Barruu qorannoo
Buluu metiliinii fi ALS: maaliif bu'aawwan moodeelota yaalii gidduutti garaagarummaa qabu
Buluu metiliinii ALS waliin barbaaddan yoo ta'e, ibsawwan lama kan wal faallessan fakkaatan argitu. Tokko halluun buluu kun moodeelota ALS keessatti seelota narvii eege jedha. Inni kaan immoo hantuuta ALS qabu keessatti waan tokko illee hin goone jedha. Ibsawwan lamaan barruulee qorannoo dhugaa wabeeffatu; barruuleen lamaanis xiyyeeffannoon ilaalamuu qabu. Yaada yaalii tokkoon tokkoon duuba jiru yeroo ibsitan, wal faallessuun kun ni bada: moodeelichi daangaa ibsichaa murteessa.
Bu'aan raammoo keessatti argame ibsa waa'ee raammoo ti. Bu'aan qurxummii sadarkaa larvaa keessatti argame ibsa waa'ee qurxummii sadarkaa larvaa ti. Adeemsi dhukkubaa bineensa hoosisaa keessatti argamu hanga kana deeggarutti, lamaan isaanii keessaa tokko illee ibsa waa'ee dhukkubsataa miti. Barreeffamni kun barruulee qorannoo lamaan baay'inaan wabeeffataman wal bira qaba; kanaan deebiin isaanii maaliif akka garaagarummaa qabu arguu dandeessu.
Yaalii lamaan gabatee tokko keessatti
Yeroo dubbistan gabatee kana banaa tursaa. Garaagarummaan barbaachisaan qorannoowwan gidduu jiru hundi isa keessatti argama.
| TDP-43 fi FUS raammoo fi qurxummii keessatti | SOD1 hantuuta keessatti | |
|---|---|---|
| Barruu qorannoo | Vaccaro fi hiriyoota isaa, 2012, PLoS ONE keessatti | Lougheed fi Turnbull, 2011, PLoS ONE keessatti |
| Uumama lubbu qabeessa | Raammoo geengoo C. elegans fi larvaa qurxummii zeebraa | Hantuuta bu'uura jeneetikii wal fakkaataa qabu, garagalcha SOD1 G93A namaa baay'ee baatu |
| Jeneetikii ALS moodeela keessatti bakka buufame | TDP-43 namaa jijjiirama jeneetikii qabu (A315T raammoo keessatti, G348C qurxummii keessatti) fi FUS jijjiirama jeneetikii qabu (S57Δ raammoo keessatti, R521H qurxummii keessatti) | SOD1 G93A namaa jijjiirama jeneetikii qabu, sababa ALS maatii keessatti dhaalamu keessaa tokko |
| Saaxilamummaa | Furmaata qorichaa keessa turuu: yeroo hanqaaquu keessaa bahanii kaasee saanii irratti 6 yookaan 60 μM, sakatta'iinsa dhangala'aa yeroo gabaabaa keessatti 600 μM, embriyoo qurxummiif halkan guutuu 30 hanga 60 μM | Guyyaatti gara 25 mg/kg afaaniin, jelaatiinii mi'eessame keessatti, umurii guyyaa 45 irraa kaasee hanga sadarkaa dhumaatti guyyaa guyyaan |
| Qabxiilee xumuraa | Laamsha'uu, manca'uu dameewwan seelota narvii sochii, qorannoo sinaapsii, daakuu qurxummii fi boca aksoonii, safartuuwwan dhiphina oksideeshinii | Yeroo mallattoon narvii itti jalqabu, turtii sadarkaalee dhukkubaa tartiibaan ramadaman, hanga sadarkaa dhumaa murtaa'eetti jiraachuu, ulfaatina qaamaa |
| Bu'aa ijoo | Sochii fi caasaa seelota narvii bal'inaan deebisuu | Jalqaba waliigalaa keessatti tursiisuu hiika istaatistikii qabu hin argamne; dheerinni jiraachuus hiika istaatistikii qabu hin argamne |
Jeneetikiin garaagara, gosti uumamaa garaagara, karaan qorichi itti kennamu garaagara, yeroon garaagara, qabxiileen xumuraas garaagara. Gosti jeneetikii garaagarummaa shanan keessaa tokko qofa waan ta'eef, qorannoowwan lamaan buluun metiliinii adeemsa ALS tokko irratti qofa filatee akka hojjetu mirkaneessuu hin danda'an. Waan daangaa dhiphaa qabu, garuu ammas faayidaa qabu agarsiisu: fooyya'iinsi cimaa moodeelota salphaa keessatti saaxilamummaa kallattii yeroo jalqabaatiin argame, adeemsa dhukkubaa bineensa hoosisaa keessatti qorichi yeroo dheeraaf afaaniin kennamu keessatti hin mul'anne.
