မီသလင်းဘလူးနှင့် နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် — NOS၊ cGMP နှင့် သွေးကြောအတွင်း အချက်ပြမှု

မေးခွန်းက ရိုးရှင်းသလို ထင်ရသည် — မီသလင်းဘလူးက နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ်ကို ဟန့်တားသလား။ ဓာတ်ခွဲခန်းတွင်မူ ထိုမေးခွန်းသည် သီးခြားမေးခွန်းလေးခုအဖြစ် ကွဲထွက်သွားပြီး တစ်ခုစီအတွက် စမ်းသပ်စစ်ဆေးပုံက မတူညီပါ။ ထိုမေးခွန်းများကို ရောထွေးခြင်းသည် မီသလင်းဘလူးနှင့် နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ်အကြောင်း ရေးသားချက်များတွင် ယုံကြည်မှုအပြည့်ရှိသလို ထင်ရသော်လည်း အကြောင်းအရာက မရှင်းမလင်းဖြစ်နေရသည့် အဓိကအကြောင်းရင်းဖြစ်သည်။

နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် အချက်ပြမှုကို ချိတ်ဆက်မှုလေးခုပါသော ကွင်းဆက်တစ်ခုအဖြစ် စဉ်းစားကြည့်ပါ။ နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ဆင်းသေ့စ်အင်ဇိုင်းကို ထုတ်လုပ်ရန် ဗီဇတစ်ခုမှ RNA ကို ကူးရေးသည်။ ထိုအင်ဇိုင်းက အာဂျီနင်းကို နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ်အဖြစ် ပြောင်းလဲပေးသည်။ ထိုဓာတ်ငွေ့သည် အခြားအရာတစ်ခုနှင့် ဓာတ်မပြုမီ ၎င်း၏ ပစ်မှတ်ဆီသို့ ပျံ့နှံ့သွားသည်။ ပျော်ဝင်နိုင်သော ဂွါနိုင်းလိတ်ဆိုက်ကလေ့စ်က ၎င်းကို သိရှိလက်ခံပြီး ဆိုက်ကလစ် GMP ကို ထုတ်လုပ်သည်။ မီသလင်းဘလူးသည် ချိတ်ဆက်မှုတစ်ခုစီအပေါ် သက်ရောက်မှုရှိကြောင်း ထုတ်ဝေထားသည့် သုတေသနများရှိသော်လည်း ထိုအထောက်အထားများသည် မတူညီသော စမ်းသပ်နမူနာစနစ်များ၊ မတူညီသော အာရုံစူးစိုက်မှုပမာဏများနှင့် မတူညီသော အင်ဇိုင်းပုံစံကွဲများမှ ရရှိထားခြင်းဖြစ်သည်။ ချိတ်ဆက်မှုတစ်ခုတွင် ရရှိသော ရလဒ်က အခြားချိတ်ဆက်မှုတစ်ခုအပေါ် သက်ရောက်ကြောင်း မသက်သေပြနိုင်ပါ။

ပုံမှန်ကွင်းဆက်ကို ရိုးရှင်းစွာ ရှင်းပြခြင်း

သွေးကြောနံရံတွင် ပုံမှန်ဖြစ်စဉ်က ဤသို့ အစဉ်လိုက်ဖြစ်ပေါ်သည်။ လှုံ့ဆော်မှုတစ်ခုက သွေးကြောအတွင်းလွှာဆဲလ်အပေါ် သက်ရောက်သည်။ eNOS သို့မဟုတ် NOS3 ဟုခေါ်သော သွေးကြောအတွင်းလွှာ နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ဆင်းသေ့စ်က နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ်ပမာဏ အနည်းငယ်ကို ခဏတာ ထုတ်လုပ်သည်။ ထိုဓာတ်ငွေ့သည် အနီးရှိ ချောမွေ့ကြွက်သားဆဲလ်ထဲသို့ ပျံ့နှံ့ဝင်ရောက်ပြီး ပျော်ဝင်နိုင်သော ဂွါနိုင်းလိတ်ဆိုက်ကလေ့စ်၏ အီလက်ထရွန်ရယူထားသော သံပါဝင်သည့် ဟီးမ်နှင့် ချိတ်ဆက်ကာ GTP မှ ဆိုက်ကလစ် GMP သို့ ပြောင်းလဲမှုကို မြန်ဆန်စေသည်။ ဆိုက်ကလစ် GMP က ပရိုတင်းကိုင်နေ့စ် G ကို အသက်ဝင်စေပြီး ကယ်လ်စီယမ်ကို ကိုင်တွယ်ပုံ ပြောင်းလဲလာကာ ကြွက်သား ပြေလျော့သွားသည်။

