میتیلین بلو او ALS: ولې پایلې په بېلابېلو تجربوي ماډلونو کې توپیر لري

که د میتیلین بلو او ALS په اړه لټون وکړئ، دوې داسې ادعاوې به ومومئ چې ظاهراً له یو بل سره په ټکر کې دي. یوه وايي چې دې آبي رنګ د ALS په ماډلونو کې عصبي حجرې خوندي کړې. بله وايي چې د ALS په موږک کې یې هېڅ اغېز نه درلود. دواړه ادعاوې رښتینې څېړنیزې مقالې حواله کوي، او دواړه مقالې د جدي پام وړ دي. دا ټکر هغه وخت له منځه ځي چې د هرې تجربې بنسټیز مفهوم روښانه کړئ: ماډل د ادعا حدود ټاکي.

په چینجي کې یوه پایله د چینجي په اړه ادعا ده. د کب په لاروا کې یوه پایله د کب د لاروا په اړه ادعا ده. تر هغه چې په یوه تي لرونکي ژوي کې د ناروغۍ بهیر یې تایید نه کړي، هېڅ یوه د ناروغ په اړه ادعا نه ده. دا مقاله هغه دوې څېړنیزې مقالې څنګ په څنګ پرتله کوي چې تر ټولو ډېرې حواله کېږي، څو ووینئ چې ولې یې ځوابونه توپیر لري.

دواړه تجربې په یوه جدول کې

د لوستلو پر مهال دا جدول مخې ته وساتئ. د څېړنو ترمنځ هر مهم توپیر پکې ځای شوی دی.

جنیټیکي ځانګړتیاوې توپیر لري، ډولونه توپیر لري، د دوز ورکولو لاره توپیر لري، وخت توپیر لري او د پایلو شاخصونه توپیر لري. جینوټایپ له پنځو توپیرونو څخه یوازې یو دی، نو دا دوې څېړنې نه شي ثابتولی چې میتیلین بلو په انتخابي ډول د ALS پر یوه ځانګړې مسیر اغېز کوي. دا یو محدود خو لا هم ګټور ټکی ثابتوي: په ساده ماډلونو کې د وختي مستقیم تماس پر مهال پیاوړی ښه والی، په تي لرونکي ژوي کې د ناروغۍ د اوږدمهاله بهیر پر مهال د خولې له لارې په دوامدار استعمال کې تکرار نه شو.

مثبته پایله: د چینجیو او کبانو څېړنې څه وښودل

د 2012 کال د چینجیو او کبانو څېړنې د چینجیو په حرکي عصبي حجرو کې میوټېشن لرونکی انساني TDP-43 یا FUS څرګند کړ او د کب جنینونو ته یې میوټېشن لرونکی انساني mRNA تزریق کړ. دا د پروټین د زهریت ماډلونه دي. دوی په څو ورځو کې پر حرکت او د عصبي حجرو پر بڼه د میوټېشن لرونکي پروټین زهري اغېزې بیا رامنځته کوي، نه په څو کلونو کې د بالغ انسان د ALS بشپړ بهیر.

درملنه ډېره وختي پیل شوه. چینجي له هګۍ څخه د راوتلو له وخته پر میتیلین بلو لرونکي اګار وده کوله. د کب جنینونه له القاح څخه 24 ساعته وروسته د شپې په اوږدو کې د درملو په محلول کې پاتې شول، او شاوخوا دوه ورځې وروسته یې چلند وازمویل شو. د درملو او عصبي حجرې ترمنځ د وینې او مغز خنډ په هغه ډول موجود نه و چې په تي لرونکي ژوي کې وي، او په پلازما یا مغز کې د درملو کچه اندازه نه شوه.

