मिथिलीन ब्लू परजीवींवर उपचार करते का?

हा प्रश्न एकच प्रश्न वाटतो. प्रत्यक्षात मात्र तो एकाच रूपात मांडलेले डझनभर वेगवेगळे प्रश्न आहेत. लाल रक्तपेशींमधील मलेरियाचा परजीवी, आतड्यातील कृमी आणि त्वचेच्या लीशमॅनियासिसमागील जीव यांच्यात “परजीवी” या शब्दाव्यतिरिक्त जवळजवळ काहीही समान नाही. एखाद्या औषधाने एका परजीवीला हानी पोहोचते म्हणून ते इतरांनाही हानी पोहोचवेलच असे नाही. हा मुद्दा या संपूर्ण आढाव्यात लक्षात ठेवा: परजीवीविरोधी क्रिया हा केवळ एखाद्या रेणूचा गुणधर्म नाही. ती विशिष्ट रेणू, विशिष्ट जीव, त्याच्या विशिष्ट जीवनावस्थेतील टप्पा आणि शरीरातील विशिष्ट जागा यांचा एकत्रित गुणधर्म आहे.

जीव वेगळे करून पाहिल्यावर परजीवींविरुद्ध मिथिलीन ब्लूचे पुरावे स्पष्टपणे दोन भागांत विभागले जातात. मलेरियासाठी मानवी चाचण्या उपलब्ध आहेत. त्यानंतर बाकी सर्व येते: पेट्री डिशमधील प्रयोग, उंदीर, प्रकाश-सक्रिय त्वचा उपचार आणि शतकभर जुन्या अनुभवकथा. यापैकी कोणत्याही पुराव्यावरून सर्व परजीवींना लागू होईल असा सार्वत्रिक प्रोटोकॉल ठरत नाही.

थोडक्यात उत्तर

मिथिलीन ब्लू हे खरे प्रायोगिक मलेरियाविरोधी औषध आहे. 1,504 मलेरिया रुग्णांचा समावेश असलेल्या 21 मानवी अभ्यासांच्या प्रणालीबद्ध आढाव्यात रक्तातील परजीवी अवस्थेविरुद्ध प्रत्यक्ष क्रिया आढळली आणि विशेषतः डासांपर्यंत संसर्ग पोहोचवणाऱ्या गॅमेटोसाइट अवस्थेविरुद्ध प्रभावी परिणाम दिसले. मलेरियाबाहेर, प्रकाशित पुरावे मिथिलीन ब्लूला व्यापक-परिघाचे परजीवीविरोधी औषध किंवा आतड्यांतील परजीवी साफ करणारे साधन मानण्यास समर्थन देत नाहीत. मलेरियाशिवाय जवळजवळ प्रत्येक निष्कर्ष पुराव्यांच्या पायरीच्या सर्वात खालच्या स्तरावर आहे: डिशमध्ये सक्रिय, कधीकधी उंदरात सक्रिय, आणि संक्रमित माणसांमध्ये जवळजवळ कधीच तपासलेले नाही.

मलेरिया: मानवी चाचण्या असलेला एकमेव परजीवी

1891 मध्ये Guttmann आणि Ehrlich यांनी मिथिलीन ब्लूने मलेरिया रुग्णांवर उपचार केल्याचे नोंदवले; मानवी रोगाविरुद्ध वापरलेले हे कदाचित पहिले कृत्रिम औषध होते. रंगद्रव्यापासून मलेरियाविरोधी प्रमुख संयुगापर्यंतचा इतिहास पुढे chloroquine पर्यंत पोहोचतो, ज्याच्या रसायनशास्त्राची सुरुवातीची दिशा या रंगद्रव्यावरील कामातून आली.

