubka. Daaweynta ka dib, saamiga milmay wuxuu gaadhay qiyaastii 65 boqolkiiba, taas oo u dhow habdhaqanka lamin-ka caadiga ah. Marka uu xuubka ka xoroobo, progerin wuxuu jiitaa wax ka yar borotiinnada deriska la ah, waxaana sidoo kale soo kabtay qaybaha milanta ee lamin A iyo C.

Sii-dayntaas ka dib, laba astaamood oo bu'da ah ayaa soo hagaagay. Heterochromatin-ka ku teedsan bu'da, oo lagu baaray mikroskoob elektaroonig ah iyo midabaynta borotiinka heterochromatin-ka ee HP1-alpha, ayaa si muuqata loo soo celiyey. Sidoo kale, isku-xigxigga RNA ayaa muujiyey in dhammaan qoraallada RNA-ga ee unuggu dib ugu soo dhowaanayeen xaaladda caadiga ah: unugyada progeria ee aan la daaweyn waxay unugyada xakamaynta kaga duwanaayeen in ka badan 3,200 hidde-side, halka unugyada progeria ee la daweeyey ay kaga duwanaayeen qiyaastii 1,670. Unugyada caadiga ah, isla daaweyntu waxay beddeshay dhowr iyo toban hidde-side oo keliya, taas oo taageeraysa in saameynta bu'du ku xidhan tahay progerin, halkii ay ka ahaan lahayd kicin guud oo qoraalka hidde-sideyaasha ah. Mabda'a ah in diyaarinta unugyada iyo xayawaanku ay ka jawaabaan su'aalo ka kooban kuwa cinwaannadu tilmaamayaan waxaa lagu sharxay sida loo akhriyo cilmi-baarista buluugga methylene.

Sababta aysan tani u ahayn daaweyn

Afar xaddidaad ayaa daraasaddan ku haynaya meesha ay ku habboon tahay: gudaha shaybaarka.

Marka hore, wax walba waxay ka dhaceen weelal shaybaar. Fibroblast-yada lagu koriyo shaybaarka ma laha dhiig-siin, duruufaha nidaamka difaaca jirka, qaab-dhismeedka nudaha, iyo hab-dhaqanka daawada ee jirka oo dhan ee go'aamiya in walaxdu bartilmaameedkeeda gaadho iyo in kale. Daraasaddan wax xayawaan ah daawo lama siin, bukaan la daweeyeyna ma jirin.

Marka labaad, fibroblast-yada progeria waa moodel hal nooc oo unug ah. Cudurku inta badan wuxuu dhimasho u keenaa waxyeellada halbowleyaasha, lafaha, iyo baruurta, daraasadduna waxay baartay oo keliya fibroblast-yo iyo hal diyaarin oo unugyada muruqa siman ah. Nudaha kale waxay u dhaqmi karaan si ka duwan.

Marka saddexaad, soo-kabashada bu'du waxay ka dhalatay toddobaadyo soo-gaadhis joogto ah oo nanomolar ah oo ka dhacday dheecaanka korinta unugyada. Uruurisyada ku jira weelasha ma aha qiyaaso daawo, mana jiro wax daraasadda ku jira oo 100 nanomolar ee dheecaanka u beddelaya hab daaweyn oo qof loo adeegsado. Buluugga methylene wuxuu leeyahay jawaab u gaar ah oo ku xidhan qiyaasta iyo xog badbaado oo u gaar ah marka loo adeegsado qaybaha kale ee caafimaadka, daraasaddanina ma bixiso saldhig loogu isticmaalo guriga. Macluumaadka guud ee badbaadada waxaa laga helaa badbaadada iyo waxyeellooyinka buluugga methylene.

Marka afraad, progeria ma aha gabowga caadiga ah. Waa cudur dhif ah oo ka dhasha hal isbeddel hidde-side, kaas oo qaab-dhismeedka taageerada bu'du si gaar ah ugu xumaado. Walax yareysa burburkaas gaarka ah ee unugyada shaybaarka lagu koriyey wax badan kama sheegayso gabowga dadka aan lahayn isbeddelkaas. Astaamaha unuggu waxay daaqad u yihiin isgaadhsiinta u dhexaysa bu'da iyo mitokondriyada, mana aha natiijo muujinaysa cimri-dherer.

Sidaas darteed, soo-koobidda caddaaladda ahi waxay ku xidhan tahay xaaladaha daraasadda. Fibroblast-yada progeria, progerin wuxuu hoos u dhigaa PGC-1alpha, wuxuuna mitokondriyada ka dhigaa kuwo jajaban, gaabis ah, walxaha oksaydhaynta ku badan yihiin, tamartuna ku yar tahay. Buluugga methylene ee uruuriska hoose leh wuxuu soo celiyey cabbirrada shaqada mitokondriyada ee dhammaan unugyada, waxaana intaas dheer inuu progerin ka sii daayey xuubka bu'da ee unugyada cudurka qaba, iyadoo qayb ahaan ay soo kabteen qaabka bu'da, heterochromatin-ka, iyo muujinta hidde-sideyaashu. Saameyntaas laba-geesoodka ahi waxay daraasadda ka dhigaysaa mid mudan in la ogaado. Kama dhigayso buluugga methylene daaweyn loogu talagalay progeria ama gabowga.