Il-blu tal-metilen u l-fwied xaħmi: x’sabu l-istudji sperimentali

Il-fwied xaħmi huwa isem wieħed għal diversi problemi differenti. F’persuna waħda, il-fattur li jwassal għalih ikun konsum qawwi u kontinwu tal-alkoħol. F’oħra, ikun provvista żejda ta’ nutrijenti flimkien ma’ reżistenza għall-insulina u aktar xaħam li jasal fil-fwied. Il-mikroskopju jista’ juri sempliċi ħażna ta’ xaħam fiż-żewġ każijiet, iżda l-kawżi li jwasslu għaliha huma differenti. Dik id-differenza tiddetermina x’jista’ jipprova kwalunkwe esperiment.

Il-letteratura dwar il-blu tal-metilen u l-fwied xaħmi hija limitata u, dwar din il-kwistjoni, hija kompletament preklinika. Tliet studji fuq firien u ġrieden huma dawk li jiġu ċċitati l-aktar ta’ spiss, u mhux kollha jindikaw l-istess ħaġa. Studju wieħed b’għalf li kien fih l-etanol ikkoreġa bidla redox iżda ħalla x-xaħam fil-fwied mhux mibdul. Studju wieħed b’dieta b’ħafna xaħam naqqas ix-xaħam fil-fwied flimkien ma’ bidla fis-sinjalar. Studju wieħed fuq annimali b’saħħithom sab riżultati opposti dwar il-perossidazzjoni tal-lipidi fil-fwied u fil-kliewi. Meta jinqraw flimkien, juru għaliex tliet punti finali jridu jibqgħu separati: il-bidla redox, l-attivazzjoni tas-sinjalar, u l-akkumulazzjoni tax-xaħam fit-tessut.

Tliet punti finali li faċli jitħawdu

Kejl redox jiddeskrivi kif jiġu ttrattati l-elettroni. Il-proporzjon ta’ NAD+ għal NADH fil-fwied jindika jekk l-ambjent ċellulari huwiex relattivament ossidat jew ridott. L-ossidazzjoni tal-etanol tikkonverti NAD+ f’NADH, għalhekk il-konsum kroniku tal-alkoħol ibaxxi l-proporzjon. Żebgħa li taċċetta l-elettroni tista’ terġa’ tgħollih. Dik hija kimika, mhux prova li hemm inqas xaħam maħżun.

Kejl tas-sinjalar jiddeskrivi r-regolazzjoni. SIRT1 hija enzima regolatorja dipendenti fuq NAD+ li timmodifika proteini involuti fil-funzjoni mitokondrijali u fl-ipproċessar tal-lipidi. AMPK taġixxi bħala sensur ta’ livell baxx ta’ enerġija li, meta jiġi attivat, jiffavorixxi l-ossidazzjoni tal-fjuwil u jrażżan is-sinteżi tal-lipidi. Meta artiklu xjentifiku jirrapporta li l-blu tal-metilen jattiva SIRT1 fil-fwied, ikun qed jirrapporta bidla regolatorja. Għadu ma jkunx irrapporta riżultat f’pazjent.

Kejl istoloġiku jew bijokimiku jiddeskrivi l-fwied innifsu. Eżempji komuni huma l-kontenut ta’ trigliċeridi għal kull gramma ta’ tessut, it-tbajja’ bix-żebgħa Oil Red O tax-xaħam newtrali, il-valutazzjoni tan-nefħa taċ-ċelloli u tal-ħsara bl-ematossilina u l-eosina, u l-attività ta’ ALT fil-plażma. Din it-tielet klassi biss twieġeb jekk l-isteatożi tal-fwied tjibitx bil-blu tal-metilen f’dak l-esperiment.

Li dawn il-klassijiet jinżammu separati jipprevjeni l-aktar interpretazzjoni żbaljata komuni: riżultat favorevoli fir-redox jew fis-sinjalar ma jfissirx inqas xaħam fil-fwied.

Mudell bl-etanol: ir-redox ġie kkoreġut, ix-xaħam baqa’ l-istess

L-aktar sejba negattiva ċara ġejja minn studju ta’ għalf kroniku bl-etanol f’firien Wistar irġiel. L-annimali rċevew l-etanol bħala parti minn dieta likwida, li żdied sa 36 fil-mija tal-enerġija totali, filwaqt li l-kontrolli mitmugħa bl-istess kwantità rċevew il-glukożju minflok l-enerġija mill-etanol. Grupp wieħed bl-etanol u grupp wieħed ta’ kontroll irċevew ukoll il-blu tal-metilen f’130 mg għal kull litru ta’ dieta, madwar 42 mg għal kull kg kuljum, minn jum 5 sa jum 30.