प्रतिरोधक परजीवींमुळे नवीन पर्यायांची गरज निर्माण झाल्यानंतर आधुनिक संशोधनात याकडे पुन्हा लक्ष गेले. कल्चरमध्ये, मिथिलीन ब्लू chloroquine-संवेदनशील आणि प्रतिरोधक Plasmodium falciparum ला कमी nanomolar सांद्रतेवर रोखते आणि artemisinin डेरिव्हेटिव्ह्जसोबत synergy नोंदवली गेली आहे. माणसांमध्ये एकट्या औषधाच्या रूपात त्याची क्रिया मंद ठरली: Burkina Faso मधील अंशतः प्रतिकारशक्ती असलेल्या प्रौढांवरील नियंत्रित चाचणीत 16 percent प्रारंभिक अपयश दर आढळला आणि लेखकांनी अल्पकालीन एकल औषध म्हणून ते अयोग्य ठरवले. संयोजनांचे निकाल अधिक चांगले होते. 180 मुलांवरील यादृच्छिक चाचणीत, amodiaquine सोबत मिथिलीन ब्लूने day 28 ला 95 percent दुरुस्त प्रतिसाद मिळवला आणि सहचारी प्रसारण विश्लेषणात मिथिलीन-ब्लू असलेल्या दोन्ही गटांनी गॅमेटोसाइट वहन तीव्रपणे कमी केले. नंतर 221 मुलांवरील तीन-औषधी संयोजन चाचणीत मायक्रोस्कोपी आणि molecular detection या दोन्ही पद्धतींनी गॅमेटोसाइट परिणामाची पुष्टी केली. सर्वात ठळक निकालात डासांवरील संसर्गक्षमता हा endpoint होता: Mali मधील phase 2 चाचणीत, मिथिलीन ब्लूचे तीन दिवस जोडल्याने day two पर्यंत डासांना संसर्ग होण्याच्या क्षमतेत median 100 percent घट झाली.

तीन संभाव्य यंत्रणांवर चर्चा होते आणि त्यांना एकाच यंत्रणेत मिसळू नये. हे रंगद्रव्य चाचणी नळीत परजीवीतील glutathione reductase एन्झाइम रोखते (Ki जवळपास 6.4 micromolar) आणि reducing equivalents खर्च करणारा substrate म्हणून redox cycling करते (मानवी आणि परजीवी reductases दोन्हींमध्ये दाखवलेले). परंतु हे एन्झाइम आनुवंशिकरीत्या नसलेल्या परजीवींमध्येही संवेदनशीलता तशीच राहते, त्यामुळे ही संपूर्ण यंत्रणा असू शकत नाही; तसेच heme विल्हेवाट प्रक्रियेत व्यत्यय आणण्याचा जुना प्रस्ताव (nanomolar potency शी संबंधित) रुग्णांमध्ये अजून सिद्ध झालेला नाही. सरळ निष्कर्ष: माणसांमध्ये प्रत्यक्ष परिणामकारकता दिसते, परंतु एकच निश्चित target स्थापित झालेला नाही आणि standard regimen मध्ये त्याची भूमिका नाही. regimen आणि प्रसारणविषयक डेटा मलेरियासाठी मिथिलीन ब्लूवरील आमच्या आढाव्यात दिला आहे; या पानावर तो पुन्हा दिलेला नाही.

Babesia आणि Toxoplasma: कल्चरमध्ये प्रभावी, क्लिनिकमध्ये अनुपस्थित

मलेरियाचा लाल रक्तपेशींशी संबंधित नातेवाईक असलेल्या Babesia ला submicromolar सांद्रतेवर डिशमध्ये नष्ट करण्यात आले आणि संपर्कानंतर परजीवी पुन्हा वाढू शकले नाहीत (Journal of Protozoology Research); नंतरच्या screening मध्येही या रंगद्रव्याला सुमारे 0.2 micromolar वर तपासलेल्या घटकांपैकी सर्वाधिक प्रभावी ठरवले गेले (Carvalho आणि सहकारी, 2020). उंदरांमध्ये 50 mg/kg नेसुद्धा केवळ कमकुवत प्रतिबंध दिसला आणि मानवी babesiosis वरील कोणताही अभ्यास उपलब्ध नाही.

Toxoplasma साठीही पुराव्यांचे स्वरूप असेच आहे. अनेक दशकांच्या अंतराने केलेल्या दोन कल्चर अभ्यासांत वाढणाऱ्या tachyzoites चे submicromolar दमन आढळले: 1989 मध्ये macrophages मध्ये 0.45 micromolar आणि 2018 मधील मलेरियाविरोधी screening मध्ये सुमारे 0.30 micromolar. कोणत्याही अभ्यासाने latent bradyzoite tissue cyst या वैद्यकीयदृष्ट्या कठीण अवस्थेला हात घातला नाही आणि प्राणी किंवा मानवी उपचार अभ्यास सापडला नाही. डिशमधील tachyzoite संख्या माणसातील कोणत्याही संसर्गाविषयी पुरावा ठरत नाही.