په دغو شرایطو کې اغېزې لویې او یو شان وې. 6 او 60 μM دواړو د TDP-43 او FUS په چینجیو کې له عمر سره تړلی فلج کم کړ. د بلوغ په 12مه ورځ، د هغو TDP-43 چینجیو نږدې 80 سلنه فلج وو چې درملنه یې نه وه شوې، خو د هغو چینجیو شاوخوا 10 سلنه فلج وو چې له هګۍ څخه د راوتلو راهیسې یې درملنه شوې وه. یوې سیناپسي ازموینې هم ورته پایله وښوده: TDP-43 چینجي د الدیکارب پر وړاندې ډېر حساس وو؛ دا هغه درمل دي چې د عصب او عضلې ترمنځ لېږد پرې ازمویل کېږي، او میتیلین بلو دغه غبرګون بېرته د عادي حالت پر لور واړاوه. د حرکي عصبي حجرو د تخریبېدونکو غځېدلو برخو شمېر کم شو، او تر ټولو څرګند اغېز په 60 μM کې و. په کبانو کې د لمس له امله راپارېدلې لامبو د پام وړ ښه شوه، او لنډ شوي حرکي اکسونونه په 30 یا 60 μM کې بېرته د عادي اوږدوالي پر لور وغځېدل، خو دا ښه والی جزوي و، نه بشپړ.

د اکسیداتي فشار معلومات له انټي‌اکسیدان تفسیر سره سمون لري. په میوټېشن لرونکو چینجیو او کبانو کې د فعال اکسیجن شاخصونه لوړ وو او له درملنې سره راټیټ شول؛ عادي چینجي چې میتیلین بلو یې ترلاسه کاوه، د اکسیداسیون هڅوونکې مادې په ازموینه کې تر بې‌درملنې چینجیو ډېر اوږد ژوندي پاتې شول. خو دوه محدودیتونه مهم دي. د میوټېشن لرونکو TDP-43 او FUS پروټینونو ټولې کچې کمې نه شوې، او څېړنې د پروټین د راټولو شوو ډلو اندازه په مستقیم ډول ونه سنجوله؛ نو دا د فعالیت ښه والی ښيي، خو د پروټیني راټولېدنو پاکېدل نه ثابتوي. څوک چې د رېډوکس او مایټوکانډریا د فرضیو معمول بیان تعقیبوي، باید دا میکانیزم د شواهدو له خوا ملاتړ شوی وبولي، خو وروستی ثابت شوی حقیقت یې ونه ګڼي.

وخت تر ټولو ښوونکی جزئیات و. کله چې لیکوالانو د درملنې د پیل لپاره د بلوغ تر 5مې ورځې انتظار وکړ، په 12مه ورځ د فلج کچه شاوخوا 55 سلنه وه، نه هغه شاوخوا 10 سلنه چې له هګۍ څخه د راوتلو راهیسې په درملنه کې لیدل کېده. هماغه درمل، هماغه چینجی، هماغه میوټېشن، خو ډېر کوچنی اغېز. د څرګندې ګټې لویه برخه له وختي وقایوي تماس سره تړلې وه.

بې‌اغېزې پایله: د SOD1 موږک څېړنې څه وښودل

د 2011 کال د موږک څېړنې په یوه لا سخت سیستم کې لا سخته پوښتنه مطرح کړه. کانجینیک SOD1 G93A موږکان د شاتنیو پښو له رپېدو څخه د تګ اختلال او د ځان سمولو د انعکاس له لاسه ورکولو ته، او بیا مخکې ټاکل شوي وروستي حد ته رسېږي. درملنه په 45مه ورځ، له نښو مخکې پیل شوه او هره ورځ دوام یې وکړ؛ څارونکو عصبي حالت د 0 تر 6 په کچه نمره کاوه. دا د ناروغۍ د ټول بهیر تجربه ده، نو د چینجي د فلج تر هرې منحني د ناروغ لپاره مهمو پایلو ته نږدې ده.