Bu'aa gaarii: qorannoon raammoo fi qurxummii maal agarsiise
Qorannoon raammoo fi qurxummii bara 2012 seelota narvii sochii raammoo keessatti TDP-43 yookaan FUS namaa jijjiirama jeneetikii qabu akka oomishamu taasise; mRNA namaa jijjiirama jeneetikii qabus embriyoo qurxummii keessatti lilmeen galche. Isaan kun moodeelota summummaa pirootiinii ti. Miidhaa pirootiiniin jijjiirama jeneetikii qabu sochii fi boca seelota narvii irratti geessisu guyyoota keessatti irra deebi'anii agarsiisu malee, adeemsa ALS nama ga'eessaa guutuu waggoota keessatti mul'atu hin bakka bu'an.
Qorichi baay'ee jalqabarratti kennamuu eegale. Raammoonni yeroo hanqaaquu keessaa bahan irraa kaasee agar buluu metiliinii qabu irratti guddataniiru. Embriyoon qurxummii erga wal-hormaanni raawwatamee sa'aatii 24 irraa kaasee halkan guutuu furmaata qorichaa keessa turan; amala sochii isaanii gara guyyoota lama booda qoratan. Akkuma bineensa hoosisaa keessatti ta'u, gufuun dhiigaa fi sammuu gidduu jiru qorichaa fi seelii narvii gidduu hin dhaabbanne; hammi qorichaa pilaazmaa yookaan sammuu keessa jirus hin safaramne.
Haala sana keessatti dhiibbaan guddaa fi walfakkaataa ture. 6 fi 60 μM lamaan isaanii laamsha'uu umurii wajjin dabalu raammoo TDP-43 fi FUS keessatti hir'isan. Guyyaa 12ffaa umurii ga'eessummaa irratti, raammoo TDP-43 qorichi hin kennamneef keessaa tilmaamaan dhibbeentaa 80 laamsha'anii turan; raammoo yeroo hanqaaquu keessaa bahanii kaasee qorichi kennameef keessaa immoo gara dhibbeentaa 10 turan. Qorannoon sinaapsiis kallattii wal fakkaataa agarsiise: raammoonni TDP-43 aldicarb, qoricha daddarbiinsa ergaa narvii fi maashaalee gidduu jiru qorachuuf gargaaru, irratti miira garmalee cimaa qabu turan; buluun metiliinii deebii sana gara idileetti deebise. Lakkoofsi dameewwan seelota narvii sochii manca'aa jiranii hir'ate; dhiibbaan ifa ta'e 60 μM irratti mul'ate. Qurxummii keessatti, tuttuqqiin kakaafamee daakuun baay'ee fooyya'e; aksooniin sochii gabaabbates 30 yookaan 60 μM irratti gara dheerina idileetti deebi'ee guddate, ta'us deebisuun kun guutuu osoo hin taane gar-tokkee ture.