Leishmania आणि trypanosomes: प्रकाशाकडे लक्ष द्या, उंदरांकडेही

Leishmania वरील बरेच साहित्य प्रत्यक्षात photodynamic therapy बद्दल आहे, जे रंगद्रव्य गिळण्यापेक्षा पूर्णपणे वेगळे तत्त्व आहे. Photoactivation मुळे Leishmania amazonensis विरुद्ध inhibitory concentration सुमारे 100 वरून 20 micromolar पर्यंत कमी झाली आणि संपूर्ण मानवी पुरावा म्हणजे एक रुग्ण, ज्याच्या lesions वर antimony उपचार झाले आणि त्यापैकी एका lesion ला अतिरिक्त प्रकाश-सक्रिय रंगद्रव्य देण्यात आले. hamster वरील कामात त्वचेवर लावलेला प्रकाश-सक्रिय उपचार उपयोगी ठरला, तर intradermal रंगद्रव्य उपयोगी ठरले नाही (Sbeghen आणि सहकारी, 2015). त्वचेवर स्थानिक रंगद्रव्य आणि red light वापरणे म्हणजे systemic therapy नाही.

Trypanosome संदर्भातील नोंदी या आढाव्यातील सर्वात उपयुक्त नकारात्मक निकाल दाखवतात: मिथिलीन ब्लूने Trypanosoma brucei ला in vitro नष्ट केले, पण 300 mg/kg तोंडावाटे किंवा 200 mg/kg इंजेक्शनने देऊनही संक्रमित उंदीर बरे झाले नाहीत. Chagas disease साठी पुरावा जैवरासायनिक आहे, परजीवी-विशिष्ट trypanothione reductase एन्झाइममार्फत (Buchholz आणि सहकारी, 2008), तसेच in vitro प्रकाशामुळे वाढलेली killing activity दिसते (Barbosa आणि सहकारी, 2020). spiked plasma चे blood-bank disinfection (Gironés आणि सहकारी, 2006) हे रक्तघटकांशी संबंधित आहे, रुग्णांशी नाही. tick-borne illness मुळे येथे आलेल्या वाचकांनी लक्षात घ्यावे की Lyme disease हा परजीवीजन्य नसून bacterial आहे; त्यावरील पुरावे Lyme disease साठी मिथिलीन ब्लूवरील आमच्या आढाव्यात तपासले आहेत.

कृमी, flukes आणि आतड्यांच्या cleanse चा दावा

Schistosoma mansoni हा कृमींबाबतचा सर्वात मजबूत उदाहरण असूनही पुरावा अपुरा आहे: रंगद्रव्याने schistosomula ला 10 micromolar पेक्षा कमी सांद्रतेवर आणि प्रौढांना 10 ते 30 micromolar वर नष्ट केले, परंतु संक्रमित उंदरांमध्ये सुमारे 60 percent parasite burden suppression दिसले आणि एकही cure झाला नाही. त्या paper मधील लहान मानवी pilot मध्ये वेगळ्या औषध-संयोजनाचा अभ्यास होता, त्यामुळे त्याला मानवी रंगद्रव्य चाचणी म्हणता येत नाही. Strongyloides च्या larvae आणि adults विरुद्ध सुमारे 4 ते 6 micromolar inhibitory concentrations या रंगद्रव्याच्या कृमीमध्ये प्रवेशाशी संबंधित होत्या, पण तोंडावाटे औषध दिलेल्या उंदरांमध्ये संसर्गावर अर्थपूर्ण नियंत्रण दिसले नाही. scabies आणि lice साठी उपचारात्मक मानवी पुरावा सापडला नाही.