اصلي پایلو د پام وړ اغېز ونه ښود. په ټولیز ډول د نښو پیل په کنټرول ډله کې په 121 ورځو کې او له میتیلین بلو سره په 124 ورځو کې وشو؛ دا توپیر د پام وړ نه و. تر وروستي پړاو پورې د ژوندي پاتې کېدو موده 167 ورځې د 170 ورځو په مقابل کې وه، چې دا هم د پام وړ توپیر نه و. څو فرعي پایلې د درملنې په ګټه وې: په ښځینه موږکانو کې د نښو پیل شاوخوا 7 ورځې وځنډېد، او درملنه شوو ژویو په سپکو پړاوونو کې یو څه ډېر او په شدیدو پړاوونو کې لږ وخت تېر کړ. د جنس له مخې د کوچنیو فرعي ډلو او د پړاوونو د ډېرو پرتلو له امله، دغه پایلې د ثبوت پر ځای د فرضیو د جوړولو لپاره مناسبې دي. نه د عصبي حجرو شمېر، نه د SOD1 د راټولېدو ازموینه، او نه اکسیداتي یا التهابي نښې اندازه شوې؛ نو څېړنه دا هم نه شي ویلای چې درمل خپلو هدفونو ته ورسېدل او ناکام شول، که په دې دوز کې یې اصلاً له هدفونو سره تعامل ونه کړ. یوازې یو دوز وازمویل شو.

لیکوالانو خپله تر ټولو ژور محدودیت په ګوته کړ، چې په دواړو لورو کې پلي کېږي. د SOD1 G93A د ډېرو کاپیو ماډلونه د SOD1 زهري ناروغي ښه انځوروي، خو د SOD1 ناروغي د کورني ALS یوه کوچنۍ برخه ده او بیولوژي یې د ډېری غیرکورنۍ ناروغۍ له بیولوژۍ سره توپیر لري. دوی وړاندیز وکړ چې نوماندې مادې دې په تي لرونکو ژویو کې د TDP-43 پر بنسټ ماډلونو کې بیا وازمویل شي. دا وړاندیز له هغه وروسته لا پېچلی شوی، ځکه د چینجیو او کبانو د څېړنې لیکوالان یادونه کوي چې په TDP-43 موږکانو کې د میتیلین بلو یوې جلا څېړنې هم حرکي پایلې ښه نه کړې. نو یو مرکب په یوه TDP-43 سیستم کې پیاوړی او په بل TDP-43 سیستم کې بې‌اغېزې ښکاره کېدای شي. سیستم د جین هومره اهمیت لري.

ولې په چینجي یا کب کې ښه والی په ناروغانو کې ګټه نه شي ثابتولی

هر ماډل داسې وګڼئ چې یوې بېلې پوښتنې ته ځواب ورکوي.

لومړی، بیولوژي توپیر لري. TDP-43 او FUS له نیوکلیک اسیدونو سره تړونکي پروټینونه دي چې په دغو ساده سیستمونو کې ګډ جنیټیکي تعاملات لري، خو د SOD1 زهریت تر یوه حده د بېلو لومړنیو میکانیزمونو له لارې عمل کوي. هغه درمل چې د پروټین د زهریت یو فشار کموي، اړینه نه ده چې بل هم کم کړي؛ او د جنین په پړاو کې د پروټین د زیاتې څرګندونې پر وړاندې بریا، اړینه نه ده چې په بالغ ژوي کې د عصبي نسج د ورو تخریب پر وړاندې بریا اټکل کړي، چې التهاب، د ګلیال حجرو ښکېلتیا او د ټول بدن کمزوري ورسره مل وي.

دویم، له مادې سره تماس توپیر لري. په مایکرومولر غلظتونو کې پرله‌پسې محلولي تماس، د خولې له لارې دوز ورکول نه دي. د کولمو جذب، د لومړي تېرېدنې میتابولیزم، د پلازما له پروټینونو سره تړل، مغز ته ننوتل او له بدن څخه پاکېدل ټول د تېر شوي دوز او د شوکي نخاع د حرکي عصبي حجرې ترمنځ واقع کېږي. هېڅ یوې څېړنې په عصبي سیستم کې د درملو کچه نه ده اندازه کړې، نو هېڅ یوه نه شي کولی خپل غلظت د بلې څېړنې له غلظت سره وتړي.

درېیم، وخت توپیر لري. په چینجیو او کبانو کې ګټې تر ډېره پر دې متکي وې چې درملنه د ناروغیزو بدلونونو تر راټولېدو مخکې پیل شي. په موږکانو کې هم درملنه له نښو مخکې پیل شوې وه، چې دا یې یو قوت دی؛ خو په انسانانو کې به درملنه نږدې تل د نښو له پیل وروسته پیلېږي، یعنې لا وروسته. د دوه ورځني جنین په ازموینه کې وقایوي نښه د څېړنې د پیل ټکی دی، نه د کلینیکي استعمال ماډل.

