Meetiileen buluu fi proojeeriyaa: barnoota moodeela dullooma seelii irraa argamu

Jijjiiramni qubee tokkoo jiinii tokko keessatti uumamu daa'imman saffisa sodaachisaa ta'een akka dullooman godha. Rifeensa harca'uu, buusaalee goguu, arteriiwwan dhiphachuu, fi umurii jireenyaa waggoota kurnan keessaatti daangeffamu. Dhukkubni kun sindiroomee proojeeriyaa Hutchinson-Gilford jedhama; waggootaaf qorannoon isaa niwukilasii, bakka pirootiiniin jijjiirama jiinii qabu miidhaa geessisu irratti xiyyeeffate. Qorannoon Yunivarsiitii Maryland bara 2016 gaaffii adda ta'e kaase: maayitookondiriyaawwan seelota kana keessatti maal fakkaatu? Deebiin kutaa seelii lama walitti hidhe; halluun buluu jaarraa tokkoof beekamus lamaan isaanii irratti dhiibbaa qabaate.

Qorannichi kan Xiong fi hiriyoota isaa yoo ta'u, Aging Cell keessatti bara 2016 maxxanfame. Guutummaatti seelota laaboraatorii keessatti guddifaman qofaan hojjetame. Dhugaan kun waan armaan gaditti dhiyaatu hundaaf bu'uura ta'a. Argannoowwan isaa dhugaa fi adda ta'anidha. Yaala kamirraayyuu hammam akka fagaatan illee ifa dha.

Moodeelicha: jijjiirama jiinii tokko, pirootiinii maxxanu tokko

Proojeeriyaan bakka 1824 jiinii LMNA irratti C'n T'n bakka buufamuun jalqaba. Jijjiiramni kun amiinoo asiidii hin jijjiiru. Bakka RNA itti muramee walitti hidhamu kan dhokataa ture hojii jalqabsiisa; kunis pirootiinii laamiin A keessaa amiinoo asiidota 50 haqa. Oomishni gabaabbate kun, proojeeriin jedhamu, bakka muramuu kan seeliin idileetti qabduu farnesyl isaa akka irraa baasu dandeessisu dhaba. Kanaaf proojeeriin yeroo hunda farnesyl itti hidhamee, meembraanii niwukilasii keessaa irratti maxxanee hafa; laamiin A idileen garuu bakka kanatti walitti hidhamee deebi'ee irraa adda ba'a.

Bu'aawwan niwukilasii irratti mul'atan akka gaariitti galmeeffamanii maayikirooskooppiidhaan ni mul'atu. Niwukilasiin boca hanqaaquu sirrii qabaachuu mannaa bu'aa baasee shuntuura. Heterochromatin, DNA hojii hin hojjenne kan walitti cuunfamee idileetti qarqara niwukilasii irra jiru, ni qal'ata. Jiiniiwwan kumaatamaan lakkaa'aman ibsamuu isaanii jijjiiru. Laamiinaa niwukilasii akka caasaa deeggersaa waraqaalee faaya dallaa duubaan jiruutti yaadi: kutaan deeggersaa tokko bakka dogoggoraatti yoo walitti weldii ta'e, dallaan ni bokoka, boci waraqaas kutaa guutuu keessatti ni jallata.

Qorannichi faayibiroobilaastota gogaa dhukkubsattoota proojeeriyaa irraa argaman, seelota to'annoo marsaan dabarsanii guddifamuu isaanii walqixa ta'e waliin fayyadame; dabalataanis sarara seelii lammaffaa, faayibiroobilaastonni idileen proojeeriin kallattiin akka oomishanitti jijjiirame fayyadame. Seelonni jijjiiraman hanqina walfakkaataa agarsiisan; kunis sababni isaa seenaa dhukkubsattootaa yookaan yeroo guddina laaboraatorii keessatti dabarsan osoo hin taane proojeeriin ta'uu mirkaneessa. Hamminni hanqinaa hamma proojeeriinii hordofe: sararri proojeeriin baay'ee ibsu hanqina hammaataa gama hundaan agarsiise.

Maayitookondiriyaawwan maal akka fakkaatan

Maayitookondiriyaawwan faayibiroobilaastii fayyaa niwukilasii naannoo isaatti neetworkii damee qabu uumu; ujummoowwan dheeraan kun karaa caasaa deeggersaa seelii irra socho'u. Sararoota proojeeriyaa keessatti neetworkiin sun badee ture. Qoodni maayitookondiriyaawwan ciccitan guddate, baay'een isaanii dhiita'an, maayikirooskooppiin elektirooniis qaamoleen xixiqqoon seelii baay'ee miidhaman gara dachaa lamaatti akka dabalan agarsiise. Fakkiiwwan yeroo adda addaatti kaafaman seelota to'annoo caalaa fageenya gabaabaa, saffisa suutaadhaan akka socho'an agarsiisan.

