ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଓ ସ୍ନାୟୁସଂଚାରକ: ସେରୋଟୋନିନ୍, ଡୋପାମିନ୍, GABA ଓ ଏସିଟାଇଲକୋଲିନ୍

ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ବିଷୟରେ ଏକ ପ୍ରଚଳିତ ବାକ୍ୟ କହେ ଯେ ଏହା ଏକାସାଙ୍ଗରେ ସେରୋଟୋନିନ୍ ବଢ଼ାଏ, ଡୋପାମିନ୍ ବଢ଼ାଏ, GABAକୁ ଶାନ୍ତ କରେ ଓ ଏସିଟାଇଲକୋଲିନ୍‌ର କାର୍ଯ୍ୟକୁ ତୀକ୍ଷ୍ଣ କରେ। ସେହି ବାକ୍ୟ ଚାରୋଟି ଅଲଗା ପରୀକ୍ଷାଗାର ଫଳାଫଳକୁ ଜଣେ ବ୍ୟକ୍ତିଙ୍କ ଶରୀର ଭିତରେ ଘଟୁଥିବା ଏକମାତ୍ର ପ୍ରଭାବ ଭାବେ ଦେଖାଏ। ଏହାର ଆଧାର ଥିବା ଗବେଷଣାପତ୍ରଗୁଡ଼ିକ ଭିନ୍ନ ପରୀକ୍ଷା ବ୍ୟବସ୍ଥାରେ, ପ୍ରାୟ ଏକ ହଜାର ଗୁଣ ତଫାତ ଥିବା ସାନ୍ଦ୍ରତାରେ, ଭିନ୍ନ ଲକ୍ଷ୍ୟକୁ ମାପିଥିଲେ। ଲକ୍ଷ୍ୟଗୁଡ଼ିକୁ ଅଲଗା କରି ଦେଖିଲେ, ସେହି ଏକମାତ୍ର ବାକ୍ୟ ଯେତେଦୂର ଦେଖାଏ, ତାହାଠାରୁ ଚିତ୍ରଟି ଅଧିକ ରୋଚକ ହୁଏ ଏବଂ ଅଧିକ ସତର୍କତା ମଧ୍ୟ ଦାବି କରେ।

ଏହି ଆଲୋଚନାକୁ ସଜାଇବାର ମୂଳ ଧାରଣା ସରଳ। ପରୀକ୍ଷାନଳୀରେ ଏକ ଏନଜାଇମ୍ ସହ ବାନ୍ଧି ହେଉଥିବା ଅଣୁ କେବଳ ଗୋଟିଏ କାମ କରିଛି: ପରୀକ୍ଷାନଳୀରେ ଏକ ଏନଜାଇମ୍ ସହ ବାନ୍ଧି ହୋଇଛି। ଏହା ଜୀବନ୍ତ ମସ୍ତିଷ୍କରେ କୌଣସି ସ୍ନାୟୁସଂଚାରକର ସ୍ତର ବଦଳାଏ କି ନାହିଁ, ତାହା ଟିସୁରେ ପହଞ୍ଚୁଥିବା ସାନ୍ଦ୍ରତା, ସେଠାରେ ପହଞ୍ଚିବାବେଳେ ଅଣୁଟିର ରାସାୟନିକ ରୂପ, ଏବଂ ସେହି ସାନ୍ଦ୍ରତାରେ ଅଣୁଟି କରୁଥିବା ଅନ୍ୟ ସମସ୍ତ କାର୍ଯ୍ୟ ଉପରେ ନିର୍ଭର କରେ। ତଳର ପ୍ରତ୍ୟେକ ଅଂଶରେ ଏହି ତିନୋଟି ପ୍ରଶ୍ନକୁ ସମ୍ପୃକ୍ତ ଫଳାଫଳ ସହ ଯୋଡ଼ି ରଖାଯାଇଛି।

ସେରୋଟୋନିନ୍: ଦୁଇଟି ଲକ୍ଷ୍ୟ, ଦୁଇଟି ସାନ୍ଦ୍ରତା

ଚାରୋଟି ପ୍ରଣାଳୀ ମଧ୍ୟରୁ ସେରୋଟୋନିନ୍ ପାଇଁ ପ୍ରମାଣ ସବୁଠାରୁ ଦୃଢ଼। ଏହି ପ୍ରମାଣ ଦୁଇଟି ଭିନ୍ନ ଆଣବିକ ଲକ୍ଷ୍ୟରୁ ଆସେ, ଯାହାକୁ ଏକାଠି ମିଶାଇବା ଉଚିତ ନୁହେଁ।