သီးခြားခွဲထားသင့်သော ဒုတိယကွင်းဆက်တစ်ခုလည်း ရှိသည်။ ကူးစက်မှုဖြစ်နေချိန် သို့မဟုတ် ဆိုက်တိုကိုင်းနှင့် ထိတွေ့ချိန်တွင် ဆဲလ်များသည် လှုံ့ဆော်မှုကြောင့် ထုတ်လုပ်လာသော နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ဆင်းသေ့စ်ဟုခေါ်သည့် မတူညီသော အင်ဇိုင်းအတွက် RNA ကို ကူးရေးသည်။ ထိုအင်ဇိုင်းကို iNOS သို့မဟုတ် NOS2 ဟုလည်း ခေါ်သည်။ ၎င်းသည် eNOS ထက် ပိုများပြီး ပိုကြာရှည်သော နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ထုတ်လွှတ်စီးဆင်းမှုကို ဖြစ်စေသည်။ တတိယပုံစံကွဲဖြစ်သော အာရုံကြောဆဲလ် NOS သို့မဟုတ် nNOS ကတော့ နောက်ထပ်မတူညီသည့် အခြေအနေတစ်ခုနှင့် သက်ဆိုင်သည်။ သုတေသနစာတမ်းတစ်ခုတွင် ပုံစံကွဲကို မသတ်မှတ်ဘဲ နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ဆင်းသေ့စ်ဟုသာ ဆိုထားလျှင် ခဏရပ်ပြီး မည်သည့်ပုံစံကွဲကို တိုင်းတာခဲ့သလဲ စစ်ဆေးပါ။ မီသလင်းဘလူးက အီလက်ထရွန်များကို မည်သို့ ရွှေ့ပြောင်းပေးသလဲဆိုသော ခြုံငုံရှင်းလင်းချက်တွင်လည်း ယေဘုယျအားဖြင့် အီလက်ထရွန်ပေးယူမှုဆိုင်ရာ ပစ်မှတ်များအတွက် အလားတူအချက်ကို ဖော်ပြထားသည် — လက်ဆင့်ကမ်းစနစ်က တစ်ခုတည်းဖြင့် မည်သည့်အလုပ်မျှ မလုပ်ဘဲ အစွန်းတစ်ဖက်စီရှိ တွဲဖက်ပစ္စည်းကသာ ရလဒ်ကို ဆုံးဖြတ်သည်။

တိုင်းတာထားသော ဆိုက်ကလစ် GMP သည်လည်း အင်ဇိုင်းကို တိုက်ရိုက်စမ်းသပ်ထားသည့် ရလဒ်မဟုတ်ဘဲ ဖြစ်စဉ်များကို ပေါင်းစပ်ထင်ဟပ်သည့် တိုင်းတာချက်ဖြစ်သည်။ ၎င်း၏ ပမာဏသည် ဆိုက်ကလေ့စ်က ထုတ်လုပ်သော ပမာဏမှ ဖော့စ်ဖိုဒိုင်အက်စတာ့စ်များက ဖြိုခွဲသော ပမာဏကို နုတ်ထားသည့် အခြေအနေကို ထင်ဟပ်သည်။ သွေးကြောချောမွေ့ကြွက်သားတွင် အထူးသဖြင့် PDE5 က ထိုဖြိုခွဲမှုကို ဆောင်ရွက်သည်။ ထို့ကြောင့် ဆိုက်ကလစ် GMP ကျဆင်းခြင်းသည် အချက်ပြမှုကို လက်ခံသိရှိသည့်စနစ်ဆီသို့ ရောက်ရှိလာသော အချက်ပြမှု နည်းသွားသည်ဟု ဆိုလိုသည်။ သို့သော် ထိုအချက်တစ်ခုတည်းဖြင့် မည်သည့်ချိတ်ဆက်မှု ပျက်ကွက်သွားသည်ကို မဖော်ထုတ်နိုင်ပါ။

ချိတ်ဆက်မှု 1: iNOS အင်ဇိုင်း ထုတ်လုပ်မှု လျော့နည်းခြင်း

ဘက်တီးရီးယား လစ်ပိုပိုလီဆက်ခရိုက်၊ အင်တာဖရွန် ဂမ်မာ သို့မဟုတ် နှစ်မျိုးစလုံးဖြင့် လှုံ့ဆော်ထားသော ကြွက်ငယ်၏ မက်ခရိုဖေ့ဂျ်ဆဲလ်များတွင် မီသလင်းဘလူးက မျှော်မှန်းထားသည့် iNOS ပရိုတင်း တိုးလာမှုကို တားဆီးခဲ့ပြီး iNOS သတင်းပို့ RNA ကို အလွန်လျော့နည်းစေခဲ့ကြောင်း မက်ခရိုဖေ့ဂျ်ဆဲလ်များ၏ RNA ကူးရေးမှုဆိုင်ရာ စမ်းသပ်ချက်များ တွင် တွေ့ရသည်။ အရေးကြီးသည့်အပိုင်းမှာ မပြောင်းလဲခဲ့သော အရာများဖြစ်သည်။ ဟန့်တားပစ္စည်း I kappa B alpha ၏ ပြိုကွဲမှု၊ NF kappa B နှင့် STAT1 တို့၏ ဖော့စ်ဖိတ်အုပ်စု ပေါင်းထည့်မှု၊ ထိုအချက်များ ဆဲလ်နျူကလိယထဲသို့ ရွှေ့ဝင်မှုတို့သည် အများအားဖြင့် မပျက်မယွင်း ဆက်ရှိနေခဲ့သည်။ လျော့နည်းသွားသည်မှာ ၎င်းတို့၏ DNA နှင့် ချိတ်ဆက်မှုဖြစ်ပြီး ခရိုမက်တင် အင်မျူနိုပရီစီပီတေးရှင်းစမ်းသပ်မှုက iNOS ပရိုမိုတာနေရာတွင် ၎င်းတို့ ချိတ်ဆက်နေမှု လျော့နည်းကြောင်း အတည်ပြုခဲ့သည်။