څلورم، د پایلو شاخصونه توپیر لري. په 12 ورځو کې فلج، د الدیکارب حساسیت، په مایکرومیټرو کې د اکسون اوږدوالی او د لامبو واټن نږدې فینوټایپي شاخصونه دي. په تي لرونکي ژوي کې د نښو پیل او ژوندي پاتې کېدل د بدن ټول جبرانوونکي او پېچلتیا رامنځته کوونکي بهیرونه رانغاړي. درمل ډېر ځله نږدې شاخصونه بدلوي، خو د ژوندي پاتې کېدو موده نه بدلوي؛ له همدې امله په تي لرونکو ژویو کې تر یوې پېښې پورې د وخت شاخصونه کارول کېږي.

هغه لوستونکي چې د راتلونکي خبر لپاره د ارزونې لېست غواړي، کولی شي د مخ‌کلینیکي څېړنو د لوستلو څرنګوالي له لارښود څخه یې واخلي: وپوښتئ چې کوم ډول ژوی، کوم لېږدول شوی جین، کوم دوز او کومه لاره کارول شوي؛ ایا د درملو کچې اندازه شوې؛ درملنه د ناروغیزو بدلونونو په پرتله کله پیل شوې؛ د پایلې شاخص لنډمهاله فینوټایپ و که د ناروغۍ بهیر؛ او ایا اغېز په دویم لابراتوار کې تکرار شوی. د میتیلین بلو په اړه د انساني شواهدو پراخ بنسټ لا هم هغه ځای دی چې باید پکې وکتل شي، ایا له دغو لومړنیو نښو څخه کومه یوه تر کلینیکي معلوماتو پورې رسېدلې ده.

دا د ناروغانو او کورنیو لپاره څه معنا لري

له دغو مقالو څخه د ALS لپاره د میتیلین بلو کوم تثبیت شوی پروتوکول نه راوتلی. مثبته څېړنه د TDP-43 او FUS په بیولوژۍ کې د اکسیداتي او سیناپسي میکانیزمونو په اړه د نورو څېړنو ملاتړ کوي. بې‌اغېزې څېړنه د SOD1 ډوله ناروغۍ کې، په همدې تماس کچه، د خولې له لارې له اوږدمهاله دوز ورکولو څخه د ناروغۍ د بهیر د بدلون د تمې پر ضد شواهد وړاندې کوي. دواړه په ګډه د ماډلونو ترمنځ ناسمون بیانوي، نه د درملنې سپارښتنه.

خوندیتوب هم د اغېزمنتیا په څېر سنجول شوی بحث غواړي. په موږکانو کې د ALS څېړنې په انسانانو کې د خوندي دوز ورکولو په اړه هېڅ نه وايي، او میتیلین بلو د G6PD د کمښت پر مهال د هیمولیز، او له سېروټونیني درملو سره د ګډ استعمال پر مهال د سېروټونین د زهریت له لارې رښتیني خطرونه لري. د G6PD د کمښت شک، د خپګان ضد درملو اوسنی استعمال او په درملو کې هر پلان شوی بدلون باید له یوه روغتیايي متخصص سره وڅېړل شي؛ همدارنګه، مخکې له دې چې څوک د لابراتواري خبرونو پر بنسټ اقدام وکړي، د میتیلین بلو د خوندیتوب عمومي معلوماتو بیاکتنه هم د همدې بحث برخه ده.

لنډه پایله په یوه جمله کې ځایېږي. میتیلین بلو د TDP-43 او FUS چینجیو او د کب لاروا په فینوټایپونو کې د وختي تماس پر مهال پیاوړی ښه والی رامنځته کړ، خو د SOD1 موږکانو په یوه څېړنه کې چې درمل د اوږدې مودې لپاره د خولې له لارې ورکول کېدل، د نښو په پیل یا ژوندي پاتې کېدو کې یې نږدې هېڅ ګټه ونه ښوده؛ نو صادقانه تفسیر دا دی چې شواهد پر ماډل پورې تړلي دي او په ناروغانو کې د استعمال ملاتړ نه کوي.