Methylene blue ndi ALS: chifukwa chake zotsatira zimasiyana pakati pa zitsanzo zoyesera

Mukafufuza methylene blue ndi ALS, mumapeza mfundo ziwiri zomwe zimaoneka ngati zikutsutsana. Imodzi imati utoto wabuluuwu unateteza maselo a mitsempha m’zitsanzo za ALS. Ina imati sunachite chilichonse pa mbewa ya ALS. Mfundo zonsezi zimatchula mapepala enieni a kafukufuku, ndipo mapepala onsewa ndi oyenera kuwaganizira mozama. Kutsutsanako kumatha mukafotokoza lingaliro lomwe lili kumbuyo kwa kuyesa kulikonse: zimene chitsanzocho chimaimira n’zimene zotsatira zake zingatsimikize.

Zotsatira za nyongolotsi zimafotokoza zimene zinachitika pa nyongolotsi. Zotsatira za nsomba yomwe ili pa gawo la mphutsi zimafotokoza zimene zinachitika pa nsomba ya gawo limenelo. Palibe mwa izi chomwe chimafotokoza zimene zingachitike pa wodwala mpaka kafukufuku wa mmene matendawa amayendera mu nyama yoyamwitsa asonyeze zimenezo. Nkhaniyi ikuyerekezera mapepala awiri omwe amatchulidwa kwambiri kuti muone chifukwa chake mayankho awo amasiyana.

Kuyesa kuwiri mu tebulo limodzi

Tebuloli likhale lotseguka pamene mukuwerenga. Kusiyana kulikonse kofunika pakati pa kafukufuku awiriwa kuli mmenemo.

Chibadwa chimasiyana, mitundu ya zamoyo imasiyana, njira yoperekera mankhwala imasiyana, nthawi yoperekera imasiyana, ndipo miyeso ya zotsatira imasiyana. Mtundu wa chibadwa ndi umodzi wokha mwa kusiyana kusanu, choncho kafukufuku awiriwa sangathe kutsimikiza kuti methylene blue imagwira ntchito pa njira imodzi yokha ya ALS. Amatsimikiza mfundo yocheperapo koma yothandizabe: kubwezeretseka kwakukulu poika mankhwalawo mwachindunji kuyambira msanga m’zitsanzo zosavuta sikunabwerezenso poyesa matenda a nyama yoyamwitsa kwa nthawi yaitali ndi mankhwala operekedwa pakamwa.

Zotsatira zabwino: zimene kafukufuku wa nyongolotsi ndi nsomba anasonyeza

Kafukufuku wa nyongolotsi ndi nsomba wa 2012 anapangitsa maselo a mitsempha yoyendetsa minofu ya nyongolotsi kupanga TDP-43 kapena FUS ya munthu yosinthika, ndipo analowetsa mRNA ya munthu yosinthika m’miluza ya nsomba. Izi ndi zitsanzo za kuwonongeka kobwera chifukwa cha mapuloteni. Zimabwereza zotsatira zoipa za puloteni yosinthikayo pa kuyenda ndi mawonekedwe a maselo a mitsempha kwa masiku, osati mmene ALS yonse imayendera mwa munthu wamkulu kwa zaka.

Kupereka mankhwala kunayamba msanga kwambiri. Nyongolotsi zinakula pa agar yokhala ndi methylene blue kuyambira poswa mazira. Miluza ya nsomba inakhala m’madzi okhala ndi mankhwala usiku wonse kuyambira pa maola 24 pambuyo pa umuna kulowa m’dzira, ndipo khalidwe la nsombazo linayesedwa pafupifupi patatha masiku awiri. Panalibe chotchinga pakati pa magazi ndi ubongo chomwe chinalekanitsa mankhwala ndi maselo a mitsempha monga chimachitira mu nyama yoyamwitsa, ndipo kuchuluka kwa mankhwala m’madzi a m’magazi kapena mu ubongo sikunayezedwe.