Daataan dhiphina oksideeshinii hiika farra oksideeshinii wajjin wal sima. Raammoo fi qurxummii jijjiirama jeneetikii qaban keessatti safartuuwwan oksijiinii walnyaatinsa cimaa qabu ol ka'anii turan; qorichi yeroo kennamu hir'atan. Raammoonni idilee buluu metiliinii argatanis, wanta oksideeshinii jajjabeessuuf yeroo saaxilaman, raammoo qorichi hin kennamneef caalaa yeroo baay'ee dheeraa jiraatan. Garuu daangaaleen lama barbaachisoo dha. Hammi waliigalaa pirootiinota TDP-43 fi FUS jijjiirama jeneetikii qabanii hin hir'anne; qorannichis tuuta pirootiinotaa kallattiin hin safarre. Kanaaf, tuutni pirootiinotaa akka haqame osoo hin mirkaneessin, hojii isaanii keessatti fooyya'iinsa agarsiisa. Namni yaadonni redoksii fi maayitookondiriyaa yeroo baay'ee akkamitti akka ibsaman hordofu kamiyyuu, mala hojii kana akka ragaan deeggarameetti, garuu akka guutumaan guutuutti hin murtoofnetti ilaaluu qaba.
Yeroon odeeffannoo caalaa barsiisaa ta'e ture. Barreessitoonni qoricha kennuu jalqabuuf hanga guyyaa 5ffaa umurii ga'eessummaatti yeroo eegatan, guyyaa 12ffaa irratti hammi laamsha'uu gara dhibbeentaa 55 ture; yeroo hanqaaquu keessaa bahanii kaasee qoricha kennuun immoo gara dhibbeentaa 10 ture. Qoricha tokko, raammoo tokko, jijjiirama jeneetikii tokko, garuu dhiibbaa baay'ee xiqqaa. Faayidaa mul'ate keessaa harki guddaan saaxilamummaa ittisaa yeroo jalqabaa irraa madde.
Bu'aa garaagarummaa hin agarsiisne: qorannoon hantuutaa SOD1 maal agarsiise
Qorannoon hantuutaa bara 2011 sirna ulaagaalee cimaa qabu keessatti gaaffii caalaa ulfaataa gaafate. Hantuutonni SOD1 G93A bu'uura jeneetikii wal fakkaataa qaban hollannaa miila duubaa irraa gara deemsa miidhameetti, achiis deebii qaama ofii sirreessanii dhaabachuu dhabuu fi qabxii dhumaa dursee murtaa'etti ce'u. Qorichi mallattoolee dura guyyaa 45 irratti kennamuu jalqabe, guyyaa guyyaanis itti fufe; namoonni hordofan haala narvii safartuu 0 hanga 6 irratti qabxii kennaniif. Kun yaalii adeemsa dhukkubaa guutuu ti; kanaaf, safartuu laamsha'uu raammoo keessatti argamu kamiyyuu caalaa waan dhukkubsataan itti dhimma bahuuf dhihaata.
Deebiin ijoo garaagarummaa hiika qabu hin agarsiisne. Jalqabni waliigalaa garee to'annoo keessatti guyyaa 121 irratti, buluu metiliinii argatan keessatti immoo guyyaa 124 irratti dhufe; garaagarummaan kun hiika istaatistikii hin qabu ture. Hanga sadarkaa dhumaatti jiraachuun guyyaa 167 fi guyyaa 170 ture; kunis hiika istaatistikii hin qabu ture. Xiinxaalli dabalataa muraasni qorichaaf bu'aa gaarii agarsiise: dhalaawwan keessatti jalqabni gara guyyaa 7 ture; bineensonni qorichi kennames sadarkaalee salphaa keessatti yeroo xiqqoo caalaa, sadarkaalee cimaa keessatti immoo yeroo xiqqoo dabarsan. Gareewwan xiqqaa saalaan qoodamanii fi walbira qabuu sadarkaalee hedduu keessatti, bu'aawwan kun ragaa mirkaneessaa caalaa yaada qorannoo haaraa maddisiisu. Lakkoofsi seelota narvii, qorannoon walitti kuufamuu SOD1, yookaan mallattooleen oksideeshinii fi inflameeshinii hin safaramne. Kanaaf, qorannichi qorichi bakka xiyyeeffannoo isaa ga'ee akka hin hojjenne moo hamma kanaan matumaa irratti akka hin hojjenne ibsuu hin danda'u. Hammi qorichaa tokko qofa qorame.
