مقاله
میتیلین بلو او پروجیریا: د حجروي زړښت له یوه ماډل څخه زده کړې
په یوه جین کې د یوه توري بدلون ماشومان په وېروونکي سرعت زړوي. د ویښتانو تویېدل، د بندونو شخوالی، د شریانونو تنګېدل او د ژوند تمه چې یوازې تر تنکۍ ځوانۍ رسېږي. دا ناروغي د هاچینسن–ګیلفورډ پروجیریا سنډروم دی، او د کلونو لپاره یې څېړنې پر هسته متمرکزې وې، چېرې چې بدلون موندلی پروټین خپل زیان رسوي. په 2016 کې د مریلینډ پوهنتون یوې څېړنې بله پوښتنه مطرح کړه: په دغو حجرو کې میتوکندریا څه ډول ښکاري؟ ځواب د حجرې دوه برخې سره وتړلې، او یوه پېړۍ پخوانۍ شنه رنګینه ماده پر دواړو اغېزمنه شوه.
دا د شیونګ او همکارانو څېړنه ده، چې په 2016 کې په Aging Cell کې خپره شوه. څېړنه په بشپړه توګه په کلتور کې پر روزل شویو حجرو ترسره شوې وه. دا حقیقت د لاندې ټولو خبرو چوکاټ ټاکي. موندنې حقیقي او مشخصې دي. له هرې درملنې سره یې واټن هم په هماغه اندازه څرګند دی.
ماډل: یو جیني بدلون، یو نښلېدونکی پروټین
پروجیریا د LMNA جین په 1824 موقعیت کې د C پر ځای د T په راتلو پیلېږي. دا بدلون کوم امینو اسید نه بدلوي. بلکې د سپلایسینګ یو پټ ځای فعالوي، چې له لامین A پروټین څخه 50 امینو اسیدونه لرې کوي. دا لنډ شوی محصول، چې پروجیرین نومېږي، د پرې کېدو هغه ځای له لاسه ورکوي چې په عادي حالت کې حجرې ته اجازه ورکوي د هغه فارنیزیل لنگر لرې کړي. نو پروجیرین تل فارنیزیل شوی پاتې کېږي او د هستې له داخلي غشا سره نښتی وي، په داسې حال کې چې عادي لامین A به ورسره په وار وار نښلېده او ترې بېلېده.
پر هسته یې اغېزې په ښه توګه مستندې شوې او د مایکروسکوپ لاندې لیدل کېږي. هستې د دې پر ځای چې خپل هموار هګۍډوله شکل وساتي، پړسېدلې برخې او ګونځې پیدا کوي. هېټروکروماتین، یعنې هغه کلک راټول شوی او غیرفعال DNA چې په عادي حالت کې د هستې پر څنډه پروت وي، کمېږي. د زرګونو جینونو د څرګندېدو کچه بدلېږي. هستوي لامینا د دېوال د کاغذي پوښ تر شا د یوه ملاتړي چوکاټ په څېر تصور کړئ: کله چې د چوکاټ یوه برخه په ناسم ځای کې ولډ شي، دېوال پړسېږي او په ټوله خونه کې د کاغذي پوښ بڼه کږهوږه کېږي.
څېړنې د پروجیریا ناروغانو د پوستکي فایبروبلاستونه له داسې کنټرول حجرو سره وکارول چې د کلتور د انتقال پړاوونه یې برابر وو. ورسره یوه بله حجروي لړۍ هم وه چې داسې بدله شوې وه څو عادي فایبروبلاستونه په مستقیم ډول پروجیرین تولید کړي. دغو بدلو شویو حجرو هماغه نیمګړتیاوې پیدا کړې، چې دا یې لامل پروجیرین ښيي، نه د ناروغانو مخینه یا په کلتور کې تېر شوی وخت. د نیمګړتیاوو شدت له مقدار سره تړلی و: هغې حجروي لړۍ چې ډېر پروجیرین یې تولیداوه، په ټولو برخو کې سختې نیمګړتیاوې ښودلې.
میتوکندریا څه ډول ښکارېدې
د سالمو فایبروبلاستونو میتوکندریا د هستې شاوخوا یوه څانګه لرونکې شبکه جوړوي؛ اوږده نلکۍ چې د حجروي سکلیټ پر لارو خوځېږي. د پروجیریا په حجروي لړیو کې دا شبکه له منځه تللې وه. د میتوکندریا یوه لویه برخه ټوټهټوټه شوې وه، ډېرې پړسېدلې وې، او الکتروني مایکروسکوپي د سخت زیانمنو حجروي غړیو په شمېر کې نږدې دوهبرابره زیاتوالی وښود. د وخت په تېرېدو اخیستل شویو انځورونو وښودله چې هغوی د کنټرول حجرو په پرتله لنډ واټنونه او په ټیټ سرعت وهي.