၎င်းသည် အင်ဇိုင်းပမာဏ ဖြစ်ပေါ်လာသည့်အဆင့်မတိုင်မီ ဗီဇထိန်းညှိမှုအပေါ် သက်ရောက်ခြင်းဖြစ်ပြီး ရှိပြီးသားအင်ဇိုင်းကို ချက်ချင်းပိတ်ဆို့ခြင်း မဟုတ်ပါ။ ၎င်းသည် ရောင်ရမ်းမှုဆိုင်ရာ အချက်ပြမှုနှင့် သက်ဆိုင်သည်။ ထိုဖြစ်စဉ်တွင် ပရိုတင်း မပေါ်လာမီ RNA ကူးရေးမှုဆိုင်ရာ ထိန်းညှိပရိုတင်းများက ပရိုမိုတာနှင့် အရင်ချိတ်ဆက်ရသည်။ ဤရလဒ်က အနားယူနေသော သွေးကြောတွင် ပုံမှန်ရှိနေသည့် eNOS အကြောင်းကို တိုက်ရိုက်မပြောနိုင်သောကြောင့် ထိုအကန့်အသတ်နှင့်အညီ ဖော်ပြသင့်သည်။

ချိတ်ဆက်မှု 2: ရှိပြီးသား NOS အင်ဇိုင်း အလုပ်လုပ်မှု နှေးကွေးခြင်း

ကြွက်ကြီးများကို အသုံးပြုသော လေ့လာမှုတစ်ခုက မတူညီသည့်အဆင့်ကို စမ်းသပ်ခဲ့သည်။ သတိရှိနေသော ကြွက်ကြီးအထီးများကို သွေးကြောထဲသို့ လစ်ပိုပိုလီဆက်ခရိုက် ထိုးပေးပြီး သုံးနာရီအကြာတွင် ဆားရည် သို့မဟုတ် မီသလင်းဘလူးကို 3 mg per kg ဖြင့် သွေးကြောထဲသို့ ထိုးပေးခဲ့သည်။ ထို့နောက် ဟိုက်ပိုသလမတ်စ်၏ အလယ်ပိုင်းအောက်ခြေဒေသရှိ နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ဆင်းသေ့စ်၏ လုပ်ဆောင်မှုကို အမှတ်အသားတပ်ထားသော အာဂျီနင်းမှ စစ်ထရူလင်းသို့ ပြောင်းလဲမှုဖြင့် တိုင်းတာခဲ့ကြောင်း ဟိုက်ပိုသလမတ်စ်ရှိ NOS လုပ်ဆောင်မှု လေ့လာချက် တွင် ဖော်ပြထားသည်။ ဖိစီးမှုနှင့် ဆားရည်တစ်မျိုးတည်းကပင် ကယ်လ်စီယမ်အပေါ် မမှီခိုသော လုပ်ဆောင်မှုအချို့ကို ဖြစ်ပေါ်စေခဲ့ပြီး လစ်ပိုပိုလီဆက်ခရိုက်က ထိုလုပ်ဆောင်မှုကို ထိန်းချုပ်အုပ်စု၏ အဆင့်ထက် ဆယ်ဆခန့်အထိ မြှင့်တင်ခဲ့သည်။ မီသလင်းဘလူးက လှုံ့ဆော်မှုကြောင့် ဖြစ်ပေါ်လာသော အစိတ်အပိုင်းနှစ်ခုလုံးကို ဖယ်ရှားခဲ့သည်။ ထိုတစ်ရှူးတွင် ထိုပမာဏနှင့် ထိုတိုင်းတာချိန်၌ ကယ်လ်စီယမ်အပေါ် မှီခိုသော ပုံမှန်လုပ်ဆောင်မှုက မပြောင်းလဲခဲ့ပါ။

