Buluugga methylene iyo ALS: sababta natiijooyinku ugu kala duwan yihiin moodallada tijaabada

Raadi buluugga methylene iyo ALS, waxaadna helaysaa laba sheegasho oo u muuqda inay is khilaafayaan. Mid waxay leedahay dheeha buluugga ahi wuxuu ilaaliyay unugyada neerfaha ee moodallada ALS. Midda kale waxay leedahay waxba kama qaban jiir leh ALS. Labada sheegashoba waxay tixraacayaan maqaallo cilmiyeed dhab ah, labaduba waxay mudan yihiin in si dhab ah loo tixgeliyo. Khilaafku wuu baaba'ayaa marka aad caddeyso fikradda ka dambaysa tijaabo kasta: moodalku waa sheegashada.

Natiijo laga helay gooryaan waa sheegasho ku saabsan gooryaan. Natiijo laga helay kalluun marxaladdiisa dirxiga ku jira waa sheegasho ku saabsan kalluun marxaladdaas ku jira. Midkoodna ma aha sheegasho ku saabsan bukaan ilaa daraasad ku saabsan socodka cudurka ee naasley ay taas taageerto. Maqaalkani wuxuu dhinac dhinac isu barbar dhigaa labada maqaal ee ugu badan ee la tixraaco, si aad u aragto sababta jawaabahoodu u kala duwan yihiin.

Labada tijaabo oo hal jadwal ku jira

Jadwalkan kuu furnow inta aad akhrinayso. Kala duwanaansho kasta oo muhiim ah oo u dhexeeya daraasadaha wuu ku jiraa.

Hidde-sideyaashu way kala duwan yihiin, noocyada nooluhu way kala duwan yihiin, habka daawada loo siiyo wuu kala duwan yahay, waqtigu wuu kala duwan yahay, cabbirrada natiijaduna way kala duwan yihiin. Qaab-dhismeedka hidde-sideyaashu waa hal keliya oo ka mid ah shanta kala duwanaansho, sidaas darteed labadan daraasadood ma caddayn karaan in buluugga methylene uu si gaar ah uga shaqeeyo hal dariiq oo ALS ah. Waxay caddaynayaan wax ka kooban taas, haddana faa'iido leh: soo-celinta xooggan ee lagu arkay soo-gaadhis toos ah oo hore oo moodallo fudud ah uma gudbin socodka cudurka ee naasley daawada muddo dheer afka laga siinayay.

Natiijada wanaagsan: waxa daraasadda gooryaanka iyo kalluunka muujisay

Daraasaddii gooryaanka iyo kalluunka ee 2012 waxay unugyada neerfaha dhaqdhaqaaqa ee gooryaanka ku soo saartay TDP-43 ama FUS aadanaha oo isbeddel hidde-side leh, waxayna uurjiifyada kalluunka ku durtay mRNA aadanaha oo isbeddel hidde-side leh. Kuwani waa moodallo lagu barto sunta borotiinnada. Waxay maalmo gudahood soo saaraan saamaynta sunta ah ee borotiinka isbeddelka leh ku yeesho dhaqdhaqaaqa iyo qaabka unugyada neerfaha, balse ma soo saaraan socodka buuxa ee ALS ee dadka qaangaarka ah ee sannado qaata.

Daaweyntu waxay bilaabatay xilli aad u horeeya. Gooryaanku wuxuu laga bilaabo dillaacista ku koray agar uu ku jiro buluugga methylene. Uurjiifyada kalluunka waxaa habeen dhan lagu hayay dareere daawo leh, laga bilaabo 24 saacadood ka dib bacriminta, waxaana habdhaqankooda la tijaabiyay qiyaastii laba maalmood ka dib. Xannibaadda dhiigga iyo maskaxda uma dhexayn daawada iyo unugga neerfaha sida ay ugu dhexayso naasleyda, lamana cabbirin heerka daawada ee balaasmaha ama maskaxda.