ପ୍ରଥମ ଲକ୍ଷ୍ୟ ହେଉଛି ମୋନୋଆମିନ୍ ଅକ୍ସିଡେଜ୍ ଟାଇପ୍ A, ସେରୋଟୋନିନ୍‌କୁ ଭାଙ୍ଗୁଥିବା ମାଇଟୋକଣ୍ଡ୍ରିଆର ଏନଜାଇମ୍। ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଦୃଢ଼ ବନ୍ଧନକାରୀ ଅବରୋଧକ ଭାବେ ଶୁଦ୍ଧୀକୃତ ମାନବ MAO-Aକୁ ଅବରୋଧ କରେ, ଯାହାର Ki ପ୍ରାୟ 27 nanomolar। ଅନ୍ୟପକ୍ଷରେ, MAO-B ପ୍ରଭାବିତ ହେବା ପାଇଁ ବହୁତ ଅଧିକ ସାନ୍ଦ୍ରତା ଆବଶ୍ୟକ, ଯେପରି ରଞ୍ଜକକୁ ସେରୋଟୋନିନ୍ ବିଷାକ୍ତତା ସହ ଯୋଡ଼ିଥିବା ଗତିବିଜ୍ଞାନ ଅଧ୍ୟୟନରେ ଦର୍ଶାଯାଇଛି। ସମ୍ପୃକ୍ତ ଅନ୍ୟ ଗବେଷଣାରେ ମୂଷାର ପିନିଆଲ୍ ଟିସୁରେ ସେହି ଚୟନଶୀଳତା ଦେଖାଗଲା। ସେଠାରେ MAO-A ଅବରୋଧ ସେରୋଟୋନିନ୍‌ରୁ ଉତ୍ପନ୍ନ ଇଣ୍ଡୋଲ୍ ବଢ଼ାଇଥିଲା, ସେରୋଟୋନିନ୍‌ର ବିପାକଜାତ ପଦାର୍ଥ 5-HIAA କମାଇଥିଲା, ଏବଂ ବେଙ୍ଗରେ ସେରୋଟୋନିନ୍ ସହ ଜଡ଼ିତ, ଓଲଟିଥିବା ଅବସ୍ଥାରୁ ସିଧା ହେବାର ପ୍ରତିବର୍ତ୍ତକୁ ବଦଳାଇଥିଲା। ଏହା ରେଡକ୍ସ ରଞ୍ଜକ ଓ ପିନିଆଲ୍ ଇଣ୍ଡୋଲ୍‌ର ଅଧ୍ୟୟନରେ ରିପୋର୍ଟ ହୋଇଛି। ଦୁଇଟି ଭିନ୍ନ ପରୀକ୍ଷା ବ୍ୟବସ୍ଥା, କିନ୍ତୁ ସମାନ ଦିଗର ଫଳ: କମ୍ ବିଘଟନ, ଏବଂ ଯେଉଁଠାରେ ଏନଜାଇମ୍ ସେରୋଟୋନିନ୍‌କୁ ହଟାଇଥାନ୍ତା, ସେଠାରେ ଅଧିକ ସେରୋଟୋନିନ୍ ରହିଯିବା।

ଦ୍ୱିତୀୟ ଲକ୍ଷ୍ୟ ହେଉଛି ସେରୋଟୋନିନ୍ ପରିବାହକ ନିଜେ। ମାନବ ପରିବାହକ ପ୍ରକାଶ କରୁଥିବା କୋଷରେ ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଏକ ପ୍ରତିଦୀପ୍ତ ସବ୍‌ଷ୍ଟ୍ରେଟ୍ ଓ ଚିହ୍ନିତ ସେରୋଟୋନିନ୍—ଉଭୟର ଗ୍ରହଣ କମାଇଥିଲା, ଯାହାର IC50 ପ୍ରାୟ 1.4 micromolar ଥିଲା। ଏହା ପ୍ୟାଚ୍-କ୍ଲାମ୍ପ ରେକର୍ଡିଂରେ ସେରୋଟୋନିନ୍‌ଦ୍ୱାରା ସୃଷ୍ଟ ବିଦ୍ୟୁତ୍ ପ୍ରବାହକୁ ମଧ୍ୟ ଦମନ କରିଥିଲା, ଯେପରି SERTରେ ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁର ସିଧାସଳଖ ବୈଶିଷ୍ଟ୍ୟ ନିର୍ଣ୍ଣୟରେ ଦର୍ଶାଯାଇଛି। ଲେଖକମାନେ ସମ୍ଭାବ୍ୟ ବିକଳ୍ପ ବ୍ୟାଖ୍ୟାଗୁଡ଼ିକ ଯାଞ୍ଚ କରି ଦେଖିଲେ ଯେ ଏହି ପ୍ରଭାବ cGMP ସଙ୍କେତ ପ୍ରକ୍ରିୟା, କ୍ୟାଲସିୟମ୍ ପରିବର୍ତ୍ତନ ଓ କୋଷପୃଷ୍ଠରେ ପରିବାହକର ପ୍ରକାଶରୁ ସ୍ୱାଧୀନ।