Barreessitoonni mataan isaanii daangaa ijoo kallattii lamaaniifuu hojjetu kaasaniiru. Moodeelli SOD1 G93A garagalcha baay'ee qabu dhukkuba summummaa SOD1 akka gaariitti bakka bu'a; garuu dhukkubni SOD1 ALS maatii keessatti dhaalamu keessaa kutaa xiqqaa dha, baayoloojii dhukkuba dhaala malee mul'atu keessaa irra caalaa jirus irraa adda dha. Wantoota qorannoof kaadhimaman moodeelota bineensota hoosisanii TDP-43 irratti hundaa'an keessatti irra deebi'anii qorachuu gorsan. Gorsi sun sana booda caalaa walxaxaa ta'eera; barreessitoonni qorannoo raammoo fi qurxummii qorannoon buluu metiliinii hantuutaa TDP-43 irratti adda ta'e tokkos bu'aawwan sochii fooyyessuu akka dadhabe ibsaniiru. Kanaaf, kompaawundiin tokko sirna TDP-43 tokko keessatti cimaa fakkaatee, sirna TDP-43 biraa keessatti dhiibbaa dhabu danda'a. Sirnichi akkuma jiinii barbaachisaa dha.
Maaliif fooyya'iinsi raammoo yookaan qurxummii keessatti argamu faayidaa dhukkubsattoota keessatti mirkaneessuu hin dandeenye
Moodeelli tokkoon tokkoon gaaffii adda addaatiif deebii akka kennutti yaadaa.
Tokkoffaa, baayoloojiin garaagara. TDP-43 fi FUS pirootiinota asiidii niwukiliikii hidhan, sirnoota salphaa kana keessatti walitti dhufeenya jeneetikii waloo qaban dha; summummaan SOD1 immoo adeemsota kallattiin dhihoo ta'an, gar-tokkeen adda ta'an keessa darba. Qorichi dhiphina summummaa pirootiinii tokko hir'isu isa kaanis hir'isuun dirqama miti. Oomisha garmalee sadarkaa embriyoo keessatti milkaa'uunis manca'uu narvii suuta deemaa nama ga'eessaa keessatti inflameeshinii, hirmaannaa seelota gliyaa fi dadhabbii sirna qaamaa waliigalaa waliin jiru irratti milkaa'uu tilmaamuu hin qabu.
Lammaffaa, saaxilamummaan garaagara. Furmaata hamma maayikroomolaarii qabu keessa walitti fufiinsaan turuun qoricha afaaniin kennuu miti. Xuuxamni mar'imaanii, meetaabolizimiin yeroo jalqabaa, pirootiinii pilaazmaa waliin hidhamuun, sammuu keessa seenuu fi qaama keessaa qulqulleeffamuun hundi hamma qorichaa liqimfamee fi seelii narvii sochii lafee dugdaa keessa jiru gidduu jiru. Qorannoowwan lamaan keessaa tokko illee hamma qorichaa sirna narvii keessatti hin safarre; kanaaf tokko illee hamma isaa kan isa kaanii wajjin walitti hidhuu hin danda'u.
Sadaffaa, yeroon garaagara. Faayidaan raammoo fi qurxummii keessatti argame qoricha osoo jijjiiramni dhukkubaa walitti hin kuufamin kennuu irratti baay'ee hirkate. Qorichi hantuutaaf kennamus mallattoolee dura jalqabe; kun cimina qorannichaa ti. Ta'us, qoricha namaaf kennuun yeroo baay'ee erga mallattooleen jalqabanii booda jalqaba; kun immoo yeroo caalaa ture dha. Qorannoo embriyoo guyyaa lamaa keessatti mallattoon ittisaa argamu qorannoof bakka jalqabaa ti malee, moodeela itti fayyadama yaalaa miti.
Afraffaa, qabxiileen xumuraa garaagara. Laamsha'uun guyyaa 12 irratti, miira aldicarb irratti mul'atu, dheerinni aksoonii maayikroometiraan safarame fi fageenyi daakuu fenootaayipiiwwan adeemsa jalqabaatti dhihoo ta'an dha. Jalqabni dhukkubaa fi jiraachuun bineensa hoosisaa keessatti adeemsa qaamaa miidhaa bakka buusuu fi walxaxaa taasisu hunda walitti maku. Qorichoonni yeroo baay'ee safartuuwwan dhihoo ta'an jijjiiru, garuu jiraachuu hin jijjiiran; kanaaf qabxiileen xumuraa bineensota hoosisan keessatti yeroo hanga taatee tokkootti safaran ni jiru.