ထိုရလဒ်ကို ရေးသားထားသည့်အတိုင်း အတိအကျ နားလည်ပါ — ထိုအခြေအနေများအောက်တွင် တိုင်းတာထားသော iNOS အမျိုးအစား လုပ်ဆောင်မှုကို လျော့နည်းစေခဲ့ခြင်းဖြစ်သည်။ ဤသည်မှာ ဗီဇထုတ်ဖော်မှုကို တိုင်းတာထားခြင်း မဟုတ်သလို eNOS သို့မဟုတ် nNOS ထက် iNOS ကို အမြဲရွေးချယ်ဟန့်တားကြောင်း သက်သေပြခြင်းလည်း မဟုတ်ပါ။ သန့်စင်ထားသော အင်ဇိုင်းများကို အသုံးပြုသည့် သုတေသနက ဤသတိပြုရမည့်အချက်ကို ပိုမိုရှင်းလင်းစေသည်။ သန့်စင်ထားသော နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ဆင်းသေ့စ်ကို တိုက်ရိုက်စမ်းသပ်ရာတွင် မီသလင်းဘလူးသည် 30 micromolar တွင် စစ်ထရူလင်း ဖြစ်ပေါ်မှုကို လုံးဝပိတ်ဆို့ခဲ့သည်။ တစ်ဝက်ဟန့်တားနိုင်သော အာရုံစူးစိုက်မှုပမာဏမှာ စူပါအောက်ဆိုဒ် ဒီစမျူတေ့စ် မပါလျှင် 5.3 micromolar ခန့်နှင့် ၎င်းပါလျှင် 9.2 micromolar ခန့်ဖြစ်ကြောင်း သန့်စင်ထားသော NOS နှင့် ဂွါနိုင်းလိတ်ဆိုက်ကလေ့စ်ကို နှိုင်းယှဉ်ထားသည့် လေ့လာချက် တွင် ဖော်ပြထားသည်။ သန့်စင်ထားသော nNOS ကို သီးခြားလေ့လာမှုတစ်ခုတွင် အင်ဇိုင်းနှင့် ချိတ်ဆက်ထားသော ဟီးမ်၏ အောက်ဆီဒေးရှင်းက ပါဝင်ပတ်သက်နေကြောင်း တွေ့ရှိခဲ့သည်။ လက်တွေ့နားလည်ထားရမည့်အချက်မှာ သီးခြားခွဲထားသော စမ်းသပ်စနစ်များတွင် NOS ကို တိုက်ရိုက်ဟန့်တားမှု အမှန်တကယ်ရှိသော်လည်း ဟိုက်ပိုသလမတ်စ်ရလဒ်ကို ချဲ့ထွင်ကာ မီသလင်းဘလူးက နေရာတိုင်းရှိ ပုံမှန် NOS အားလုံးကို မထိခိုက်စေဟု ယေဘုယျကောက်ချက် မချနိုင်ခြင်းဖြစ်သည်။

ချိတ်ဆက်မှု 3: နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် မရောက်မီ ဆုံးရှုံးခြင်း

ဆိုက်ကလစ် GMP ကျဆင်းမှုကို အင်ဇိုင်းပိတ်ဆို့ခြင်းမဟုတ်သည့် အခြားဖြစ်စဉ်တစ်ခုက ရှင်းပြနိုင်ကြောင်း အရှင်းလင်းဆုံး သရုပ်ပြထားသည့်အချက်သည် မွေးမြူထားသော ယုန်၏ အဆုတ်သွေးလွှတ်ကြော ချောမွေ့ကြွက်သားဆဲလ်များမှ ရရှိသည်။ စမ်းသပ်ဒီဇိုင်းတွင် နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ထုတ်ပေးသည့်ပစ္စည်းများကို တိုက်ရိုက်ထည့်ခြင်းဖြင့် ဆဲလ်အတွင်းရှိ NOS ကို လုံးဝကျော်လွှားထားသည်။ ထို့နောက် မီသလင်းဘလူးက ဆိုက်ကလစ် GMP တုံ့ပြန်မှုကို ဟန့်တားနေဆဲလားဟု စမ်းသပ်ခဲ့ကြောင်း သွေးကြောချောမွေ့ကြွက်သားနှင့် စူပါအောက်ဆိုဒ်ဆိုင်ရာ လေ့လာချက် တွင် တွေ့ရသည်။

ထုတ်ပေးသည့်ပစ္စည်းသုံးမျိုးကို 1 မှ 100 micromolar အထိ စမ်းသပ်ခဲ့သည် — S နိုက်ထရိုဆို L စစ်စတိန်း၊ ဆိုဒီယမ် နိုက်ထရိုပရပ်ဆိုက်နှင့် MPANO ဟုခေါ်သော အမိုင်နိုအုပ်စု ဖယ်ရှားထားသည့် တည်ငြိမ်သော ဖွဲ့စည်းပုံဆင်တူပစ္စည်းတို့ဖြစ်သည်။ အားလုံးက ဆိုက်ကလစ် GMP ကို ခန့်မှန်းအားဖြင့် 1.5 ဆမှ 12 ဆအထိ တိုးစေခဲ့သည်။ 10 micromolar ရှိသော မီသလင်းဘလူးသည် ပထမပစ္စည်းနှစ်မျိုး၏ တုံ့ပြန်မှုကို 51 မှ 100 ရာခိုင်နှုန်းအထိ ဟန့်တားခဲ့သော်လည်း MPANO တုံ့ပြန်မှုကို မပြောင်းလဲစေခဲ့ပါ။ မီသလင်းဘလူးက ဆိုက်ကလေ့စ်၏ ဓာတ်ပြုမှုအရှိန်မြှင့်သည့် နေရာကိုသာ ရိုးရိုးပိတ်ဆို့နေခြင်းဖြစ်ပါက ထိုသို့ ထုတ်ပေးသည့်ပစ္စည်းအလိုက် ရွေးချယ်သက်ရောက်မှုကို ရှင်းပြရန် ခက်ခဲမည်။ အကြောင်းမှာ ပစ္စည်းသုံးမျိုးစလုံးက နောက်ဆက်တွဲအဆင့်ရှိ တူညီသောအင်ဇိုင်းဆီသို့ ဦးတည်နေသောကြောင့်ဖြစ်သည်။