तोंडावाटे घेतलेल्या मिथिलीन ब्लूने माणसांमध्ये Giardia, Entamoeba, Strongyloides किंवा intestinal helminths नष्ट केल्याचे दाखवणारी कोणतीही आधुनिक चाचणी, series किंवा विश्वासार्ह case report नाही. सर्वात जवळचा indexed संदर्भ म्हणजे 1956 मधील gallbladder giardiasis वरील अहवाल, ज्यात उपलब्ध dose किंवा पडताळता येणारा cure दिलेला नाही. Giardia वरील दोन आधुनिक papers सहज चुकीचे समजले जाऊ शकतात: एका अभ्यासात 1 percent रंगद्रव्य trophozoites दिसण्यासाठी वापरलेले stain होते, आणि दुसऱ्यात standard drugs नंतर dilute रंगद्रव्य readout stain म्हणून वापरले गेले. मायक्रोस्कोपखाली परजीवीला रंग देणारे stain म्हणजे आतड्यात तो परजीवी मारणारे औषध नाही. Trichomonas साठी एकमेव प्राणी अभ्यास पुन्हा photodynamic आहे: संक्रमित उंदरांमध्ये vaginal रंगद्रव्य आणि प्रकाश (Fonseca आणि सहकारी, 2019), तोंडावाटे cleanse नाही.

तुलना

हे उत्तर बदलण्यासाठी काय आवश्यक आहे

पुराव्यातील उणिवा इतक्या स्पष्ट आहेत की त्यांची नेमकी नोंद करता येते. September 2026 पर्यंत मलेरियाशिवाय इतर कोणत्याही परजीवीसाठी या रंगद्रव्याची registered interventional मानवी चाचणी सापडली नाही, त्यामुळे पहिली उणीव म्हणजे Plasmodium बाहेरील कोणताही नियंत्रित मानवी अभ्यास. दुसरे म्हणजे, दिवसांपर्यंत टिकवलेल्या डिशमधील सांद्रता प्राण्यांमध्ये वारंवार अपयशी ठरल्या आहेत—जलद clearance किंवा चुकीच्या body compartments मुळे—जसे trypanosome आणि Strongyloides वरील उंदरांच्या अपयशी प्रयोगांत दिसते. तिसरे म्हणजे, photodynamic परिणाम systemic पुरावा म्हणून उद्धृत करणे थांबवायला हवे; मोजलेल्या light dose सोबत रंगद्रव्य वापरणे ही स्वतःची delivery समस्या असलेली स्थानिक disinfection संकल्पना आहे. चौथे म्हणजे, आतड्यांवरील दाव्यांसाठी parasitological endpoints आवश्यक आहेत, म्हणजे नियंत्रित cohorts मध्ये stool किंवा tissue मधून परजीवी साफ झाल्याचे दाखवणे; multi-ingredient cleanse protocols दरम्यानच्या लक्षणांवरील वैयक्तिक छाप पुरेशी नाही.

दोन सुरक्षा तथ्ये स्वतःहून प्रयोग करण्यावर मर्यादा आणतात. hemolysis च्या धोक्यामुळे glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency मध्ये हे रंगद्रव्य contraindicated आहे आणि मुलांवरील चार मलेरिया चाचण्यांच्या pooled analysis मध्ये सुमारे 15 mg/kg per day या antiparasitic doses वर पूर्ण deficiency असलेल्या मुलांमध्ये hemoglobin अधिक प्रमाणात कमी झाल्याचे आढळले. हे एक शक्तिशाली reversible monoamine oxidase A inhibitor देखील आहे (serotonin toxicity मागील यंत्रणा), ज्यासाठी सध्याच्या labeling मध्ये boxed warning आहे, आणि निळ्या रंगाचे urine automated urine testing मध्ये व्यत्यय आणू शकते. dosing, purity आणि interaction संबंधी प्रश्न मिथिलीन ब्लू वापरण्यावरील आमच्या practical guide मध्ये दिले आहेत.

मिथिलीन ब्लूने परजीवीविरोधी म्हणून आपली प्रतिष्ठा योग्य कारणाने मिळवली—मलेरियाविरुद्ध, यादृच्छिक चाचण्यांमध्ये आणि डासांशी संबंधित endpoints सह. त्यापलीकडील सर्व दावे त्या पुराव्याची उधार घेतलेली प्रतिष्ठा आहेत. एखाद्या स्पष्टपणे नामनिर्दिष्ट जीवासाठी नियंत्रित मानवी अभ्यास वेगळे दाखवत नाही तोपर्यंत पुराव्यांवर आधारलेली भूमिका मर्यादितच राहते: संशोधनाधीन असलेले प्रत्यक्ष transmission-blocking मलेरियाविरोधी औषध, आणि इतर सर्व ठिकाणी जिवंत host मध्येही परिणाम टिकतो का याच्या पुराव्याची वाट पाहणारा प्रयोगशाळेतील निष्कर्ष.