ଦୁଇଟି ସଂଖ୍ୟା ମଧ୍ୟରେ ଥିବା ତଫାତ ଲକ୍ଷ୍ୟ କରନ୍ତୁ। MAO-A ଅବରୋଧ nanomolar ସ୍ତରରେ ଘଟେ। ପରିବାହକ ଅବରୋଧ ପାଇଁ ପ୍ରାୟ ପଚାଶ ଗୁଣ ଅଧିକ ରଞ୍ଜକ ଆବଶ୍ୟକ। ଏନଜାଇମ୍‌କୁ ସମ୍ପୂର୍ଣ୍ଣ ଭାବେ ପ୍ରଭାବିତ କରୁଥିବା ଏକ ନିମ୍ନ ସମ୍ପର୍କ-ସ୍ତର ପରିବାହକକୁ ହୁଏତ ସାମାନ୍ୟ ମାତ୍ର ପ୍ରଭାବିତ କରିପାରେ। ଏଗୁଡ଼ିକୁ ସେରୋଟୋନିନ୍ ବିଷୟରେ ଏକମାତ୍ର ଦାବିରେ ମିଶାଉଥିବା ବ୍ୟକ୍ତି ଦୁଇଟି ଭିନ୍ନ ମାତ୍ରା-ପରିସରକୁ ଗୋଟିଏରେ ମିଶାଇ ହାରାହାରି କରୁଛନ୍ତି।

ଅନ୍ୟ ସେରୋଟୋନିନ୍-ସମ୍ପର୍କିତ ଔଷଧ ନେଉଥିବା ବ୍ୟକ୍ତିଙ୍କ କ୍ଷେତ୍ରରେ ଏହି ଦୁଇଟି ଲକ୍ଷ୍ୟ ମଧ୍ୟରୁ କୌଣସିଟି ଗୁରୁତ୍ୱ ରଖେ କି ନାହିଁ, ତାହା ଔଷଧ-ସମ୍ପର୍କିତ ପ୍ରଶ୍ନ ଏବଂ ଔଷଧ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା ମାର୍ଗଦର୍ଶିକାର ବିଷୟ। ଏହି ଲେଖା ଲକ୍ଷ୍ୟଗୁଡ଼ିକର ମାନଚିତ୍ର ଦିଏ; ସେହି ପୃଷ୍ଠାରେ ଚିକିତ୍ସାଗତ ପରାମର୍ଶ ରହିଛି।

ଡୋପାମିନ୍: ସିଧାସଳଖ ପ୍ରମାଣ ସବୁଠାରୁ ଦୁର୍ବଳ

ଡୋପାମିନ୍ ବିଷୟରେ ସତ୍ୟନିଷ୍ଠ ରହିବା ପାଇଁ ସବୁଠାରୁ ଅଧିକ ସଂଯମ ଆବଶ୍ୟକ। ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଡୋପାମିନ୍ ପରିବାହକକୁ ଅବରୋଧ କରେ କିମ୍ବା ଡୋପାମିନ୍ ରିସେପ୍ଟର୍ ସହ ସିଧାସଳଖ ବାନ୍ଧି ହୁଏ ବୋଲି ଦର୍ଶାଉଥିବା କୌଣସି ସୁପ୍ରତିଷ୍ଠିତ ଅଧ୍ୟୟନ ନାହିଁ। ବାରମ୍ବାର ଉଦ୍ଧୃତ ହେଉଥିବା 1.4 micromolar ପରିବାହକ IC50 ସେରୋଟୋନିନ୍ ପରିବାହକର, DATର ନୁହେଁ; ଏହାକୁ କେବେବି DATର ମାନ ବୋଲି ଦର୍ଶାଇବା ଉଚିତ ନୁହେଁ।