ထို့နောက် ထိန်းချုပ်စမ်းသပ်ချက်သုံးခုက ယန္တရားသည် စူပါအောက်ဆိုဒ်နှင့် သက်ဆိုင်ကြောင်း သတ်မှတ်ပေးခဲ့သည်။ ပထမအချက်မှာ ဇန်သင်းနှင့် ဇန်သင်းအောက်ဆီဒေ့စ်ကို အသုံးပြုပြီး ဆဲလ်အပြင်ဘက်၌ စူပါအောက်ဆိုဒ် ထုတ်လုပ်သောအခါ အလားတူပုံစံကို ပြန်တွေ့ရခြင်းဖြစ်သည် — CYSNO နှင့် နိုက်ထရိုပရပ်ဆိုက်တို့ကို ပိတ်ဆို့သော်လည်း MPANO ကို မထိခိုက်ခဲ့ပါ။ ဒုတိယအချက်မှာ မီသလင်းဘလူးက ချောမွေ့ကြွက်သားဆဲလ်များမှ စူပါအောက်ဆိုဒ် ထုတ်လုပ်မှုကို ပမာဏနှင့် အချိန်အပေါ် မူတည်၍ ဖြစ်စေခဲ့ခြင်းဖြစ်ပြီး ၎င်းကို ဆိုက်တိုခရုမ်း c ၏ အီလက်ထရွန်ရယူမှုဖြင့် တိုင်းတာခဲ့သည်။ တတိယအချက်မှာ စူပါအောက်ဆိုဒ် ဒီစမျူတေ့စ်က ဟန့်တားမှုကို လုံးဝကာကွယ်ပေးခဲ့သော်လည်း ကက်တလေ့စ်က မကာကွယ်ပေးနိုင်ခြင်းဖြစ်သည်။ ဤအချက်က ထိုစမ်းသပ်နမူနာစနစ်တွင် တိုက်ရိုက်အနီးကပ် ပါဝင်သည့် ဓာတုမျိုးစိတ်သည် ဟိုက်ဒရိုဂျင်ပါအောက်ဆိုဒ် မဟုတ်ဘဲ စူပါအောက်ဆိုဒ်ဖြစ်ကြောင်း ညွှန်ပြသည်။

ဤစမ်းသပ်မှု၏ တွဲဖက်ဆဲလ်မွေးမြူသည့် ပုံစံကိုလည်း ဖော်ပြသင့်သည်။ အကြောင်းမှာ သက်ရောက်မှုဖြစ်သည့် နေရာကို ၎င်းက ခွဲခြားပေးသောကြောင့်ဖြစ်သည်။ ဖန်အဖုံးပြားပေါ်ရှိ သွေးကြောအတွင်းလွှာဆဲလ်များကို ချောမွေ့ကြွက်သားဆဲလ်များနှင့် ခဏတာ တွဲဖက်မွေးမြူခဲ့ရာ ပုံမှန်အခြေခံအခြေအနေတွင် ထွက်လာသော သွေးကြောအတွင်းလွှာပစ္စည်းက ချောမွေ့ကြွက်သား၏ ဆိုက်ကလစ် GMP ကို သုံးဆမှ ရှစ်ဆအထိ တိုးစေခဲ့သည်။ ဆဲလ်အုပ်စုတစ်ဖက်ဖက်ကို မီသလင်းဘလူးဖြင့် ကြိုတင်ထိတွေ့စေခြင်းက ထိုအချက်ပြမှုကို လျော့နည်းစေခဲ့ပြီး စူပါအောက်ဆိုဒ် ဒီစမျူတေ့စ်က သွေးကြောအတွင်းလွှာဆဲလ်များကို ကြိုတင်ထိတွေ့စေမှု၏ သက်ရောက်မှုကို တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း ပြန်လည်ကာကွယ်ပေးခဲ့သည်။ တစ်နည်းအားဖြင့် မီသလင်းဘလူးသည် အချက်ပြမှုကို သိရှိလက်ခံသည့် ချောမွေ့ကြွက်သားဆဲလ်အတွင်း၌ လုံးဝ သက်ရောက်ရန်မလိုပါ။ အချက်ပို့ပစ္စည်းကို သွားနေစဉ်အတွင်း ဖယ်ရှားခြင်းဖြင့် အချက်ပြမှုကို လျော့နည်းစေနိုင်သည်။ မီသလင်းဘလူး သုတေသနကို ဖတ်ရှုရန် လမ်းညွှန်တွင် ဤအချက်ကို ယေဘုယျစည်းမျဉ်းတစ်ခုအဖြစ် သတ်မှတ်ထားသည် — မော်လီကျူးပစ်မှတ်ကို မဖော်ပြမီ စမ်းသပ်ဝင်ရောက်ပြောင်းလဲမှု ဖြစ်ပွားခဲ့သည့် အခန်းကဏ္ဍ သို့မဟုတ် နေရာကို အရင်ဖော်ပြပါ။