Xaaladahaas, saamayntu waxay ahayd mid weyn oo joogto ah. 6 iyo 60 μM labaduba waxay yareeyeen curyaannimada da'da la xiriirta ee gooryaanka TDP-43 iyo FUS. Maalinta 12 ee qaangaarnimada, qiyaastii 80 boqolkiiba gooryaanka TDP-43 ee aan la daaweyn ayaa curyaamay, marka la barbar dhigo qiyaastii 10 boqolkiiba gooryaanka la daaweynayay laga bilaabo dillaacista. Baaritaanka isku-xidhyada neerfuhu isla jihadaas ayuu tilmaamay: gooryaanka TDP-43 wuxuu aad ugu nuglaa aldicarb, oo ah daawo lagu baaro gudbinta u dhexaysa neerfaha iyo murqaha, buluugga methylene-na wuxuu jawaabta dib ugu soo dhoweeyay caadiga. Tirada laamaha unugyada neerfaha dhaqdhaqaaqa ee burburayay way yaraatay, iyadoo saamaynta ugu cad lagu arkay 60 μM. Kalluunka, dabaasha taabashadu kiciso si weyn ayay u hagaagtay, aksonnada neerfaha dhaqdhaqaaqa ee gaabtayna waxay dib ugu koreen dherer u dhow kii caadiga ahaa marka la isticmaalay 30 ama 60 μM, inkastoo soo-celintu ahayd qayb ahaan halkii ay ka ahaan lahayd mid dhammaystiran.

Xogta culayska oksaydhayntu waxay la jaanqaadday fasiraad ah ka-hortagga oksaydhaynta. Gooryaanka iyo kalluunka isbeddelka hidde-side leh waxay muujiyeen cabbirro sare oo noocyada oksijiinta falcelinta leh, kuwaas oo hoos u dhacay markii la daweeyay. Gooryaanka caadiga ah ee helay buluugga methylene-na wuxuu tijaabo walax oksaydhaynta kicisa leh kaga badbaaday muddo aad uga dheer gooryaanka aan la daaweyn. Laakiin laba xaddidaad ayaa muhiim ah. Heerarka guud ee borotiinnada TDP-43 iyo FUS ee isbeddelka leh ma hoos u dhicin, daraasadduna si toos ah uma qiyaasin isu-ururka borotiinnada, sidaas darteed waxay muujinaysaa soo-celin shaqo iyadoo aan caddayn in ururradaas la nadiifiyay. Qof kasta oo la socda sida caadi ahaan loo soo bandhigo mala-awaallada ku saabsan redox iyo mitokondriyadu waa inuu habka falgalka u arkaa mid caddayn taageerayso, balse aan weli la xaqiijin.

Waqtigu wuxuu ahaa faahfaahinta ugu casharka badan. Markii qorayaashu sugeen ilaa maalinta 5 ee qaangaarnimada si ay daaweynta u bilaabaan, heerka curyaannimada maalinta 12 wuxuu ahaa qiyaastii 55 boqolkiiba, halkii uu ka ahaan lahaa qiyaastii 10 boqolkiiba ee daaweynta laga bilaabay dillaacista. Isla daawadii, isla gooryaankii, isla isbeddelkii hidde-side, balse saamayn aad uga yar. Soo-gaadhista hore ee ka-hortagga ah ayaa ka dambaysay qayb weyn oo faa'iidada muuqata ah.

Natiijada aan saamaynta muujin: waxa daraasadda jiirka SOD1 muujisay

Daraasaddii jiirka ee 2011 waxay su'aal ka adag ku tijaabisay nidaam ka adag kii hore. Jiirarka SOD1 G93A ee asal hidde-side isku mid ah leh waxay ka gudbaan gariirka lugaha dambe una gudbaan socod xumo iyo luminta falcelinta is-toosinta, ilaa ay gaaraan barta dhammaadka ee horay loo qeexay. Daaweyntu waxay bilaabatay ka hor calaamadaha, maalinta 45, waxayna sii socotay maalin kasta, iyadoo kormeerayaashu xaaladda neerfaha ku qiimaynayeen miisaan 0 ilaa 6 ah. Tani waa tijaabo daboolaysa socodka cudurka oo dhan, taas oo ka dhigaysa mid uga dhow waxa bukaanku danaynayo marka loo eego garaaf kasta oo curyaannimada gooryaanka ah.

