व्हॅसोप्लेजिया आणि सेप्टिक शॉकमध्ये मिथिलीन ब्लू: चाचण्यांतील पुराव्यांचा आढावा

हृदयशस्त्रक्रियेनंतर एक रुग्ण शस्त्रक्रियागृहातून बाहेर येतो. त्याच्या हृदयातून बाहेर पडणाऱ्या रक्ताचे प्रमाण सामान्य असते, पण रक्तदाब स्थिर राहत नाही. दुसऱ्या खाटेवर, गंभीर संसर्ग असलेल्या रुग्णाचा रक्तदाब लक्ष्यापेक्षा जास्त ठेवण्यासाठी नॉरएपिनेफ्रिनचे वाढत्या प्रमाणात डोस द्यावे लागतात. दोन्ही प्रकरणांमध्ये रक्तवाहिन्यांचा स्नायवी ताण कमी झालेला असतो आणि दोन्ही परिस्थितींमध्ये अतिदक्षता तज्ज्ञांनी मिथिलीन ब्लू वापरून पाहिले आहे. नैदानिक चाचण्यांमध्ये नेमके काय तपासले गेले आणि काय आढळले, याचा हा लेख आढावा घेतो.

पुढील सर्व चर्चेची मांडणी दोन भेदांवर आधारित आहे. पहिला म्हणजे हृदयशस्त्रक्रियेनंतरचा व्हॅसोप्लेजिया आणि सेप्टिक शॉक या वेगवेगळ्या आजारस्थिती आहेत आणि त्यांच्या चाचण्यांची रचनाही वेगळी आहे, म्हणून प्रत्येकासाठी स्वतंत्र विभाग आहे. दुसरा म्हणजे व्हॅसोप्रेसरची गरज कमी होणे आणि जगण्याची शक्यता वाढणे या एकसारख्या गोष्टी नाहीत. बहुतेक चाचण्यांनी पहिली गोष्ट मोजली; दुसऱ्या गोष्टीबाबत ठोस निष्कर्ष काढण्याइतक्या मोठ्या चाचण्या जवळजवळ नव्हत्याच.

मिथिलीन ब्लूमुळे रक्तवाहिन्यांचा स्नायवी ताण का वाढू शकतो

धमन्यांमधील गुळगुळीत स्नायू आकुंचन पावतात आणि शिथिल होतात तेव्हा धमन्या अरुंद आणि रुंद होतात. त्यांचा हा व्यास शरीरातील एकूण रक्तवाहिन्यांच्या प्रतिरोधाचा मोठा भाग ठरवतो. शिथिलीकरणाचा एक संदेश नायट्रिक ऑक्साइडपासून विद्राव्य ग्वानिलेट सायक्लेजमार्फत चक्रीय GMP पर्यंत पोहोचतो; चक्रीय GMP शिथिलीकरणाला चालना देते. मिथिलीन ब्लू या मार्गात हस्तक्षेप करते, त्यामुळे ते शॉकमध्ये होणाऱ्या तीव्र रक्तवाहिनी प्रसरणाला विरोध करू शकते. त्याचे औषधशास्त्रीय कार्य एका विशिष्ट टप्प्यावरच्या अवरोधापुरते मर्यादित नाही: नायट्रिक ऑक्साइडची निर्मिती आणि रक्तवाहिन्यांचे शिथिलीकरण यांवरील प्रायोगिक संशोधनात, मिथिलीन ब्लूने संदेशवहन साखळीतील एकापेक्षा अधिक टप्प्यांवर कार्य केले. हे संशोधन एक संभाव्य कार्यपद्धती स्पष्ट करते. मात्र, एखाद्या विशिष्ट रुग्णाच्या रक्तदाबाची प्रतिक्रिया कशी असेल, हे त्यावरून सांगता येत नाही.

खालील प्रत्येक चाचणीत रुग्णालयात, प्रमाणित अतिदक्षता उपचारांसोबत, शिरेतून मिथिलीन ब्लू देण्यात आले. येथे कोणत्याही चाचणीत घरी तोंडावाटे घेतल्या जाणाऱ्या उत्पादनाची तपासणी केलेली नाही.