Hojii isaanii irrattis jijjiiramni bocaa sun mul'ate. Superoxide maayitookondiriyaa fi sadarkaan oksidaantii seelii guutuu dabalan. Seelonni baay'een garaagarummaa pooteenshiyaalii meembraanii jeeqame agarsiisan. Oomishni ATP hir'ate. Maayitookondiriyaawwan miidhaman gosoota oksijiinii walnyaatinsa cimaa qaban gadhiisanii anniisaa xiqqaa waan oomishaniif, wantoonni kun kophaa isaanii yoo ilaalaman hin ajaa'ibsiisan. Wanti haaraan sababaa dhiyaate ture. PGC-1alpha, gargaaraan hojii transkiripshinii kan karaa faktoroota isa boodaan hojjetan, kanneen akka NRF1, TFAM, fi to'attoota walitti makamuu fi qoodamuu MFN1, MFN2, OPA1, FIS1, fi DRP1, uumamuu maayitookondiriyaa kakaasu, seelota proojeeriyaa keessatti sadarkaa mRNA irratti gara dachaa saddeetiin gadi qabame; pirootiiniinis haaluma wal fakkaatuun hir'ate. Proojeeriin furtuu ijoo maayitookondiriyaa uumuu fi kunuunsuu to'atu gadi qabaa waan jiru fakkaate. Walitti dhufeenyi miidhaa laamiinaa niwukilasii fi meetaaboliizimii anniisaa gidduu jiru kun ibsa bal'aa oomisha anniisaa maayitookondiriyaa keessaa tokko dha; gama oksidaantii madaallii kanaa immoo mata dureewwan dhiphina oksideeshinii fi to'annoo ROS keessatti ibsameera.

Meetiileen buluu maal jijjiire

Qorattoonni seelotaaf meetiileen buluu 100 nanomolar, cunqina gadi aanaa, torbanootaaf walitti fufiinsaan kennan. Akka guddina seelii laaboraatorii keessatti ilaalamutti, kun saaxilamummaa dheeraa fi laafaa dha malee kenninsa qorichaa yeroo gabaabaa miti. Meetiileen buluu bifa oksideeffamee fi bifa riiduusii ta'e gidduutti wal jijjiira; maayitookondiriyaa keessattis elektiroonota geessuu danda'a. Kanaaf akka kompaawundii redox maayitookondiriyaa irratti xiyyeeffatuutti ibsama malee akka antiooksidaantii idilee oksidaantii tokko yeroo hojii dhabsiisu ofii isaatii dhumuutti hin ibsamu.

Maayitookondiriyaawwan seelota idilee fi proojeeriyaa lamaan keessatti deebii kennan. ATP dabale, sadarkaan oksidaantii hir'ate, qoodni maayitookondiriyaawwan hanqina cimaa qabanis xiqqaate. Ibsamuun PGC-1alpha, galmoota isaa isa boodaan hojjetan tokko tokko waliin, gartokkoon deebi'e. Hanga kanaatti kun bu'aa waliigalaa hojii maayitookondiriyaa deeggaru dha malee proojeeriyaaf qofa adda ta'e miti.

Bu'aawwan niwukilasii irratti argaman kan nama ajaa'ibsiisan turan; isaanis seelota dhukkubsatan qofa irratti mul'atan. Xiinxalli boca lakkoofsaan madaalu, bu'aa ba'uun niwukilasii akka hir'ate agarsiise. Hammi waliigalaa laamiin A fi C dabale. Wanti baay'ee nama dinqisiise, proojeeriin bakka isaa jijjiirachuu ture: seelota proojeeriyaa wanti tokko itti hin kennamne keessatti proojeeriin keessaa dhibbeentaa 30 qofti kutaa nucleoplasm keessatti bulbulamu keessa ture; kan hafe meembraanii irratti hidhamee ture. Erga meetiileen buluu itti kennamee booda qoodni bulbulamu gara dhibbeentaa 65tti ol ka'e; kun amala laamiin idileetti dhiyaata. Proojeeriin meembraanii irraa bilisa ba'e pirootiinota isa cina jiran keessaa muraasa of waliin harkisa; kutaan laamiin A fi C bulbulamus deebi'ee dabale.