ଏହା ପରିବର୍ତ୍ତେ ଯାହା ଅଛି, ତାହା ପରୋକ୍ଷ। MAO ଏନଜାଇମ୍‌ଗୁଡ଼ିକ ଡୋପାମିନ୍‌ର ବିପାକ ମଧ୍ୟ କରୁଥିବାରୁ, MAO ଅବରୋଧ ସେରୋଟୋନିନ୍ ଓ ନୋରାଡ୍ରେନାଲିନ୍ ସହିତ ଡୋପାମିନ୍‌କୁ ମଧ୍ୟ ସଂରକ୍ଷିତ କରେ। ମାଇଟୋକଣ୍ଡ୍ରିଆ ନମୁନାରେ ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ, MAO-B ମାଧ୍ୟମରେ ସ୍ନାୟୁବିଷ MPTPକୁ ଡୋପାମିନ୍-ସମ୍ପର୍କିତ ବିଷରେ ପରିଣତ କରିବା ପ୍ରକ୍ରିୟାକୁ ଅବରୋଧ କରିଥିଲା। ଏହାର ଅବରୋଧକ କ୍ଷମତା ପାର୍କିନ୍ସନ୍ ଔଷଧ ଡେପ୍ରେନିଲ୍ ସହ ତୁଳନୀୟ ଥିଲା, ଯେପରି MPTP ଜୈବସକ୍ରିୟଣ ଅଧ୍ୟୟନ ଓ ସମ୍ପୃକ୍ତ MAO-B ଗବେଷଣାରେ ବର୍ଣ୍ଣିତ। ପ୍ରାଣୀ ଗବେଷଣା କିଛି ଖଣ୍ଡିତ ପ୍ରମାଣ ଯୋଡ଼େ: 10 micromolarରେ ମୂଷାର ଷ୍ଟ୍ରାଇଆଟମ୍ ଟିସୁ-ଖଣ୍ଡରୁ ମୂଳ ଡୋପାମିନ୍ ନିଃସରଣ ପ୍ରାୟ ତିନି ଗୁଣ ବଢ଼ିଥିଲା। ଏହାକୁ ପରିବାହକ ଅବରୋଧ ଭାବେ ନୁହେଁ, ନାଇଟ୍ରିକ୍ ଅକ୍ସାଇଡ୍ ସଙ୍କେତ ପ୍ରକ୍ରିୟାର ପ୍ରସଙ୍ଗରେ ଅଧ୍ୟୟନ କରାଯାଇଥିଲା। ସମଗ୍ର ଶରୀରରେ ପହଞ୍ଚୁଥିବା ଭାବେ ମାତ୍ରା ଦେବା ପରେ ମସ୍ତିଷ୍କର ଭିନ୍ନ ଅଞ୍ଚଳର ଫଳାଫଳ ମିଶ୍ରିତ ଥିଲା; କିଛି ଅଧ୍ୟୟନରେ ସେରୋଟୋନିନ୍ ଓ ନୋରାଡ୍ରେନାଲିନ୍ ବଢ଼ିଥିଲା, କିନ୍ତୁ ଡୋପାମିନ୍‌ରେ ପ୍ରାୟ କୌଣସି ପରିବର୍ତ୍ତନ ହୋଇନଥିଲା।

ତେଣୁ ଡୋପାମିନ୍ ସମ୍ପର୍କିତ ଫଳାଫଳ ବାସ୍ତବ, କିନ୍ତୁ ପରୋକ୍ଷ। ଏହା ଏମିତି ଏକ ଏନଜାଇମ୍ ମାଧ୍ୟମରେ କାମ କରେ ଯାହା ଏକାସାଙ୍ଗରେ ଅନେକ ମୋନୋଆମିନ୍‌କୁ ପ୍ରକ୍ରିୟାକରଣ କରେ, ଡୋପାମିନ୍-ନିର୍ଦ୍ଦିଷ୍ଟ କୌଣସି କ୍ରିୟାସ୍ଥଳ ମାଧ୍ୟମରେ ନୁହେଁ। ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ମଣିଷଙ୍କଠାରେ ଡୋପାମିନ୍ ବଢ଼ାଏ ବୋଲି କୌଣସି ଦାବି କରିବା ଅର୍ଥ ହେଉଛି, ତାହା ପ୍ରକୃତରେ ଦର୍ଶାଯାଇଛି କି ନାହିଁ ବୋଲି ଯାଞ୍ଚ କରିବାର ପଦକ୍ଷେପକୁ ଏଡ଼ାଇଯିବା।

GABA: ବନ୍ଧନ ପକେଟ୍‌ରେ ବ୍ରେକ୍‌କୁ ଅବରୋଧ କରିବା

GABA ସମ୍ପର୍କିତ ଫଳାଫଳ ସୁନିର୍ଦ୍ଦିଷ୍ଟ ଏବଂ ରଞ୍ଜକ ବିଷୟରେ ପ୍ରଚଳିତ ଧାରଣାର ବିପରୀତ। ମାନବ GABA-A ରିସେପ୍ଟର୍ ପ୍ରକାଶ କରୁଥିବା କୋଷରେ ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ପ୍ରାୟ 3 micromolarରୁ GABAଦ୍ୱାରା ସୃଷ୍ଟ ବିଦ୍ୟୁତ୍ ପ୍ରବାହକୁ ଅବରୋଧ କରିବା ଆରମ୍ଭ କରିଥିଲା। ସାଧାରଣ alpha1-beta2-gamma2 ବିନ୍ୟାସ ପାଇଁ IC50 ପ୍ରାୟ 31 micromolar ଥିଲା, ଯେପରି କ୍ରିୟାସ୍ଥଳର ମାନଚିତ୍ର ତିଆରି କରିଥିବା ବିଦ୍ୟୁତ୍-ଶରୀରବିଜ୍ଞାନ ଅଧ୍ୟୟନରେ ଦର୍ଶାଯାଇଛି।