हृदयशस्त्रक्रियेनंतरचा व्हॅसोप्लेजिया

येथे व्हॅसोप्लेजिया म्हणजे हृदय-फुफ्फुस बायपासनंतर रक्तवाहिन्यांचा स्नायवी ताण तीव्रपणे कमी होणे: हृदयातून बाहेर पडणाऱ्या रक्ताचे प्रमाण टिकून असूनही रक्तदाब आणि रक्तवाहिन्यांचा प्रतिरोध कमी असणे. आधीच उद्भवलेल्या व्हॅसोप्लेजियाच्या उपचारासाठीचा यादृच्छिक चाचण्यांतील पुरावा मुख्यतः एका लहान चाचणीवर आधारित आहे. आणखी दोन चाचण्यांनी व्हॅसोप्लेजिया टाळण्यासाठी शस्त्रक्रियेपूर्वी किंवा शस्त्रक्रियेदरम्यान मिथिलीन ब्लू तपासले; हा वेगळा नैदानिक प्रश्न आहे.

शस्त्रक्रियेनंतर आधीच उद्भवलेल्या व्हॅसोप्लेजियावरील Levin आणि सहकाऱ्यांच्या यादृच्छिक चाचणीत, 56 रुग्णांना एका तासात इन्फ्युजनद्वारे 1.5 mg/kg किंवा प्लेसिबो देण्यासाठी गटांमध्ये वाटण्यात आले. उपचार मिळालेल्या गटात व्हॅसोप्लेजिया झपाट्याने दूर झाला, तर प्लेसिबो गटातील 28 पैकी 8 रुग्णांना 48 तासांनंतरही व्हॅसोप्लेजिया होता. मृत्यूंची संख्या अनुक्रमे 28 पैकी 0 आणि 28 पैकी 6 होती. शॉक दूर होण्याचा हा निष्कर्ष ठळक आहे, पण 56 रुग्णांवरून जगण्याची शक्यता वाढते हे सिद्ध करता येत नाही. मृत्युदरातील फरकही सर्वसाधारण निष्कर्ष काढण्यासाठी पुरेसा ठोस नाही.

प्रतिबंधात्मक चाचण्यांचे निष्कर्ष मिश्र आहेत. उच्च जोखीम असलेल्या कोरोनरी बायपास रुग्णांवरील Ozal आणि सहकाऱ्यांच्या अभ्यासात, शस्त्रक्रियेपूर्वी दिलेल्या इन्फ्युजनमुळे व्हॅसोप्लेजियाचे प्रमाण 50 पैकी 13 वरून 50 पैकी 0 झाले. Maslow आणि सहकाऱ्यांना बायपासदरम्यान अल्पकाळ टिकणारा परिणाम आढळला, तर Cho आणि सहकाऱ्यांना रक्ताभिसरणातील मापदंडांमध्ये किंवा व्हॅसोप्रेसरच्या गरजेमध्ये जवळजवळ कोणताही फायदा आढळला नाही. निवडक शस्त्रक्रिया रुग्णांमध्ये प्रतिबंध आणि आधीच उद्भवलेल्या व्हॅसोप्लेजियातून रुग्णाला बाहेर काढणे हे स्वतंत्र पुराव्यांवर आधारित वेगळे दावे म्हणून पाहिले पाहिजेत.

सेप्टिक शॉक

सेप्टिक शॉकमध्ये संसर्गासोबत रक्ताभिसरणाचे अपयश असते, जे द्रव दिल्यानंतरही कायम राहते. त्यामुळे नॉरएपिनेफ्रिन हा उपचाराचा मुख्य आधार ठरतो आणि मिथिलीन ब्लूमुळे कॅटेकोलामाइन देण्याचा कालावधी कमी होतो का, हे चाचण्यांमध्ये तपासले जाते. शस्त्रक्रियेतील चाचण्यांच्या तुलनेत निष्कर्षांमध्ये अधिक सुसंगती आहे, तरीही त्यांत विविधता आहे. हे निष्कर्ष व्हॅसोप्रेसरची गरज कमी होण्याबाबत आहेत, जगण्याच्या शक्यतेबाबत नाहीत.