ဤဖြစ်စဉ်ကို NOS ဟန့်တားမှုဟု ခေါ်ခြင်းသည် မှားယွင်းမည်။ နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ထုတ်ပေးသည့်ပစ္စည်းများ အလုပ်လုပ်ရန် ဆင်းသေ့စ်အဆင့်ကို မလိုအပ်ခဲ့သော်လည်း အချက်ပြမှုက လျော့နည်းသွားခဲ့သည်။

ချိတ်ဆက်မှု 4: အချက်ပြမှုကို သိရှိလက်ခံသည့်စနစ်ကိုယ်တိုင် တုံ့ပြန်မှု လျော့နည်းခြင်း

ပျော်ဝင်နိုင်သော ဂွါနိုင်းလိတ်ဆိုက်ကလေ့စ်အပေါ် တိုက်ရိုက်သက်ရောက်မှုများ ရှိသော်လည်း အာရုံစူးစိုက်မှုပမာဏက အရေးကြီးသည်။ အထက်တွင် ကိုးကားထားသော သန့်စင်အင်ဇိုင်း နှိုင်းယှဉ်လေ့လာမှု၌ နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ်ဖြင့် လှုံ့ဆော်ထားသော ဆိုက်ကလေ့စ်ကို တစ်ဝက်ဟန့်တားရန် မီသလင်းဘလူး 60 micromolar ခန့် လိုအပ်ခဲ့သည်။ NOS ကို တစ်ဝက်ဟန့်တားရန်မှာ 5 မှ 9 micromolar ခန့်သာ လိုအပ်ခဲ့ပြီး 1 millimolar ရှိသည့်တိုင် ဆိုက်ကလေ့စ်ကို အများဆုံးပိတ်ဆို့နိုင်မှုက တစ်စိတ်တစ်ပိုင်းသာ ဖြစ်ခဲ့သည်။ ထိုပမာဏများကြား ကွာဟမှုသည် ခန့်မှန်းအားဖြင့် ခြောက်ဆမှ ဆယ့်တစ်ဆအထိ ဖြစ်သည်။ ထို့ကြောင့် micromolar အဆင့်နိမ့်သော ဆဲလ်စမ်းသပ်မှုတစ်ခုတွင် ဆိုက်ကလစ် GMP လျော့နည်းသွားခြင်းကို ဆိုက်ကလစ် GMP တိုင်းတာချက်တစ်ခုတည်းအပေါ် အခြေခံပြီး ဆိုက်ကလေ့စ်ကို ရွေးချယ်ဟန့်တားခြင်းဟု မသတ်မှတ်နိုင်ပါ။

နောက်ပိုင်း အီလက်ထရွန်ပေးယူမှုဆိုင်ရာ လေ့လာချက်တစ်ခုက ဒုတိယသတိပြုစရာကို ထပ်မံဖော်ပြခဲ့သည် — မီသလင်းဘလူးက နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ်ဖြင့် အသက်ဝင်ထားသော ဆိုက်ကလေ့စ်ကို အလုပ်မလုပ်တော့အောင် ပြုလုပ်သည့် ယန္တရားသည် ဟီးမ်သံကို လေဖြင့် ရိုးရိုးအောက်ဆီဒေးရှင်းဖြစ်စေခြင်းနှင့် မတူညီပါ။ ထို့ကြောင့် အချက်ပြမှုကို သိရှိလက်ခံသည့်စနစ် ချို့ယွင်းနိုင်သော်လည်း ပါဝင်သည့် ဓာတုဖြစ်စဉ်ကို အတိအကျ မသတ်မှတ်ရသေးပါ။ ထို့ပြင် အာရုံစူးစိုက်မှုပမာဏ ကွာဟမှုကြောင့် micromolar အဆင့်နိမ့်သော ထိတွေ့မှုများတွင် စူပါအောက်ဆိုဒ်နှင့် NOS သက်ရောက်မှုများကို အရင်စစ်ဆေးဖယ်ထုတ်သင့်သည်။ ဖော့စ်ဖိုဒိုင်အက်စတာ့စ်ဆိုင်ရာ ထိန်းချုပ်စမ်းသပ်မှုလည်း ဤနေရာတွင် ပါဝင်သင့်သည်။ ဖြိုခွဲမှုကို တိုင်းတာထားခြင်း သို့မဟုတ် ပိတ်ဆို့ထားခြင်း မရှိလျှင် ဆိုက်ကလစ် GMP စုဆောင်းမှု လျော့နည်းခြင်းသည် ထုတ်လုပ်မှုနည်းခြင်း၊ ပိုမြန်သော ဖြိုခွဲမှု သို့မဟုတ် နှစ်မျိုးစလုံးနှင့် ကိုက်ညီနိုင်သည်။