Dubbistoonni mata-duree itti aanu madaaluuf tarree sakatta'iinsaa barbaadan qorannoowwan yaalii namarratti taasifamu dura gaggeeffaman akkamitti dubbisuu akka qaban irraa tokko fudhachuu danda'u: gosa uumamaa, jiinii alaa galfame, hamma qorichaa fi karaa itti kennamu, hammi qorichaa safaramuu isaa, qorichi jijjiirama dhukkubaa wajjin wal bira qabamee yoom akka jalqabe, qabxiin xumuraa fenootaayipii yeroo gabaabaa moo adeemsa dhukkubaa akka ture, akkasumas dhiibbaan sun laaboraatorii lammaffaa keessatti irra deebi'ee argamuu isaa gaafadhaa. Ragaan bal'aan buluu metiliinii namarratti argame, mallattooleen jalqabaa kun keessaa tokko illee guddachuun gara daataa yaala namarratti argameetti ce'uu isaanii mirkaneessuuf bakka ilaalamuu qabu ta'ee jira.
Kun dhukkubsattootaa fi maatiidhaaf maal jechuu dha
Barruulee qorannoo kana irraa qajeelfamni buluu metiliinii ALS irratti fayyadamuuf mirkanaa'e hin maddu. Qorannoon bu'aa gaarii agarsiise baayoloojii TDP-43 fi FUS keessatti adeemsota oksideeshinii fi sinaapsii irratti qorannoo dabalataa ni deeggara. Qorannoon garaagarummaa hiika qabu hin agarsiisne immoo dhukkuba gosa SOD1 keessatti, saaxilamummaa kanaan qoricha yeroo dheeraaf afaaniin kennuu irraa adeemsi dhukkubaa akka jijjiiramu eeguu irratti ragaa faallaa dhiheessa. Walumaa galatti, walsimannaa dhabuu moodeelota gidduu jiru ibsu malee, gorsa yaalaa hin kennan.
Nageenyis akkuma bu'a-qabeessummaa of eeggannoon ilaalamuu qaba. Qorannoowwan ALS hantuutota irratti taasifaman hamma qorichaa namaaf nageenya qabu waa tokko illee hin ibsan. Buluun metiliinii hanqina G6PD keessatti diigamuu seelota dhiigaa diimaa, akkasumas qorichoota sirna seerotooniinii irratti hojjetan waliin yeroo fudhatamu summummaa seerotooniinii irraa balaa dhugaa qaba. Hanqinni G6PD shakkamu, yeroo ammaa qorichoota farra dhiphina sammuu fayyadamuun, fi jijjiiramni qorichaa karoorfame kamiyyuu ogeessa yaalaa waliin irratti mari'atamuu qabu. Namni kamiyyuu mata-dureewwan laaboraatorii irratti hundaa'ee tarkaanfii fudhachuu isaa dura daataa nageenya buluu metiliinii waliigalaa ilaaluunis marii kana keessatti hammatamuu qaba.
Xumurni isaa hima tokko keessatti ibsamuu danda'a. Buluun metiliinii fenootaayipiiwwan raammoo fi qurxummii sadarkaa larvaa TDP-43 fi FUS keessatti saaxilamummaa yeroo jalqabaatiin fooyya'iinsa cimaa fide; qorannoo hantuutaa SOD1 qorichi yeroo dheeraaf afaaniin kenname keessatti immoo jalqaba dhukkubaa tursiisuu yookaan jiraachuu dheeressuu irratti bu'aa jechuun ni danda'ama hin qabu ture. Kanaaf, hiikni amanamaan ragaa moodeela irratti hirkatu, dhukkubsattoota keessatti itti fayyadamuu hin deeggarre dha.