सर्वात मोठी आधुनिक चाचणी म्हणजे Ibarra-Estrada आणि सहकाऱ्यांचा लवकर सुरू केलेल्या पूरक मिथिलीन ब्लूवरील 2023 मधील यादृच्छिक अभ्यास. विश्लेषणात समाविष्ट केलेल्या 91 प्रौढांना नॉरएपिनेफ्रिन, हायड्रोकॉर्टिसोन आणि गरजेनुसार व्हॅसोप्रेसिन यांसोबत, तीन डोसांसाठी दररोज सहा तासांचे इन्फ्युजन किंवा त्याच पद्धतीने प्लेसिबो देण्यात आले. व्हॅसोप्रेसर थांबवण्यापर्यंतचा मध्यक कालावधी अनुक्रमे 69 तास आणि 94 तास होता, तर मृत्युदर आणि यांत्रिक श्वसनसाहाय्याचा कालावधी समान होते. आधीच्या चाचण्या लहान होत्या: Kirov आणि सहकाऱ्यांच्या 20 रुग्णांच्या प्राथमिक चाचणीत 2 mg/kg बोलसनंतर वाढत्या प्रमाणात इन्फ्युजन दिल्याने कॅटेकोलामाइनच्या गरजेत मोठी घट दिसली. Memis आणि सहकाऱ्यांना इन्फ्युजननंतर सरासरी धमनी रक्तदाब अधिक असल्याचे आढळले (74 mmHg च्या तुलनेत 85), पण व्हॅसोप्रेसरची गरज कमी होणे हा त्या चाचणीतील परिणाममापन निकष नव्हता. याउलट, Dong आणि सहकाऱ्यांच्या 72 रुग्णांच्या प्लेसिबो-नियंत्रित चाचणीत नॉरएपिनेफ्रिनच्या गरजेत किंवा रक्तदाबात अर्थपूर्ण फायदा आढळला नाही. तसेच एका तुलनात्मक अभ्यासात दुसरे व्हॅसोप्रेसर म्हणून 12 आणि 24 तासांवर व्हॅसोप्रेसिन हे मिथिलीन ब्लूपेक्षा सरस ठरले. Juffermans आणि सहकाऱ्यांच्या डोस ठरवण्याच्या संशोधनात डोस वाढल्यास रक्तदाब आणि प्रतिरोध वाढल्याचे दिसले; मात्र 7 mg/kg वर पोटातील अंतर्गत अवयवांना होणारा रक्तपुरवठा बिघडणे ही चिंतेची बाब होती.

चाचण्यांचा तक्ता

IV म्हणजे शिरेतून दिलेले. NE म्हणजे नॉरएपिनेफ्रिन. MAP म्हणजे सरासरी धमनी रक्तदाब. SVR म्हणजे शरीरातील एकूण रक्तवाहिन्यांचा प्रतिरोध. प्रत्येक ओळीत अभ्यासात दिलेल्या औषधाचे तपशील आहेत; ती उपचाराची शिफारस नाही.