ဤအရာကို သွေးပေါင်ချိန်ဆိုင်ရာ ကောက်ချက်တစ်ခုတည်းအဖြစ် အဘယ်ကြောင့် မချုံ့သင့်သလဲ

ချိတ်ဆက်မှုတစ်ခုစီကို မတူညီသော စနစ်တစ်ခုစီတွင် အတည်ပြုထားခြင်းဖြစ်သည်။ မက်ခရိုဖေ့ဂျ်ဆဲလ်၏ RNA ကူးရေးမှုသည် ဟိုက်ပိုသလမတ်စ်၏ အင်ဇိုင်းလုပ်ဆောင်မှုနှင့် မတူပါ။ လစ်ပိုပိုလီဆက်ခရိုက် ထိတွေ့ပြီးနောက် ဟိုက်ပိုသလမတ်စ်ရှိ လုပ်ဆောင်မှုသည် အနားယူနေသော သွေးကြောအတွင်းလွှာက ထိန်းထားသည့် သွေးကြောတင်းအားနှင့် မတူပါ။ တွဲဖက်ဆဲလ်မွေးမြူမှုတွင် ပုံမှန်အခြေခံအခြေအနေအတိုင်း ထွက်လာသော သွေးကြောအတွင်းလွှာပစ္စည်းသည် လက်ခံကိရိယာကို လှုံ့ဆော်သည့်ပစ္စည်းကြောင့် ဖြစ်လာသော သွေးကြောချဲ့မှုနှင့် မတူပါ။ 10 micromolar မီသလင်းဘလူးနှင့် ထိတွေ့ထားသော မွေးမြူထားသည့် အဆုတ်သွေးလွှတ်ကြောဆဲလ်များသည် လူ၏ သွေးလည်ပတ်မှုစနစ် မဟုတ်ပါ။ ထိုအရာအားလုံးကို မီသလင်းဘလူးက နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ်ကို ပိတ်ဆို့ခြင်းဖြင့် သွေးပေါင်ချိန်တက်စေသည်ဟူသော စကားတစ်ခွန်းထဲသို့ ချုံ့လိုက်ခြင်းသည် ထိန်းချုပ်စမ်းသပ်ချက်များက ထိန်းသိမ်းခွဲခြားရန် ရည်ရွယ်ထားသော ကွာခြားချက်များကို ပယ်ဖျက်လိုက်ခြင်းဖြစ်သည်။

အချက်သုံးချက်ကို စစ်ဆေးခြင်းက ရှင်းလင်းချက်ကို အထောက်အထားနှင့် ကိုက်ညီစေသည်။ ပထမအချက်မှာ အင်ဇိုင်းပုံစံကွဲကို ဖော်ပြရန်ဖြစ်သည် — အနားယူနေချိန် သွေးကြောတင်းအားအတွက် eNOS၊ လှုံ့ဆော်ထားသော ရောင်ရမ်းမှုဆိုင်ရာ ထုတ်လွှတ်စီးဆင်းမှုအတွက် iNOS၊ အာရုံကြောဆဲလ်နှင့် သန့်စင်အင်ဇိုင်းဆိုင်ရာ အချို့အခြေအနေများအတွက် nNOS ဖြစ်သည်။ ဒုတိယအချက်မှာ နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် အချက်ပြမှုကို မည်သို့ ပို့ဆောင်ပေးခဲ့သလဲ ဖော်ပြရန်ဖြစ်သည် — ဆဲလ်အတွင်း ထုတ်လုပ်ခြင်း၊ သွေးကြောအတွင်းလွှာမှ ပုံမှန်အခြေခံထုတ်လွှတ်ခြင်း သို့မဟုတ် CYSNO၊ နိုက်ထရိုပရပ်ဆိုက်၊ MPANO ကဲ့သို့ သီးခြားထုတ်ပေးသည့်ပစ္စည်းတစ်ခုဖြင့် ပေးခြင်းတို့ဖြစ်သည်။ အကြောင်းမှာ တည်ငြိမ်သော ထုတ်ပေးသည့်ပစ္စည်းသည် မီသလင်းဘလူး၏ သက်ရောက်မှုကို ခံနိုင်ခဲ့သော်လည်း မတည်ငြိမ်သော ပစ္စည်းများက မခံနိုင်ခဲ့သောကြောင့်ဖြစ်သည်။ တတိယအချက်မှာ အာရုံစူးစိုက်မှုပမာဏနှင့် ပြန်လည်ကာကွယ်ပေးနိုင်သော စမ်းသပ်ချက်ကို ဖော်ပြရန်ဖြစ်သည် — စူပါအောက်ဆိုဒ် ဒီစမျူတေ့စ်ဖြင့် ပြန်လည်ကာကွယ်နိုင်ခြင်းက စူပါအောက်ဆိုဒ် ပါဝင်ပတ်သက်မှုကို ညွှန်ပြသည်၊ ကက်တလေ့စ် မကာကွယ်နိုင်ခြင်းက ထိုနမူနာစနစ်တွင် ဟိုက်ဒရိုဂျင်ပါအောက်ဆိုဒ်၏ အခန်းကဏ္ဍကို မထောက်ခံပါ၊ ဇန်သင်းအောက်ဆီဒေ့စ်ဖြင့် အလားတူရလဒ်ရခြင်းက ထိုယန္တရားတစ်ခုတည်းဖြင့် ရလဒ်ဖြစ်စေရန် လုံလောက်ကြောင်း ပြသည်၊ သန့်စင်အင်ဇိုင်းစမ်းသပ်မှုများက တိုက်ရိုက်ဓာတ်ပြုမှုအရှိန်မြှင့်ခြင်းအပေါ် သက်ရောက်မှုကို သွားနေစဉ်အတွင်း ဆုံးရှုံးမှုများမှ ခွဲခြားပေးသည်။