M’mikhalidwe imeneyo, zotsatira zake zinali zazikulu komanso zogwirizana. Milingo yonse ya 6 ndi 60 μM inachepetsa kufa ziwalo komwe kumawonjezeka ndi msinkhu mu nyongolotsi za TDP-43 ndi FUS. Pa tsiku 12 la uchikulire, pafupifupi 80 peresenti ya nyongolotsi za TDP-43 zomwe sizinapatsidwe mankhwala zinali zitafa ziwalo, poyerekeza ndi pafupifupi 10 peresenti ya nyongolotsi zomwe zinapatsidwa mankhwala kuyambira poswa mazira. Kuyesa kwa kulumikizana kwa mitsempha kunasonyezanso chimodzimodzi: nyongolotsi za TDP-43 zinkakhudzidwa kwambiri ndi aldicarb, mankhwala omwe amagwiritsidwa ntchito poyesa kutumizirana zizindikiro pakati pa mitsempha ndi minofu, ndipo methylene blue inabweretsa kuyankha kwawo pafupi ndi kwabwinobwino. Chiwerengero cha nthambi za maselo a mitsempha yoyendetsa minofu zomwe zinkawonongeka chinachepa, ndipo zotsatira zoonekeratu kwambiri zinali pa 60 μM. Mu nsomba, kusambira komwe kumayambitsidwa ndi kukhudzidwa kunawongokera kwambiri, ndipo ma axon a mitsempha yoyendetsa minofu omwe anali atafupika anakula kufika pafupi ndi kutalika kwabwinobwino pa 30 kapena 60 μM, ngakhale kubwezeretseka kunali kwapang’ono osati kwathunthu.

Zomwe zinapezeka pa kupsinjika kobwera chifukwa cha okosideshoni zikugwirizana ndi lingaliro lakuti mankhwalawo amachepetsa okosideshoni. Nyongolotsi ndi nsomba zosinthidwa zinali ndi miyeso yokwera ya mitundu ya okosijeni yomwe imachita zinthu mosavuta, ndipo miyesoyo inatsika atapatsidwa mankhwala. Nyongolotsi zabwinobwino zomwe zinapatsidwa methylene blue zinapulumuka nthawi yaitali kwambiri zitakumana ndi chinthu cholimbikitsa okosideshoni kuposa nyongolotsi zomwe sizinapatsidwe mankhwala. Koma pali malire awiri ofunika. Kuchuluka konse kwa mapuloteni osinthika a TDP-43 ndi FUS sikunachepe, ndipo kafukufukuyo sanayeze mwachindunji kuchuluka kwa magulu a mapuloteni omatirana. Choncho akusonyeza kubwezeretseka kwa ntchito popanda kutsimikiza kuti maguluwo anachotsedwa. Aliyense amene akutsatira mmene malingaliro a redox ndi mitochondria amafotokozedwera ayenera kuona njira yogwirirayi ngati ili ndi umboni woichirikiza, koma sinatsimikizidwe mokwanira.

Nthawi yoyambira inali mfundo yophunzitsa kwambiri. Ofufuzawo atadikira mpaka tsiku 5 la uchikulire kuti ayambe kupereka mankhwala, kufa ziwalo pa tsiku 12 kunali pafupifupi 55 peresenti, osati pafupifupi 10 peresenti yomwe inaoneka popereka mankhwala kuyambira poswa mazira. Mankhwala omwewo, nyongolotsi yomweyo, kusintha kwa chibadwa komweko, koma zotsatira zochepa kwambiri. Kupereka mankhwala msanga kuti apewe kuwonongeka kunathandiza kwambiri pa phindu lomwe linaoneka.

Zotsatira zopanda kusintha kwakukulu: zimene kafukufuku wa mbewa za SOD1 anasonyeza

Kafukufuku wa mbewa wa 2011 anafunsa funso lovuta kwambiri m’dongosolo loyesera lokhwima kwambiri. Mbewa za SOD1 G93A zokhala ndi maziko a chibadwa ofanana zimayamba ndi kunjenjemera kwa miyendo yakumbuyo, kenako zimakhala ndi vuto loyenda ndi kulephera kubwerera pa malo oyenera zikagonekedwa molakwika, mpaka kufika pa gawo lomaliza lomwe linafotokozedwa pasadakhale. Kupereka mankhwala kunayamba zizindikiro zisanawonekere pa tsiku 45 ndipo kunapitirira tsiku lililonse, pamene oonerera ankayesa momwe mitsempha ikugwirira ntchito pa sikelo ya 0 mpaka 6. Uku ndi kuyesa komwe kumatsatira matenda kuyambira koyamba mpaka kumapeto, kotero kuli pafupi kwambiri ndi zomwe wodwala angasamale nazo kuposa tchati chilichonse cha kufa ziwalo mu nyongolotsi.