चाचणी आणि परिस्थिती	औषध देण्याची पद्धत	व्हॅसोप्रेसरविषयक परिणाम	रक्ताभिसरणातील मापदंडांवरील परिणाम	मृत्युदर	प्रतिकूल घटना
Levin 2004: हृदयशस्त्रक्रियेनंतर आधीच उद्भवलेला व्हॅसोप्लेजिया, 28 विरुद्ध 28	1 तासात 1.5 mg/kg IV	उपचार मिळालेल्या सर्व रुग्णांत 6 तासांच्या आत व्हॅसोप्लेजिया दूर झाला; नियंत्रण गटातील 28 पैकी 8 रुग्णांना 48 तासांनंतरही व्हॅसोप्लेजिया होता	उपचार गटात MAP आणि SVR झपाट्याने पूर्ववत झाले	28 पैकी 0 विरुद्ध 28 पैकी 6; जगण्याच्या शक्यतेवरील परिणाम सिद्ध करण्यासाठी चाचणी खूप लहान	या पद्धतीने औषध दिल्यावर मोठ्या विषारी परिणामांचा संकेत नोंदवला गेला नाही
Ozal 2005: उच्च जोखीम असलेल्या 100 बायपास रुग्णांमध्ये प्रतिबंध, 50 विरुद्ध 50	शस्त्रक्रियेच्या 1 तास आधीपासून 1 टक्के द्रावणाचे इन्फ्युजन	व्हॅसोप्लेजिया 50 पैकी 0 विरुद्ध 50 पैकी 13; हा प्रतिबंधाचा अभ्यास होता, उद्भवलेल्या स्थितीतून बाहेर काढण्याचा नव्हे	उपचार गटात शस्त्रक्रियेदरम्यान रक्तदाब अधिक	मृत्युदर तपासणारी चाचणी नव्हती	मोठ्या विषारी परिणामांचा संकेत नोंदवला गेला नाही
Cho: हृदयशस्त्रक्रियेत प्रतिबंधासाठी मिथिलीन ब्लू	शस्त्रक्रियेच्या आसपासच्या कालावधीत इन्फ्युजन	व्हॅसोप्रेसरच्या गरजेत लक्षणीय फरक नाही	MAP आणि SVR मध्ये लक्षणीय फरक नाही	मृत्युदर तपासणारी चाचणी नव्हती	प्रतिकूल घटनांचा स्वतंत्र दर नोंदवला गेला नाही
Kirov 2001: सेप्टिक शॉकवरील प्राथमिक चाचणी, 10 विरुद्ध 10	2 mg/kg बोलसनंतर टप्प्याटप्प्याने इन्फ्युजन, एकूण 5.75 mg/kg पर्यंत	NE मध्ये 87 टक्क्यांपर्यंत घट; एपिनेफ्रिनमध्ये 81 टक्के घट; डोपामिनमध्ये 40 टक्के घट	6 आणि 24 तासांवर MAP लक्षणीयरीत्या अधिक	28 दिवसांतील मृत्यू 10 पैकी 5 विरुद्ध 10 पैकी 7; मृत्युदर तपासणारी चाचणी नव्हती	निळी लघवी आणि त्वचेचा रंग बदलणे; अवयवांवरील मोठ्या विषारी परिणामांचा संकेत नाही
Memis 2002: गंभीर सेप्सिस, 15 विरुद्ध 15	6 तासांसाठी दर तासाला 0.5 mg/kg	गरज कमी होण्याचा परिमाणात्मक परिणाममापन निकष नव्हता	इन्फ्युजननंतर MAP 85 विरुद्ध 74 mmHg	मृत्युदर तपासण्यासाठी पुरेसे सांख्यिकीय सामर्थ्य नव्हते	मोठ्या विषारी परिणामांचा संकेत नोंदवला गेला नाही
Ibarra-Estrada 2023: सेप्टिक शॉक, 91 रुग्णांचे विश्लेषण	तीन डोसांसाठी दररोज सहा तासांचे इन्फ्युजन	व्हॅसोप्रेसर बंद होईपर्यंतचा मध्यक कालावधी 69 विरुद्ध 94 तास	दोन्ही गटांत रक्तदाब लक्ष्याप्रमाणे नियंत्रित ठेवला	दोन्ही गटांत मृत्युदर समान	निळी किंवा हिरवी लघवी सामान्य; G6PD कमतरता आणि अलीकडील SSRI वापर असलेल्यांना वगळले होते
Dong 2025: यांत्रिक श्वसनसाहाय्यावरील सेप्टिक शॉक रुग्ण, 36 विरुद्ध 36	15 मिनिटांत 2 mg/kg आणि 12 तासांत 1 mg/kg	NE मधील फरक जवळजवळ शून्य; व्हॅसोप्रेसर बंद होईपर्यंतच्या कालावधीत फरक नाही	MAP मधील फरक उणे 1.2 mmHg, लक्षणीय नाही; सूक्ष्म रक्तवाहिन्यांतील रक्तप्रवाह सुधारला	28 दिवसांतील मृत्यू 36 पैकी 9 विरुद्ध 36 पैकी 15, लक्षणीय नाही	उपचार मिळालेल्या सर्व रुग्णांची लघवी निळी किंवा हिरवी; यकृत, मूत्रपिंड किंवा रक्तातील ऑक्सिजनपुरवठ्याशी संबंधित समस्यांचा संकेत नाही

यापैकी काहीही मृत्यू कमी होत असल्याचे दर्शवते का?