L-istat redox ġie stmat minn pari standard ta’ metaboliti: lattat għal piruvat għaċ-ċitosol u 3-idrossibutirat għal aċetoaċetat għall-mitokondriji. Fil-bidu tal-għalf b’doża għolja ta’ etanol, il-gruppi bl-etanol urew bidliet kbar, bil-proporzjon ta’ NAD+ għal NADH fiċ-ċitosol niżel b’madwar 62 fil-mija u dak mitokondrijali b’madwar 71 fil-mija, flimkien ma’ żieda fil-gliċerol 3-fosfat. Il-blu tal-metilen reġġa’ lura fil-biċċa l-kbira dawk il-bidliet u rrestawra l-gliċerol 3-fosfat għal livelli qrib dawk tal-kontrolli, mingħajr ma biddel il-konsum tal-etanol, iż-żieda fil-piż tal-ġisem, jew l-etanol fis-serum.

Ix-xaħam fil-fwied ta stampa differenti. F’jum 12, qabel akkumulazzjoni kbira ta’ xaħam, it-trigliċeridi ma kinux differenti bejn il-gruppi. F’jum 27, il-gruppi bl-etanol kellhom żidiet kbar fit-trigliċeridi irrispettivament mill-blu tal-metilen. F’jum 30, il-lipidi totali żdiedu b’madwar 89 fil-mija u t-trigliċeridi b’madwar 196 fil-mija fl-annimali mitmugħa bl-etanol, għal darb’oħra mingħajr ma ġew affettwati miż-żebgħa. L-infiltrazzjoni tax-xaħam fiċ-ċentru tal-lobuli dehret l-istess bit-trattament jew mingħajru. L-awturi kkonkludew li l-bidla redox ikkawżata mill-etanol mhijiex il-kawża primarja tal-fwied xaħmi wara għalf fit-tul f’dan il-mudell. Hawnhekk jgħin li titgħallem tiddistingwi kif is-sejbiet fl-annimali u fiċ-ċelloli jittraduċu f’riskju għall-bniedem: mekkaniżmu jista’ jkun reali u xorta ma jikkontrollax ir-riżultat.

Dan huwa l-istudju li għandu jiġi ċċitat meta xi ħadd isostni li kwalunkwe korrezzjoni redox bilfors tneħħi x-xaħam mill-fwied. F’dan id-disinn sperimentali, ma għamlitx hekk.

Mudell metaboliku: sinjalar flimkien ma’ inqas xaħam, fil-ġrieden

Stampa differenti ġejja minn studju fuq epatoċiti u ġrieden b’dieta b’ħafna xaħam mibni madwar SIRT1 u AMPK. Fiċ-ċelloli HepG2, fiċ-ċelloli AML-12, u f’epatoċiti primarji tal-firien, il-blu tal-metilen għolla l-proporzjon ta’ NAD+ għal NADH, żied il-proteina SIRT1, naqqas l-aċetilazzjoni tar-regolatur PGC-1alpha, żied il-kontenut ta’ DNA mitokondrijali u l-konsum tal-ossiġenu, u attiva AMPK b’żidiet sussegwenti f’CPT-1 u PPARalpha. Meta tnaqqset l-espressjoni ta’ SIRT1, l-attivazzjoni ta’ AMPK intilfet, u dan jorbot il-katina ma’ SIRT1 f’dik is-sistema ċellulari. Iż-żebgħa opponiet ukoll is-sinjali lipoġeniċi mill-agonist ta’ LXR T0901317 u mill-esponiment għall-palmitat, inkluża l-induzzjoni ta’ SREBP-1c, FAS, u ACC.

Il-parti fuq l-annimali użat ġrieden C57BL/6 irġiel mitmugħa b’dieta b’60 fil-mija xaħam għal 8 ġimgħat, bil-blu tal-metilen mogħti mill-ħalq erba’ darbiet fil-ġimgħa matul l-aħħar 4 ġimgħat f’3 jew 10 mg għal kull kg kuljum. Il-ġrieden ittrattati wrew inqas tbajja’ bix-żebgħa Oil Red O, inqas trigliċeridi fil-fwied, inqas nefħa taċ-ċelloli u deġenerazzjoni xaħmija fl-istoloġija, u ALT aktar baxxa fil-plażma mill-ġrieden b’dieta b’ħafna xaħam li ma ġewx ittrattati. Ix-xogħol farmakokinetiku fl-istess artiklu sab bijodisponibbiltà orali ta’ madwar 31 sa 35 fil-mija, b’assorbiment kważi sħiħ mill-musrana iżda b’metaboliżmu sostanzjali, u l-ogħla proporzjon bejn it-tessut u l-plażma fil-fwied. Dan jagħmel effett fil-fwied tal-inqas plawżibbli f’termini ta’ distribuzzjoni.

Dak huwa sinjal ġenwin kontra l-isteatożi, iżda l-limiti tiegħu huma dojoq. Huwa esperiment qasir fuq il-ġrieden b’9 sa 10 annimali għal kull grupp, dieta waħda, żewġ dożi, u erba’ ġimgħat ta’ trattament. Jittestja l-isteatożi metabolika u l-karatteristiċi tal-isteatoepatite, mhux mard relatat mal-alkoħol, u ma jittestjax iċ-ċirrożi, it-treġġigħ lura tal-fibrożi, jew xi riżultat fil-bniedem. Ir-rwol tal-kejl mitokondrijali u redox fl-interpretazzjoni ta’ riżultati bħal dawn huwa li jidentifikahom bħala appoġġ għal ipoteżi, mhux bħala doża jew protokoll.