Bilisa ba'uu sana hordofee, amaloonni niwukilasii lama fooyya'an. Heterochromatin naannoo niwukilasii jiru, maayikirooskooppii elektirooniitiin fi pirootiinii heterochromatin HP1-alpha halluu itti dibuun qorame, haala ijaan mul'atuun deebi'e. Akkasumas, tartiiba RNA dubbisuun transcriptome gara haala idileetti deebi'aa akka jiru agarsiise: seelonni proojeeriyaa wanti tokko itti hin kennamne jiiniiwwan 3,200 ol irratti seelota to'annoo irraa adda turan; seelonni proojeeriyaa meetiileen buluu itti kenname garuu jiiniiwwan gara 1,670 irratti adda turan. Seelota idilee keessatti kenninsi walfakkaataan jiiniiwwan kudhan kudhaniin lakkaa'aman muraasa qofa jijjiire; kunis bu'aan niwukilasii irratti mul'ate proojeeriin waliin walqabachuu isaa agarsiisa malee jeequmsa transkiripshinii waliigalaa miti. Qophiiwwan seelii fi bineensotaa gaaffii mata dureewwan isaanii yaadachiisan caalaa daangeffameef deebii akka kennan, qorannoo meetiileen buluu akkamitti dubbisuu akka qaban keessatti ibsameera.

Maaliif kun yaala hin taane

Daangaawwan afur qorannoo kana bakka isaaf malu keessatti eegu: laaboraatorii keessa.

Tokkoffaa, wanti hundi saaniiwwan laaboraatorii keessatti raawwatame. Faayibiroobilaastonni laaboraatorii keessatti guddifaman dhiigni isaan bira hin ga'u; haala sirna ittisa qaamaa, ijaarsa tishuu, fi farmakooloojii qaama guutuu kan kompaawundiin tokko galma isaa bira ga'uu fi dhiisuu murteessu hin qaban. Barreeffama kana keessatti bineensatti qorichi hin kennamne; dhukkubsataanis hin yaalamne.

Lammaffaa, faayibiroobilaastonni proojeeriyaa moodeela gosa seelii tokkoo ti. Dhukkubni kun baay'inaan karaa arteriiwwanii, lafee, fi tishuu coomaa du'a geessisa; qorannichi garuu faayibiroobilaastota fi qophii maashaa sirrii tokko qofa ilaale. Tishuuwwan biroo amala adda ta'e qabaachuu danda'u.

Sadaffaa, fooyya'iinsi niwukilasii torbanootaaf cunqina nanomolar keessa, giddugaleessa seelii itti guddifamu keessatti, walitti fufiinsaan turuu irraa argame. Cunqinni saanii keessatti argamu hamma qorichaa kennamuu miti; barreeffamicha keessattis wanti 100 nanomolar giddugaleessa guddinaa keessa jiru gara sagantaa kenninsa qorichaa namaatti jijjiiru hin jiru. Meetiileen buluu dameewwan yaalaa biroo keessatti walitti dhufeenya hamma kennamuu fi deebii argamuu akkasumas haala nageenyaa mataa isaa qaba; qorannoon kun mana keessatti itti fayyadamuuf bu'uura tokko illee hin kennu. Ibsi nageenyaa waliigalaa nageenya meetiileen buluu fi miidhaawwan cinaa isaa keessatti argama.

Afraffaa, proojeeriyaan dullooma idilee miti. Dhukkuba baay'ee hin mul'anne, jijjiirama jiinii tokkoon uumamu, kan caasaan deeggersaa niwukilasii isaa karaa murtaa'een miidhamuu dha. Kompaawundiin miidhaa adda ta'e kana seelota laaboraatorii keessatti guddifaman keessatti hir'isu, dullooma namoota jijjiirama jiinii sana hin qabnee irratti waan muraasa qofa nutti hima. Amalli seelii karaa walqunnamtii niwukilasii fi maayitookondiriyaa hubachuuf nu gargaaru dha malee bu'aa umurii dheeressuu miti.

Kanaaf cuunfaan madaalawaan haala murtaa'e irratti kan hundaa'e dha. Faayibiroobilaastota proojeeriyaa keessatti, proojeeriin PGC-1alpha gadi qaba; maayitookondiriyaawwanis ciccitanii, sochii suutaatiin, oksidaantii baay'ee fi anniisaa xiqqaa qabaatanii hafu. Meetiileen buluu cunqina gadi aanaa qabu safartuuwwan hojii maayitookondiriyaa seelota hunda keessatti deebise; dabalataanis seelota dhukkubsatan keessatti proojeeriin meembraanii niwukilasii irraa bilisa baase, kunis boci niwukilasii, heterochromatin, fi ibsamuun jiinii gartokkoon akka deebi'an taasise. Hojiin gama lamaa kun qorannichi beekamuu akka qabu taasisa. Meetiileen buluu garuu yaala proojeeriyaa yookaan dulloomaaf ta'uu isaa hin mirkaneessu.