एकत्रित विश्लेषणांचे निष्कर्ष स्वतंत्र चाचण्यांपेक्षा अधिक अनुकूल दिसले आहेत, पण बारकाईने तपासल्यावर हे अनुकूल अंदाज कमकुवत ठरतात. सेप्टिक शॉकवरील सहा चाचण्यांच्या 2024 मधील एकत्रित विश्लेषणात अल्पकालीन मृत्यूच्या जोखमीचे गुणोत्तर 0.66 आढळले. मात्र, पक्षपाताची उच्च जोखीम असलेल्या चाचण्या वगळल्यावर हा परिणाम सांख्यिकीयदृष्ट्या लक्षणीय राहिला नाही. केवळ यादृच्छिक नियंत्रित चाचण्यांचा (RCT) समावेश असलेल्या सर्वात अलीकडील एकत्रित विश्लेषणात नऊ चाचण्या आणि 535 रुग्णांचा समावेश होता. त्यात 28 ते 30 दिवसांतील मृत्यूचे ऑड्स गुणोत्तर 0.73 आणि विश्वास अंतराल 0.40 ते 1.36 आढळला, जो लक्षणीय नाही. त्याच्या चाचणी-अनुक्रमिक विश्लेषणानुसार, उपलब्ध असलेल्या काहीशे रुग्णांच्या तुलनेत 1,773 रुग्णांची गरज असेल. प्रामाणिक सारांश असा की जगण्याची शक्यता वाढते हे सिद्ध झालेले नाही; असा फायदा नसतोच हे सिद्ध झालेले नाही.

रुग्णालयातील पुराव्यांमधून सुरक्षिततेविषयी नोंदी

चाचण्यांमध्ये सामान्यपणे आढळलेले परिणाम म्हणजे निळी किंवा हिरवी लघवी, त्वचेचा रंग बदलणे आणि मेथेमोग्लोबिनमध्ये सौम्य वाढ. गंभीर जोखमींची माहिती चाचण्यांतील घटनांच्या संख्येपेक्षा परवानाप्राप्त शिरेतून देण्याच्या उत्पादनाच्या माहितीतून मिळते: सेरोटोनिनवर प्रभाव टाकणारी औषधे किंवा ओपिऑइड्स यांसोबत दिल्यास सेरोटोनिन सिंड्रोम; लाल रक्तपेशींचे विघटन होण्याच्या जोखमीमुळे G6PD कमतरता असताना वापर निषिद्ध असणे; इन्फ्युजनदरम्यान आणि त्यानंतर थोड्या काळासाठी पल्स ऑक्सिमीटरचे चुकीचे कमी वाचन; आणि नोंदवलेली प्रतिकूल प्रतिक्रिया म्हणून उच्च रक्तदाब. अनेक आधुनिक चाचण्यांनी G6PD कमतरता असलेल्या किंवा अलीकडे सेरोटोनिनवर प्रभाव टाकणारी औषधे घेतलेल्या रुग्णांना वगळले होते. त्यामुळे त्यांच्या सुरक्षिततेच्या तक्त्यांमध्ये समस्या दिसत नसल्या तरी ते या गटांतील जोखीम मोजत नाहीत. हा पुरावा व्यापक नैदानिक वापरांच्या आढाव्यासोबत आणि सुरक्षिततेच्या मूल्यांकनासोबत विचारात घेतला पाहिजे; चाचण्यांच्या रचनेची ओळख नसलेले वाचक मिथिलीन ब्लूवरील संशोधन वाचण्याच्या मार्गदर्शकापासून सुरुवात करू शकतात.

पुरावा वाढल्यास व्हॅसोप्लेजिया आणि सेप्टिक शॉक यांचे स्वतंत्र सखोल आढावे घेणे योग्य ठरू शकते. मात्र, सध्याचे संशोधन अतिदक्षता उपचारांवरील एका आढाव्यात मांडता येते: रक्तवाहिन्या आकुंचित करणारा आणि व्हॅसोप्रेसरची गरज कमी करणारा प्रत्यक्ष परिणाम, जो आधीच उद्भवलेल्या व्हॅसोप्लेजियात आणि सेप्टिक शॉकच्या सुरुवातीच्या टप्प्यात सर्वाधिक स्पष्ट आहे; पण जगण्याची शक्यता वाढल्याचे सिद्ध झालेले नाही आणि सुरक्षिततेच्या मर्यादांमुळे अनेक रुग्णगट वगळले जातात. या स्थितींचा सामना करणारी व्यक्ती आधीच अतिदक्षता उपचारांत असते. या परिस्थितीत मिथिलीन ब्लू वापरण्याचा निर्णय हा उपचार करणाऱ्या पथकाचा ICU मधील निर्णय असतो; रुग्णालयातील इन्फ्युजनवरून घरी उपचार करता येतील असा निष्कर्ष काढण्याची ही बाब नाही.