କ୍ରିୟାସ୍ଥଳ ଚିହ୍ନଟ ହେଉଛି ଏହାର ମୂଲ୍ୟବାନ ଅଂଶ। ପିକ୍ରୋଟକ୍ସିନ୍ ସ୍ଥଳରେ ଉତ୍ପରିବର୍ତ୍ତନ କଲେ ମଧ୍ୟ ଅବରୋଧ ଅକ୍ଷୁଣ୍ଣ ରହିଥିଲା, ଏବଂ ଉପଏକକଗୁଡ଼ିକର ତୁଳନା ଦ୍ୱାରା ବେଞ୍ଜୋଡାଇଆଜେପିନ୍ ଓ ଜିଙ୍କ୍ ସ୍ଥଳକୁ ବାଦ ଦିଆଯାଇଥିଲା। ତାହା ପରିବର୍ତ୍ତେ, GABA ବନ୍ଧନ ପକେଟ୍ ଗଠନ କରୁଥିବା ବୋଲି ଜଣାଶୁଣା ଦୁଇଟି ଆମିନୋ ଆସିଡ୍ ଅବଶେଷରେ ଉତ୍ପରିବର୍ତ୍ତନ ଅବରୋଧକୁ ବହୁତ କମାଇଥିଲା। ଏହା ସୂଚାଏ ଯେ କାର୍ଯ୍ୟଟି ଅନ୍ୟ କୌଣସି ସ୍ଥାନରେ ଆଲୋଷ୍ଟେରିକ୍ ନିୟମନ ନୁହେଁ, ବରଂ ଆଗୋନିଷ୍ଟ ସ୍ଥଳରେ ପ୍ରତିଯୋଗୀ ପ୍ରତିରୋଧ। ସିନାପ୍ସରେ ଥିବା ଓ ସିନାପ୍ସ ବାହାରେ ଥିବା ଉପଏକକ ସଂଯୋଜନଗୁଡ଼ିକରେ ଏହି ପ୍ରଭାବ ରହିଥିଲା ଏବଂ ରଞ୍ଜକକୁ ଧୋଇ ହଟାଇଲେ ଶୀଘ୍ର ଚାଲିଯାଇଥିଲା।

ଏହା ଏକ ବାସ୍ତବ ବିରୋଧାଭାସ ସୃଷ୍ଟି କରେ, ଯାହାକୁ ସ୍ପଷ୍ଟ ଭାବେ କହିବା ଉଚିତ। ସ୍ମୃତିକୁ ସହାୟତା ଦେବା ପାଇଁ ଅଧ୍ୟୟନ କରାଯାଉଥିବା ଏକ ଅଣୁ ପରୀକ୍ଷାଗାର ପାତ୍ରରେ ଦ୍ରୁତ ନିରୋଧକ ସଙ୍କେତ ସଂଚାରକୁ ମଧ୍ୟ ଦମନ କରେ। ଜୀବନ୍ତ ମସ୍ତିଷ୍କରେ ସେହି ଦମନ ଘଟେ କି ନାହିଁ, ତାହା ସ୍ଥାନୀୟ ସାନ୍ଦ୍ରତା ଉପରେ ନିର୍ଭର କରେ। ଅଧିକାଂଶ ସମଗ୍ର-ଶରୀର ସମ୍ପର୍କ-ସ୍ତର ତୁଳନାରେ 31 micromolar ଉଚ୍ଚ, ଯାହାକୁ ଶେଷ ଅଂଶରେ ଆଲୋଚନା କରାଯାଇଛି। ଏହି ବିରୋଧାଭାସ ନିଜେ ହିଁ ଫଳାଫଳ; ଏହାର ସମାଧାନ ପାଇଁ ଏମିତି ପରୀକ୍ଷା ଆବଶ୍ୟକ ଯାହା ଏପର୍ଯ୍ୟନ୍ତ କେହି କରିନାହାନ୍ତି।

ଏସିଟାଇଲକୋଲିନ୍: ଦୁଇଟି ବିପରୀତ କ୍ରିୟାସ୍ଥଳ

ଏସିଟାଇଲକୋଲିନ୍ ସମ୍ପର୍କରେ ଦୁଇଟି ଫଳାଫଳ ବିପରୀତ ଦିଗରେ କାମ କରେ। ଠିକ୍ ସେହି କାରଣରୁ ସେଗୁଡ଼ିକୁ ଅଲଗା ଭାବେ ଉପସ୍ଥାପନ କରିବା ଆବଶ୍ୟକ।

ଗୋଟିଏ ପଟେ, ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଏସିଟାଇଲକୋଲିନ୍‌କୁ ହଟାଉଥିବା ଏନଜାଇମ୍‌ଗୁଡ଼ିକୁ ଅବରୋଧ କରେ। ଗାଈର ଲାଲ ରକ୍ତକୋଷର ଏସିଟାଇଲକୋଲିନେଷ୍ଟେରେଜ୍ ପ୍ରାୟ 0.57 micromolarରେ ପ୍ରତିଯୋଗୀ ଭାବେ ଅବରୋଧିତ ହୋଇଥିଲା, ଗୋଜାତୀୟ ଏନଜାଇମ୍ ପ୍ରାୟ 0.42 micromolarରେ, ଏବଂ ମାନବ ପ୍ଲାଜ୍ମାର ଏଷ୍ଟେରେଜ୍ କ୍ରିୟା ପ୍ରାୟ 1.1 micromolarରେ। ପ୍ରଜାତି ଓ ପରୀକ୍ଷା ବ୍ୟବସ୍ଥା ଅନୁସାରେ ବ୍ୟୁଟିରିଲକୋଲିନେଷ୍ଟେରେଜ୍ ପ୍ରାୟ 0.4 ରୁ 5.3 micromolar ପରିସରରେ ଅବରୋଧିତ ହୋଇଥିଲା। ଏଗୁଡ଼ିକ ସ୍ନାୟୁତନ୍ତ୍ରରେ ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁର କାର୍ଯ୍ୟ ସମ୍ପର୍କିତ ସମୀକ୍ଷାରେ ସଂକ୍ଷେପରେ ଦିଆଯାଇଛି। ହଟାଇବା ପ୍ରକ୍ରିୟା ମନ୍ଥର ହେଲେ ସିନାପ୍ସରେ ଅଧିକ ସ୍ନାୟୁସଂଚାରକ ରହିଯାଏ; ଅନେକ ଅନୁମୋଦିତ ଆଲଜାଇମର୍ ଔଷଧ ପଛରେ ମଧ୍ୟ ଏହି ଯୁକ୍ତି ରହିଛି।