Jawaabaha ugu muhiimsan ma muujin saamayn la xaqiijiyay. Bilowga guud wuxuu yimid 121 maalmood kooxda xakamaynta, marka la barbar dhigo 124 maalmood kooxda buluugga methylene, farqigaasna tirakoob ahaan muhiim ma ahayn. Badbaadada ilaa marxaladda ugu dambaysa waxay ahayd 167 maalmood marka la barbar dhigo 170 maalmood, taasna tirakoob ahaan muhiim ma ahayn. Qaar ka mid ah falanqaynnada qaybaha labaad waxay u janjeereen dhinaca daaweynta: dheddiggu waxay muujiyeen dib-u-dhac bilowga ah oo qiyaastii 7 maalmood ah, xayawaanka la daweeyayna waxay waqti xoogaa ka badan ku qaateen marxaladaha fudud, waqti ka yarna kuwa daran. Maadaama kooxaha loo kala saaray jinsi ay yaraayeen, isbarbardhigyada marxaladuhuna badnaayeen, natiijooyinkaas waxaa loo arkaa kuwo dhalinaya mala-awaallo cilmiyeed, halkii ay caddayn ka ahaan lahaayeen. Lama cabbirin tirada unugyada neerfaha, lama samayn baaritaan isu-ururka SOD1, lamana cabbirin calaamadaha oksaydhaynta ama bararka. Sidaas darteed, daraasaddu sidoo kale ma sheegi karto in daawadu gaartay bartilmaameedyadeeda oo ay fashilantay, ama in aanayba la falgelin qiyaastan. Hal qiyaas oo keliya ayaa la tijaabiyay.

Qorayaasha laftoodu waxay tilmaameen xaddidaadda ugu weyn, taas oo labada dhinacba khusaysa. Moodallada SOD1 G93A ee nuqullada badan leh waxay si wanaagsan u matalaan cudurka SOD1 ee sunta ah, laakiin cudurka SOD1 waa qayb yar oo ka mid ah ALS qoysaska ku dhaca, bayoolojigiisuna wuu ka duwan yahay inta badan cudurka aan dhaxalka la xiriirin. Waxay soo jeediyeen in walxaha la tijaabinayo dib loogu tijaabiyo moodallo naasley ah oo ku salaysan TDP-43. Soo-jeedintaasi tan iyo markaas way sii adkaatay, sababtoo ah qorayaasha daraasadda gooryaanka iyo kalluunka waxay xuseen in daraasad kale oo buluugga methylene lagu tijaabiyay jiir TDP-43 ah ay sidoo kale ku guuldarraysatay inay hagaajiso natiijooyinka dhaqdhaqaaqa. Sidaas darteed, walax waxay u muuqan kartaa mid saamayn xooggan leh hal nidaam TDP-43 ah, mid kalena aan wax saamayn ah lahayn. Nidaamku wuxuu muhiim u yahay sida hidde-siduhu muhiim u yahay.

Sababta hagaagga gooryaanka ama kalluunka uusan u caddayn karin faa'iido ay bukaannadu helaan

Moodal kasta u arag inuu ka jawaabayo su'aal ka duwan kuwa kale.

Marka hore, bayoolojigu wuu kala duwan yahay. TDP-43 iyo FUS waa borotiinno ku xirma asiidhyada nukliyeega oo wadaaga isdhexgal hidde-side oo nidaamyadan fudud ah, halka sunta SOD1 ay marto habab bilow ah oo qayb ahaan ka duwan. Daawo yaraysa hal culays oo borotiin sun ah ma aha inay yarayso kan kale. Guusha laga gaaro soo-saarka xad-dhaafka ah ee borotiinka ee uurjiifka kuma qasbana inay saadaaliso guul laga gaaro burburka gaabiska ah ee neerfaha dadka qaangaarka ah, oo ay la socdaan barar, ku lug lahaanshaha unugyada glia, iyo hoos-u-dhaca jirka oo dhan.

Marka labaad, soo-gaadhistu way kala duwan tahay. Soo-gaadhis joogto ah oo dhexgelin ah, oo leh uruurinno mikromolar ah, ma aha daawo afka laga qaato. Nuugista mindhicirka, dheef-shiidka marista koowaad, ku-xidhashada borotiinnada balaasmaha, gelitaanka maskaxda, iyo ka-saarista daawada jirka ayaa dhammaantood u dhexeeya qiyaasta la liqay iyo unugga neerfaha dhaqdhaqaaqa ee xangullaha. Labada daraasadood midkoodna ma cabbirin heerarka daawada ee nidaamka neerfaha, sidaas darteed midkoodna ma xiriirin karo uruurintiisa iyo tan daraasadda kale.