အကျဉ်းချုပ်အားဖြင့် ဤသို့ဆိုနိုင်သည်။ မီသလင်းဘလူးကို ဆိုက်ကလေ့စ်အား ရွေးချယ်ပိတ်ဆို့သည့်ပစ္စည်းအဖြစ် သတ်မှတ်ခြင်းထက် နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ်မှ ဆိုက်ကလစ် GMP သို့ အချက်ပြမှု၏ နေရာအများအပြားကို ပြောင်းလဲနှောင့်ယှက်သည့်ပစ္စည်းအဖြစ် သတ်မှတ်ခြင်းက ပိုသင့်လျော်သည်။ စမ်းသပ်နမူနာစနစ်နှင့် အာရုံစူးစိုက်မှုပမာဏအပေါ် မူတည်၍ ၎င်းသည် iNOS အတွက် RNA ကူးရေးမှုဆိုင်ရာ ထိန်းညှိပရိုတင်း ချိတ်ဆက်မှုကို လျော့နည်းစေနိုင်သည်၊ NOS အင်ဇိုင်းများကို တိုက်ရိုက်ဟန့်တားနိုင်သည်၊ စူပါအောက်ဆိုဒ် ထုတ်လုပ်ခြင်းဖြင့် နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ရရှိနိုင်မှုကို လျော့နည်းစေနိုင်သည်၊ နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ်ဖြင့် အသက်ဝင်ထားသော ဆိုက်ကလေ့စ်ကို ချို့ယွင်းစေနိုင်သည်။ သွေးကြောလေ့လာမှုများတွင် ဆိုက်ကလစ် GMP အချက်ပြမှု၏ အခန်းကဏ္ဍ နှင့် ဆဲလ်စမ်းသပ်မှုများတွင် အသုံးပြုသော နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ထုတ်ပေးသည့်ပစ္စည်းများကို နှိုင်းယှဉ်ခြင်း တို့က ထိုလမ်းခွဲများထဲမှ တစ်ခုစီကို ပိုမိုအသေးစိတ် ရှင်းပြထားသည်။ အီလက်ထရွန်ပေးယူမှုဆိုင်ရာ သက်ရောက်မှုများကို အင်ဇိုင်းဆိုင်ရာ သက်ရောက်မှုများမှ ခွဲခြားရန် အသုံးပြုသည့် နည်းလမ်းများ တွင်မူ စူပါအောက်ဆိုဒ် ဒီစမျူတေ့စ်၊ ကက်တလေ့စ်နှင့် တည်ငြိမ်သော နိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် ထုတ်ပေးသည့်ပစ္စည်းတို့ကို တွဲဖက်သုံးသော ထိန်းချုပ်စမ်းသပ်ချက်သည် ဤသုတေသနစာပေတွင် အဘယ်ကြောင့် မကြာခဏ တွေ့ရသလဲဆိုသည်ကို ရှင်းပြထားသည်။

မီသလင်းဘလူး ထိတွေ့ပြီးနောက် ဆိုက်ကလစ် GMP ပမာဏနိမ့်နေခြင်းက ကွင်းဆက်တစ်ခု ပျက်သွားကြောင်း ဖော်ပြသည်။ မည်သည့်ချိတ်ဆက်မှု ပျက်သွားသည်ကို ထိန်းချုပ်စမ်းသပ်ချက်များကသာ ပြောနိုင်သည်။