କିନ୍ତୁ ଏହି ରସାୟନ ସହ ଏକ ସର୍ତ୍ତ ଜଡ଼ିତ। ଜାରିତ ନୀଳ ରୂପ ଏନଜାଇମ୍‌କୁ ଅବରୋଧ କରେ; ବିଜାରିତ ବର୍ଣ୍ଣହୀନ ରୂପ କରେ ନାହିଁ। ଦୀର୍ଘ ସମୟ ଇନ୍‌କ୍ୟୁବେସନ୍‌ରେ ରଞ୍ଜକ ବିଜାରିତ ହେବାକୁ ସୁଯୋଗ ପାଇଲେ, କେବଳ ସେହି କାରଣରୁ ଦୁର୍ବଳ ଅବରୋଧ ରିପୋର୍ଟ ହୁଏ। କୋଲିନେଷ୍ଟେରେଜ୍ ପାଇଁ ଯେକୌଣସି ପରୀକ୍ଷା ମାନ ସହ ଏକ ଅଦୃଶ୍ୟ ଚଳରାଶି ରହେ: ମାପିବାବେଳେ ରଞ୍ଜକର କେତେ ଅଂଶ ଏବେ ମଧ୍ୟ ନୀଳ ଥିଲା।

ଅନ୍ୟ ପଟେ, ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ alpha7 ନିକୋଟିନିକ୍ ରିସେପ୍ଟର୍‌କୁ ଅବରୋଧ କରେ, ଯାହା ଏସିଟାଇଲକୋଲିନ୍ କାର୍ଯ୍ୟ କରୁଥିବା ଗ୍ରାହକଗୁଡ଼ିକ ମଧ୍ୟରୁ ଗୋଟିଏ। ବେଙ୍ଗର ଅଣ୍ଡକୋଷରେ ପ୍ରକାଶିତ ମାନବ alpha7 ରିସେପ୍ଟର୍ ଅପ୍ରତିଯୋଗୀ, ଭୋଲ୍ଟେଜ୍-ସ୍ୱାଧୀନ ପ୍ରତିରୋଧ ମାଧ୍ୟମରେ ଅବରୋଧିତ ହୋଇଥିଲା, ଯାହାର IC50 ପ୍ରାୟ 3.4 micromolar ଥିଲା ଏବଂ ଆଗୋନିଷ୍ଟର କ୍ରିୟାକ୍ଷମତା ଅପରିବର୍ତ୍ତିତ ରହିଥିଲା। ମୂଷାର ହିପୋକ୍ୟାମ୍ପସ୍ ଟିସୁ-ଖଣ୍ଡରେ 3 micromolar କୋଲିନ୍‌ଦ୍ୱାରା ଚାଳିତ ସିନାପ୍ଟିକ୍ ପ୍ରତିକ୍ରିୟାକୁ ସମ୍ପୂର୍ଣ୍ଣ ବନ୍ଦ କରିଥିଲା, ଯେପରି alpha7 ରିସେପ୍ଟର୍ ଅଧ୍ୟୟନରେ ରିପୋର୍ଟ ହୋଇଛି। ତେଣୁ ସମାନ ନିମ୍ନ-micromolar ସାନ୍ଦ୍ରତାରେ ରଞ୍ଜକ ଉଭୟ ସ୍ନାୟୁସଂଚାରକକୁ ସଂରକ୍ଷିତ କରେ ଏବଂ ଏହାର ଗୋଟିଏ ରିସେପ୍ଟର୍‌ର ପ୍ରତିକ୍ରିୟା କମାଏ। କୋଲିନର୍ଜିକ୍ ସଙ୍କେତ ପ୍ରକ୍ରିୟା ଉପରେ ସମୁଦାୟ ପ୍ରଭାବ କେବଳ ଗୋଟିଏ ଫଳାଫଳରୁ ଜାଣିହେବ ନାହିଁ। ଏହି ଅନିଶ୍ଚିତତା ବ୍ୟାପକ ଆଲଜାଇମର୍ ଗବେଷଣା ସାହିତ୍ୟ ଏବଂ ଜ୍ଞାନାତ୍ମକ କ୍ଷମତା ଓ ରୋଗ ଗବେଷଣା ସମ୍ପର୍କିତ ଆଲୋଚନା ସହ ଯୋଡ଼ି ହୋଇଥାଏ, କିନ୍ତୁ ଏଠାରେ ତାହାର ସମାଧାନ ହୁଏ ନାହିଁ।