فعالیت هم د بڼې بدلون تعقیب کړ. د میتوکندریا د سوپراکسایډ او په ټوله حجره کې د اکسیدوونکو موادو کچې لوړې شوې. په ډېرو حجرو کې د غشا برېښنايي پوتنسیال ګډوډ شوی و. د ATP تولید کم شو. که دا جلا وکتل شي، هېڅ برخه یې د حیرانتیا وړ نه ده، ځکه زیانمنې میتوکندریا د اکسیجن تعاملکوونکې بڼې خوشې کوي او لږه انرژي تولیدوي. نوې خبره یې وړاندیز شوی لامل و. PGC-1alpha، د جیني نقل ګډ فعالوونکی چې د NRF1، TFAM او د یوځای کېدو او وېشل کېدو د تنظیموونکو MFN1، MFN2، OPA1، FIS1 او DRP1 په څېر لاندېپړاوي فکتورونو له لارې د میتوکندریا جوړېدل پر مخ وړي، د پروجیریا په حجرو کې د mRNA په کچه شاوخوا اتهبرابره کم شوی و، او د پروټین کچه یې هم ورسره کمه شوې وه. داسې ښکارېده چې پروجیرین د میتوکندریا د جوړولو او ساتلو اصلي سویچ ټکنی کوي. د هستوي لامینا د زیان او د انرژۍ د میتابولیزم ترمنځ دا اړیکه د میتوکندریا د انرژۍ د تولید د پراخ بحث یوه برخه ده، او د همدې توازن د اکسیدوونکو موادو اړخ د اکسیداتي فشار او د اکسیجن د تعاملکوونکو بڼو (ROS) په کنټرول کې څېړل کېږي.
میتیلین بلو څه بدل کړل
څېړونکو حجرې د څو اوونیو لپاره په پرلهپسې ډول له 100 نانومولر میتیلین بلو سره مخ کړې، چې ټیټ غلظت دی. د حجروي کلتور له نظره دا اوږده او ملایمه مخامختیا ده، نه د درملو لنډمهاله تماس. میتیلین بلو د اکسید شوې او احیا شوې بڼې ترمنځ بدلېږي او په میتوکندریا کې الکترونونه لېږدولای شي. له همدې امله دا د میتوکندریا په نښه کوونکی د اکسیدېشن او احیا مرکب بلل کېږي، نه یو عادي انټياکسیدان چې د یوه اکسیدوونکي د بېاغېزې کولو پر مهال مصرفېږي.
میتوکندریا په عادي او پروجیریا دواړو حجرو کې غبرګون وښود. ATP زیات شو، د اکسیدوونکو موادو کچې راټیټې شوې، او د سختو نیمګړتیاوو لرونکو میتوکندریا برخه کمه شوه. د PGC-1alpha څرګندېدل تر یوه بریده بېرته ورغېدل، او ځینې لاندېپړاوي هدفونه یې هم ورسره ښه شول. تر دې ځایه دا د میتوکندریا د ملاتړ عمومي اغېز دی، نه داسې اغېز چې یوازې پروجیریا ته ځانګړی وي.
د هستې پایلې د حیرانتیا وړ وې، او یوازې په ناروغو حجرو کې لیدل کېدې. د شکل کمیتي تحلیل وښودله چې د هستې پړسېدلې برخې کمې شوې. د لامین A او C ټول مقدارونه زیات شول. تر ټولو څرګند بدلون دا و چې پروجیرین بیا ووېشل شو: په هغو پروجیریا حجرو کې چې میتیلین بلو نه و ورکړل شوی، یوازې شاوخوا 30 سلنه پروجیرین د هستې د پلازما په محلولکېدونکې برخه کې و، او پاتې یې له غشا سره نښتی و. له میتیلین بلو ورکولو وروسته، محلولکېدونکې برخه نږدې 65 سلنې ته لوړه شوه، چې د عادي لامین چلند ته نږدې وه. له غشا څخه له بېلېدو وروسته، پروجیرین خپل لږ ګاونډي پروټینونه له ځان سره راکاږي، او د لامین A او C محلولکېدونکې برخې هم بېرته ورغېدې.