Mayankho akuluakulu sanasonyeze kusintha. Matenda onse anayamba pa masiku 121 mu gulu loyerekezerapo, poyerekeza ndi masiku 124 ndi methylene blue; kusiyanaku sikunali kwakukulu malinga ndi chiwerengero. Kupulumuka mpaka gawo lomaliza kunali masiku 167 poyerekeza ndi masiku 170, ndipo kusiyanaku nako sikunali kwakukulu malinga ndi chiwerengero. Zotsatira zina zazing’ono za miyeso yachiwiri zinakondera mankhwalawo: mbewa zazikazi zinasonyeza kuchedwa koyamba kwa matenda kwa pafupifupi masiku 7, ndipo nyama zomwe zinapatsidwa mankhwala zinakhala nthawi yochulukirapo pang’ono m’magawo ochepa kuopsa komanso nthawi yocheperapo m’magawo oopsa. Popeza magulu ogawidwa potsatira kukhala zazimuna kapena zazikazi anali ang’ono ndipo panali kuyerekezera magawo ambiri, zotsatira zing’onozing’onozi zimaoneka ngati zoyambitsa malingaliro oti ayesedwe, osati umboni wotsimikiza. Chiwerengero cha maselo a mitsempha, kumatirana kwa SOD1, komanso zizindikiro za okosideshoni kapena kutupa sizinayezedwe. Choncho kafukufukuyo sangathenso kunena ngati mankhwalawo anafika pa zomwe ankayenera kukhudza koma analephera, kapena ngati sanazikhudze konse pa mlingo umenewu. Mlingo umodzi wokha ndi umene unayesedwa.

Ofufuzawo eni ake anatchula malire ofunika kwambiri, omwe amagwira ntchito kumbali zonse ziwiri. Chitsanzo cha SOD1 G93A chokhala ndi makope ambiri a jini chimayimira bwino matenda obwera chifukwa cha kuipa kwa SOD1, koma matenda a SOD1 ndi gawo laling’ono la ALS yotengera chibadwa cha m’banja ndipo ali ndi njira zachilengedwe zosiyana ndi matenda ambiri omwe amapezeka popanda mbiri ya m’banja. Iwo ananena kuti mankhwala omwe akuganiziridwa ayesedwenso m’zitsanzo za nyama zoyamwitsa zochokera ku TDP-43. Kuyambira pamenepo, lingaliro limenelo lakhala lovuta kwambiri, chifukwa ofufuza a nyongolotsi ndi nsomba amanena kuti kafukufuku wina wa methylene blue pa mbewa za TDP-43 nayenso sanawongolere zotsatira zokhudza kuyenda. Choncho chinthu chimatha kuoneka kuti chikugwira ntchito kwambiri m’dongosolo limodzi la TDP-43 koma osasonyeza kusintha m’dongosolo lina la TDP-43. Dongosolo loyesera ndi lofunika mofanana ndi jini.

Chifukwa chake kuwongolera mu nyongolotsi kapena nsomba sikungatsimikize phindu kwa odwala

Ganizirani kuti chitsanzo chilichonse chikuyankha funso losiyana.

Choyamba, njira zachilengedwe zimasiyana. TDP-43 ndi FUS ndi mapuloteni omangirira ma nucleic acid ndipo ali ndi kugwirizana kwa majini kofanana m’madongosolo osavuta amenewa, pamene kuwononga kwa SOD1 kumadutsa m’njira zoyambirira zomwe zina mwa izo ndi zosiyana. Mankhwala omwe amachepetsa kupsinjika kwina kobwera chifukwa cha mapuloteni sangachepetse kwina, ndipo kupambana pochepetsa zotsatira za kupanga mapuloteni mopitirira muyeso pa gawo la mluza sikutanthauza kupambana pa kuwonongeka kwapang’onopang’ono kwa mitsempha mwa wamkulu, komwe kumaphatikizapo kutupa, kutenga nawo mbali kwa maselo a glia, ndi kufooka kwa thupi lonse.

Chachiwiri, mmene zamoyo zimakhudzidwira ndi mankhwala kumasiyana. Kukhala mosalekeza m’madzi okhala ndi mankhwala pa milingo ya micromolar si chimodzimodzi ndi kupatsidwa mankhwala pakamwa. Kuyamwa m’matumbo, kusinthidwa kwa mankhwala koyamba asanafike m’magazi oyenda m’thupi lonse, kumangirira ku mapuloteni a m’madzi a m’magazi, kulowa mu ubongo, ndi kuchotsedwa m’thupi zonse zimachitika pakati pa kumeza mankhwala ndi kufika kwake pa selo la mitsempha yoyendetsa minofu ya mumsana. Palibe kafukufuku mwa awiriwa amene anayeza kuchuluka kwa mankhwala m’dongosolo la mitsempha, choncho palibe amene angagwirizanitse kuchuluka kwake ndi kwa winayo.