ତୁଳନା, ଗୋଟିଏ ସ୍ଥାନରେ

ସବୁଠାରୁ ସମ୍ବେଦନଶୀଳ ଲକ୍ଷ୍ୟ ଓ ସବୁଠାରୁ କମ୍ ସମ୍ବେଦନଶୀଳ ଲକ୍ଷ୍ୟ ମଧ୍ୟରେ ସାନ୍ଦ୍ରତାର ତଫାତ ଦଶର ତିନି ଘାତ ପରିମାଣର। ସେହି ବିସ୍ତୃତ ପରିସର ହିଁ ଗୋଟିଏ ସାରଣୀରେ ଏହି ଲେଖାର ସାର।

ଏହି ସାନ୍ଦ୍ରତାଗୁଡ଼ିକ ମସ୍ତିଷ୍କରେ ପହଞ୍ଚେ କି?

ପରୀକ୍ଷାନଳୀର ଏକ ମାନ ପାଖରେ ଶରୀରରେ ପହଞ୍ଚୁଥିବା ସ୍ତରର ମାନ ନଥିଲେ, ତାହାର କୌଣସି ଅର୍ଥ ନାହିଁ। ପ୍ରାୟ 1.4 mg per kgର ଶିରାମାର୍ଗୀୟ ବୋଲସ୍ ପରେ ମାନବ ପ୍ଲାଜ୍ମାର ହାରାହାରି ସ୍ତର ପ୍ରାୟ 5 micromolar ବୋଲି ରିପୋର୍ଟ ହୋଇଛି। ଅନ୍ୟପକ୍ଷରେ, ସେହି ଗବେଷଣା ସାହିତ୍ୟ ଅନୁଯାୟୀ 100 mg ମୁଖମାର୍ଗୀୟ ମାତ୍ରା ପରେ ସମ୍ପୂର୍ଣ୍ଣ ରକ୍ତରେ ସ୍ତର ପ୍ରାୟ 0.08 micromolar ଥିଲା। ମୂଷାରେ ବିତରଣ ଗବେଷଣା ଦର୍ଶାଏ ଯେ ମସ୍ତିଷ୍କର ସ୍ତର ରକ୍ତସଞ୍ଚାଳନରେ ଥିବା ସ୍ତରଠାରୁ ପ୍ରାୟ ଦଶରୁ କୋଡ଼ିଏ ଗୁଣ ଅଧିକ। ତେବେ ଏହା ସମସତ୍ତ୍ୱ କରାଯାଇଥିବା ଟିସୁର ମୋଟ ରଞ୍ଜକର ମାନ, ସିନାପ୍ସରେ ଥିବା ମୁକ୍ତ ଜାରିତ ରଞ୍ଜକର ମାନ ନୁହେଁ। ଏହା ସହ ପ୍ଲାଜ୍ମା ପ୍ରୋଟିନ୍ ସହ ପ୍ରାୟ 94 percent ବନ୍ଧନ ଏବଂ ରକ୍ତକୋଷ ଭିତରକୁ ବଣ୍ଟନ ମୁକ୍ତ ଅଂଶକୁ ଆହୁରି କମାଏ।