Stampa tat-tessut b’saħħtu: l-istess doża, organi b’riżultati opposti

It-tielet studju spiss jintuża biex isostni pretensjonijiet dwar il-fwied li għalihom mhuwiex adattat. F’esperiment ta’ 30 jum f’firien Wistar nisa b’saħħithom, ħames annimali rċevew 1 mM ta’ blu tal-metilen fl-ilma tax-xorb u ħamsa servew bħala kontrolli. Is-superossidu dismutażi, il-katalażi, u l-glutatijon ridott ma nbidlux fil-fwied jew fil-kliewi. Il-perossidazzjoni tal-lipidi żdiedet ftit fil-fwied u naqset fil-kliewi. L-ALT u l-kreatinina fis-serum naqsu, mingħajr bidla fin-nitroġenu tal-urea fid-demm.

L-interpretazzjoni onesta hija speċifiċità skont it-tessut f’annimali b’saħħithom, mhux trattament ta’ mard. L-istess esponiment deher kemxejn proossidanti skont markatur wieħed fil-fwied u kemxejn protettiv skont l-istess markatur fil-kliewi, filwaqt li d-difiżi antiossidanti standard baqgħu l-istess. B’ħames annimali għal kull grupp u mingħajr mudell ta’ mard, dan l-artiklu jwissi kontra li l-blu tal-metilen jissejjaħ antiossidant ġenerali għall-fwied. Juri wkoll għaliex il-bidliet fl-enzimi tal-fwied jeħtieġu kuntest definit ta’ mard qabel ma jfissru titjib.

Tqabbil tat-tliet esperimenti fuq il-fwied

It-tabella tagħmel il-punt ewlieni ċar. Żebgħa blu simili, bijoloġija differenti. L-istudju bl-etanol jissepara s-suċċess fir-redox min-nuqqas ta’ tnaqqis fix-xaħam. L-istudju tad-dieta jiġbor flimkien is-sinjalar u t-titjib fix-xaħam f’mudell wieħed. L-istudju fuq annimali b’saħħithom juri li l-markaturi redox jistgħu jinbidlu f’direzzjonijiet opposti skont l-organu.

Għaliex dawn ma jiġġustifikaw ebda pretensjoni ta’ trattament

Ebda wieħed minn dawn l-istudji ma rrekluta nies bi fwied xaħmi. Id-dożi, ir-rotot ta’ amministrazzjoni, u t-tul taż-żmien ivarjaw bejn l-artikli u ma jinbidlux f’reġim għall-bniedem permezz ta’ sempliċi aġġustament skont l-iskala. Id-daqs żgħir tal-gruppi, speċjalment tliet annimali għal kull punt ta’ kejl redox fl-istudju bl-etanol u ħamsa għal kull grupp fl-istudju fuq annimali b’saħħithom, iħalli inċertezza sostanzjali. Is-sess, ir-razza, il-kompożizzjoni tad-dieta, u ż-żmien tat-trattament fir-rigward tal-ħsara kollha jvarjaw. U ż-żewġ mudelli ta’ mard jirrappreżentaw kawżi inizjali differenti, għalhekk ir-riżultat pożittiv tad-dieta ma jistax jikkumpensa għar-riżultat negattiv tal-etanol jew viċi versa.

Għal kull min għandu mard tal-fwied iddijanjostikat, l-aktar interpretazzjoni urġenti hija waħda ta’ prekawzjoni aktar milli terapewtika. Il-ħarsa ġenerali lejn il-prekawzjonijiet għall-kliewi u l-fwied fir-rigward tal-blu tal-metilen tispjega għaliex funzjoni mnaqqsa tal-organi tbiddel il-mistoqsijiet dwar is-sigurtà anki meta artiklu fuq l-annimali jidher favorevoli. Ħu għand kliniku d-dijanjożi, ir-riżultati reċenti tal-laboratorju, il-prodott eżatt u r-rotta ta’ amministrazzjoni, u l-lista sħiħa tal-mediċini, u staqsi x’evidenza tappoġġa dak il-prodott għal dak l-għan f’persuna b’dak il-grad ta’ indeboliment.

Il-konklużjoni: il-blu tal-metilen biddel l-istat redox tal-fwied f’mudell wieħed bl-etanol mingħajr ma naqqas ix-xaħam maħżun, attiva SIRT1 u AMPK filwaqt li naqqas ix-xaħam f’mudell metaboliku wieħed fuq il-ġrieden, u wera effetti redox speċifiċi għall-organu f’firien b’saħħithom. Dak huwa sett ta’ direzzjonijiet għar-riċerka, mhux trattament stabbilit għall-fwied xaħmi.