Chachitatu, nthawi imasiyana. Phindu la nyongolotsi ndi nsomba linadalira kwambiri kupereka mankhwala kuwonongeka kusanachulukane. Kupereka mankhwala ku mbewa kunayambanso zizindikiro zisanawonekere, zomwe ndi mbali yabwino, koma kwa anthu kupereka mankhwala nthawi zambiri kungayambe zizindikiro zitawonekera, ndiye kuti mochedweraponso. Chizindikiro cha kuteteza m’kuyesa kwa mluza wa masiku awiri ndi poyambira kafukufuku, osati chitsanzo cha kugwiritsa ntchito mankhwalawo kwa odwala.

Chachinayi, miyeso ya zotsatira imasiyana. Kufa ziwalo pa masiku 12, kukhudzidwa ndi aldicarb, kutalika kwa axon mu micrometer, ndi mtunda wosambira ndi zizindikiro zapafupi ndi zomwe zikuyesedwa. Kuyamba kwa matenda ndi kupulumuka mu nyama yoyamwitsa zimaphatikiza njira zonse za m’thupi zomwe zimathandiza kuthana ndi vuto komanso zomwe zimalikulitsa. Mankhwala nthawi zambiri amasintha miyeso ya zizindikiro zapafupi popanda kusintha kupulumuka, ndipo n’chifukwa chake miyeso ya nthawi mpaka chochitika china mu nyama zoyamwitsa imagwiritsidwa ntchito.

Owerenga amene akufuna mndandanda wowunikira nkhani yotsatira angatenge wa mmene mungawerengere kafukufuku wa asanayesedwe mwa anthu: funsani mtundu wa chamoyo, jini yolowetsedwa, mlingo ndi njira yoperekera mankhwala, ngati kuchuluka kwa mankhwala kunayezedwa, nthawi yomwe kupereka mankhwala kunayamba poyerekeza ndi kuwonongeka, ngati choyezedwa chinali chizindikiro cha nthawi yochepa kapena mmene matenda amayendera, komanso ngati zotsatirazo zinabwerezedwa m’labotale yachiwiri. Umboni wonse wokhudza methylene blue mwa anthu ndiwo uyenera kufufuzidwa kuti mudziwe ngati zizindikiro zoyambirira zimenezi zinafika pokhala ndi deta ya kafukufuku wa odwala.

Tanthauzo lake kwa odwala ndi mabanja

Mapepalawa sapereka njira yotsimikizika yogwiritsira ntchito methylene blue pa ALS. Kafukufuku wokhala ndi zotsatira zabwino akuchirikiza kufufuza kwina za njira za okosideshoni ndi kulumikizana kwa mitsempha zokhudza TDP-43 ndi FUS. Kafukufuku wopanda kusintha kwakukulu amachepetsa maziko oyembekezera kusintha kwa matenda popereka mankhwala pakamwa kwa nthawi yaitali pa kuchuluka kumeneku mu matenda a mtundu wa SOD1. Pamodzi, amafotokoza kusagwirizana kwa zotsatira pakati pa zitsanzo, osati malangizo a chithandizo.

Chitetezo chiyenera kuganiziridwa mosamala monga momwe kugwira ntchito kwa mankhwala kumaganiziridwira. Kafukufuku wa ALS mu mbewa sanena chilichonse chokhudza milingo yotetezeka kwa anthu, ndipo methylene blue ili ndi zoopsa zenizeni chifukwa cha kusweka kwa maselo ofiira a magazi mwa anthu osowa G6PD komanso poizoni wa serotonin ikaphatikizidwa ndi mankhwala okhudza serotonin. Kukayikira kusowa kwa G6PD, kugwiritsa ntchito mankhwala ochepetsa kuvutika maganizo panopa, ndi kusintha kulikonse kwa mankhwala komwe kukukonzedwa ziyenera kukambidwa ndi katswiri wa zachipatala. N’chimodzimodzinso ndi kuwunika deta ya chitetezo cha methylene blue aliyense asanachitepo kanthu chifukwa cha mitu ya nkhani za zotsatira za m’labotale.

Mfundo yaikulu ingafotokozedwe m’chiganizo chimodzi. Methylene blue inabweretsa kubwezeretseka kwakukulu kwa zizindikiro za nyongolotsi ndi nsomba pa gawo la mphutsi za TDP-43 ndi FUS zitapatsidwa mankhwala kuyambira msanga, koma sinabweretse phindu lenileni pa kuchedwetsa kuyamba kwa matenda kapena kupulumuka m’kafukufuku wa mbewa za SOD1 zopatsidwa mankhwala pakamwa kwa nthawi yaitali. Choncho kutanthauzira moona mtima n’kwakuti uwu ndi umboni wodalira chitsanzo choyesera ndipo suchirikiza kugwiritsa ntchito mankhwalawo kwa odwala.