ସାରଣୀ ସହ ତୁଳନା କରି ଦେଖିଲେ, ଢାଞ୍ଚାଟି କେବଳ ହଁ କିମ୍ବା ନା ନୁହେଁ, ବରଂ ସ୍ତରଭେଦ ଦର୍ଶାଏ। MAO-A ଅବରୋଧ ସାଧାରଣ ଶିରାମାର୍ଗୀୟ ସମ୍ପର୍କ-ସ୍ତରଠାରୁ ବହୁତ ତଳେ ଘଟେ, ଏବଂ ରଞ୍ଜକକୁ ସେହି ମାର୍ଗରେ ଦିଆଗଲେ ଏହା ଔଷଧବିଜ୍ଞାନ ଦୃଷ୍ଟିରୁ ସମ୍ଭବପର। କୋଲିନେଷ୍ଟେରେଜ୍ ଓ alpha7 ପ୍ରଭାବ ନିମ୍ନ micromolar ପରିସରରେ ରହେ, ଯେଉଁଠାରେ ଶିରାମାର୍ଗୀୟ ସର୍ବୋଚ୍ଚ ସ୍ତର ପହଞ୍ଚିପାରେ, କିନ୍ତୁ ସାଧାରଣ ମୁଖମାର୍ଗୀୟ ମାତ୍ରା ହୁଏତ ପହଞ୍ଚିନପାରେ। GABA-Aର 31 micromolar IC50 ଅଧିକାଂଶ ସମ୍ଭବପର ସମଗ୍ର-ଶରୀର ସମ୍ପର୍କ-ସ୍ତରଠାରୁ ଉପରେ ରହେ। ତେଣୁ ଜଣେ ବ୍ୟକ୍ତିଙ୍କ ସମଗ୍ର ଶରୀରରେ ସେହି ନିର୍ଦ୍ଦିଷ୍ଟ ଅବରୋଧ ଘଟୁଥିବା ବୋଲି କହିବା ସବୁଠାରୁ କଠିନ। ଏହି ତୁଳନାର ପ୍ରତ୍ୟେକ ଧାଡ଼ି ପାଇଁ ସମାନ ସତର୍କତା ପ୍ରଯୁଜ୍ୟ: ପ୍ରାସଙ୍ଗିକ ସାନ୍ଦ୍ରତା ହେଉଛି ଲକ୍ଷ୍ୟସ୍ଥଳରେ ଥିବା ମୁକ୍ତ, ଜାରିତ, କୋଷବାହ୍ୟ ରଞ୍ଜକର ସାନ୍ଦ୍ରତା—ଏମିତି ଏକ ପରିମାଣ ଯାହାକୁ କୌଣସି ରକ୍ତ ନମୁନା ସିଧାସଳଖ ମାପେ ନାହିଁ।

କେଉଁ ନିଷ୍କର୍ଷରେ ପହଞ୍ଚିବା ଉଚିତ ନୁହେଁ

ସାରଣୀର କୌଣସି ଧାଡ଼ି ଏହା ପ୍ରତିଷ୍ଠା କରେ ନାହିଁ ଯେ ମିଥିଲିନ୍ ବ୍ଲୁ ଜଣେ ବ୍ୟକ୍ତିଙ୍କଠାରେ କୌଣସି ସ୍ନାୟୁସଂଚାରକକୁ ପୂର୍ବାନୁମାନଯୋଗ୍ୟ ଭାବେ ବଢ଼ାଏ କିମ୍ବା କମାଏ। ଶୁଦ୍ଧୀକୃତ ନମୁନାରେ ଏନଜାଇମ୍ ଅବରୋଧ, କୋଷ-ଲାଇନ୍‌ରେ ପରିବାହକ ଅବରୋଧ ଓ ଟିସୁ-ଖଣ୍ଡରେ ରିସେପ୍ଟର୍ ପ୍ରତିରୋଧ—ପ୍ରତ୍ୟେକଟି ନିୟନ୍ତ୍ରିତ ପରୀକ୍ଷାର ଏକ ପଦକ୍ଷେପ, ଯାହା ବାସ୍ତବ ସିନାପ୍ଟିକ୍ ପରିସ୍ଥିତିଠାରୁ ଅଲଗା। କୋଲିନର୍ଜିକ୍ ଅଂଶ ଦର୍ଶାଏ ଯେ ଦୁଇଟି ସତ୍ୟ ଫଳାଫଳ ପରସ୍ପରକୁ ପ୍ରତିହତ କରି ଅନିଶ୍ଚିତତା ସୃଷ୍ଟି କରେ। ଏହି ପୃଷ୍ଠାର ଦାୟିତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ବ୍ୟବହାର ହେଉଛି ଏହାକୁ ଅଣୁଟି ପ୍ରଭାବ ପକାଉଥିବା ବୋଲି ଦର୍ଶାଯାଇଥିବା କ୍ରିୟାସ୍ଥଳଗୁଡ଼ିକର ମାନଚିତ୍ର ଭାବେ ଦେଖିବା, ଯେଉଁଥିରେ ପ୍ରଭାବର ଶକ୍ତି ମଧ୍ୟ ଚିହ୍ନିତ ଅଛି। ଏହାଦ୍ୱାରା କାର୍ଯ୍ୟପ୍ରଣାଳୀ ସମ୍ପର୍କିତ ଆଲୋଚନା ପ୍ରକୃତରେ ମାପାଯାଇଥିବା ବିଷୟ ଉପରେ ଆଧାରିତ ରହିପାରେ। ଏହି କ୍ରିୟାସ୍ଥଳଗୁଡ଼ିକ ପ୍ରେସକ୍ରିପସନ୍ ଔଷଧ ସହ କିପରି ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା କରନ୍ତି, ସେ ବିଷୟର ଦାୟିତ୍ୱ ପାରସ୍ପରିକ କ୍ରିୟା ମାର୍ଗଦର୍ଶିକା ପୃଷ୍ଠା ବହନ କରେ। ଏହା ସହ ଔଷଧବିଜ୍ଞାନର ମୂଳଭିତ୍ତି ଏବଂ ସହାୟକ କାର୍ଯ୍ୟପ୍ରଣାଳୀ ବ୍ୟାଖ୍ୟାରେ ଅଧିକ ପ୍ରସଙ୍ଗ ମିଳେ।