له دې بېلېدو وروسته، د هستې دوه ځانګړنې ښه شوې. د هستې د څنډې هېټروکروماتین، چې په الکتروني مایکروسکوپي او د هېټروکروماتین پروټین HP1-alpha د رنګولو له لارې وکتل شو، په څرګند ډول بېرته رغېدلی و. د RNA د ترتیب ټاکنې هم وښودله چې د RNA نقلونو ټولګه بېرته عادي حالت ته نږدې کېږي: د میتیلین بلو نه اخیستونکو پروجیریا حجرو له کنټرول حجرو سره په څه باندې 3,200 جینونو کې توپیر درلود، خو میتیلین بلو اخیستونکو پروجیریا حجرو په شاوخوا 1,670 جینونو کې توپیر درلود. په عادي حجرو کې همدې مداخلې یوازې څو درجن جینونه بدل کړل، چې دا ښيي د هستې اغېز له پروجیرین سره تړلی دی، نه دا چې د جیني نقل یو عمومي ټکان وي. دا اصل چې حجروي او حیواني تجربوي ماډلونه د خپلو سرلیکونو تر اشارو محدودو پوښتنو ته ځواب ورکوي، په د میتیلین بلو څېړنې څنګه ولولو کې تشریح شوی دی.
ولې دا درملنه نه ده
څلور محدودیتونه دا څېړنه په خپل مناسب ځای، یعنې لابراتوار کې، ساتي.
لومړی، هر څه په لابراتواري لوښو کې پېښ شول. په کلتور کې فایبروبلاستونه د وینې رسونه، د معافیت چاپېریال، د نسج جوړښت او د ټول بدن هغه درملپوهنه نه لري چې ټاکي یو مرکب اصلاً خپل هدف ته رسېږي که نه. په دې څېړنه کې نه کوم حیوان ته دوز ورکړل شو او نه د کوم ناروغ درملنه وشوه.
دویم، د پروجیریا فایبروبلاستونه د یوه حجروي ډول ماډل دي. دا ناروغي تر ډېره د شریانونو، هډوکو او غوړو د زیان له لارې د مړینې لامل کېږي، او څېړنې یوازې فایبروبلاستونه او د ښویې عضلې یوه تجربوي نمونه وکتله. نور نسجونه ښايي بل ډول چلند وکړي.
درېیم، د هستې رغېدل د کلتور په منځني محلول کې د څو اوونیو پرلهپسې نانومولر مخامختیا له امله رامنځته شول. په لوښو کې غلظتونه دوزونه نه دي، او په دې مقاله کې هېڅ شی په منځني محلول کې 100 نانومولر د انسان لپاره د کارونې په پروګرام نه بدلوي. میتیلین بلو د طب په نورو برخو کې له دوز سره خپل غبرګون او د خوندیتوب ځانګړنې لري، او دا څېړنه د کورني استعمال لپاره هېڅ بنسټ نه برابروي. د خوندیتوب عمومي معلومات په د میتیلین بلو خوندیتوب او جانبي عوارض کې وړاندې شوي دي.
څلورم، پروجیریا عادي زړښت نه دی. دا د یوه جیني بدلون له امله رامنځته کېدونکې نادره ناروغي ده چې د هستې ملاتړی چوکاټ پکې په یوه ځانګړي ډول خرابېږي. یو مرکب چې په کلتور کې روزل شویو حجرو کې دا ځانګړی زیان کموي، د هغو خلکو د زړښت په اړه لږ څه وايي چې دا جیني بدلون نه لري. دا حجروي ځانګړنه د هستې او میتوکندریا ترمنځ متقابلې اړیکې ته د کتلو یوه کړکۍ ده، نه د اوږد عمر پایله.
نو منصفانه لنډیز په همدې شرایطو پورې تړلی دی. د پروجیریا په فایبروبلاستونو کې، پروجیرین PGC-1alpha ټکنی کوي او میتوکندریا ټوټهټوټه، ورو، له اکسیدوونکو موادو ډکې او له انرژۍ بېبرخې پرېږدي. د ټیټ غلظت میتیلین بلو په ټولو حجرو کې د میتوکندریا د فعالیت اندازه شوي شاخصونه بېرته ورغول او په ناروغو حجرو کې یې پروجیرین هم له هستوي غشا څخه بېل کړ، چې ورسره د هستې شکل، هېټروکروماتین او د جینونو څرګندېدل تر یوه بریده بېرته ورغېدل. دا دوهګونی عمل د څېړنې په اړه پوهېدل ارزښتمن کوي. خو میتیلین بلو د پروجیریا یا زړښت لپاره په درملنه نه بدلوي.