Marka saddexaad, waqtigu wuu kala duwan yahay. Faa'iidooyinka gooryaanka iyo kalluunka waxay si weyn ugu tiirsanaayeen daaweyn bilaabatay ka hor intaan dhaawaca cudurku ururin. Daaweynta jiirkuna waxay bilaabatay ka hor calaamadaha, taas oo ah dhinac xooggan, laakiin daaweynta dadka waxay ku dhowaad mar kasta bilaaban lahayd ka dib soo-bixitaanka calaamadaha, taas oo weliba ka sii dambaysa. Tilmaam ka-hortag ah oo laga helo baaritaan uurjiif oo laba maalmood ah waa bar bilow u ah cilmi-baarista, ma aha moodal isticmaal caafimaad.

Marka afraad, cabbirrada natiijadu way kala duwan yihiin. Curyaannimada 12 maalmood, nuglaanta aldicarb, dhererka aksonka ee mikromitirro, iyo masaafada dabaashu waa astaamo dhow oo la cabbiri karo. Bilowga cudurka iyo badbaadada naasleyda waxay isku daraan dhammaan hababka magdhowga iyo kuwa xaaladda murjiya ee jirka. Daawooyinku inta badan waxay beddelaan cabbirrada dhow iyagoo aan beddelin badbaadada, waana sababta loo isticmaalo cabbirrada waqtiga ilaa dhacdo gaar ah ee naasleyda.

Akhristayaasha doonaya liis hubin oo ay ku qiimeeyaan cinwaanka war ee xiga waxay ka qaadan karaan sida loo akhriyo daraasadaha ka hor tijaabooyinka bukaan-socodka: weydii nooca noolaha, hidde-sidaha lagu daray, qiyaasta iyo habka loo siiyay, in heerarka daawada la cabbiray, goorta daaweyntu bilaabatay marka loo eego dhaawaca cudurka, in cabbirka natiijadu ahaa astaan muddo gaaban ah ama socodka cudurka, iyo in saamaynta lagu soo celiyay shaybaar labaad. Caddaynta ballaadhan ee buluugga methylene ee dadka laga helay ayaa weli ah meesha lagu hubinayo in tilmaamahan hore midkood u gudbay xog bukaan-socod.

Waxa ay tani uga dhigan tahay bukaannada iyo qoysaska

Maqaalladan kama soo baxayo habraac la xaqiijiyay oo buluugga methylene loogu isticmaalo ALS. Daraasadda natiijada wanaagsan leh waxay taageeraysaa cilmi-baaris dheeraad ah oo ku saabsan hababka oksaydhaynta iyo isku-xidhyada neerfaha ee bayoolojiga TDP-43 iyo FUS. Daraasadda aan saamaynta muujin waxay ka hor imanaysaa rajada ah in daawada afka laga siiyo muddo dheer, soo-gaadhistan, ay wax ka beddeli karto cudurka nooca SOD1. Marka la isku daro, waxay tilmaamayaan natiijooyin aan isku waafaqsanayn oo u dhexeeya moodallada, ee ma aha talo daaweyn.

Badbaadadu waxay mudan tahay isla qiimaynta taxaddarka leh ee waxtarka. Daraasadaha ALS ee jiirarku waxba kama sheegayaan qiyaasaha badbaadada leh ee dadka. Buluugga methylene-na wuxuu leeyahay khataro dhab ah oo ka dhasha burburka unugyada dhiigga cas marka G6PD ay yaraato iyo sumowga serotonin marka lagu daro daawooyinka saameeya serotonin. Shakiga yaraanta G6PD, isticmaalka hadda ee daawooyinka niyad-jabka, iyo isbeddel kasta oo daawo oo la qorsheeyay waa arrimo lala wadaago xirfadle caafimaad, sida ay sidoo kale tahay in la eego xogta guud ee badbaadada buluugga methylene ka hor inta aanu qofna tallaabo ku salayn cinwaannada natiijooyinka shaybaarka.

Gunaanadku wuxuu ku soo koobmayaa hal jumlad. Buluugga methylene wuxuu soo-gaadhis hore ku keenay soo-celin xooggan oo astaamaha gooryaanka iyo dirxiga kalluunka TDP-43 iyo FUS ah, wuxuuna ku dhowaad wax faa'iido ah u yeelan waayay bilowga cudurka ama badbaadada daraasad jiir SOD1 ah oo daawada muddo dheer afka laga siinayay; sidaas darteed, fasiraadda daacadda ahi waa caddayn ku xiran moodalka oo aan taageerayn isticmaalka bukaannada.